*276903ミオシンVIIA ;MYO7A

ミオシン、慣習にとらわれない家族VII、メンバーA ;MYU7A
アッシャー症候群、含まれるタイプIB ;含まれるUSH1B
症候群、タイプIを導きます、含まれる非‐ACADIAN変化、

テキスト
アッシャー症候群タイプ、私、深い先天性の難聴、前庭の反射消失、及び、進行性の色素性網膜炎が特色である常染色体の退行の異常です。それは、先進国における結合された難聴、及び、盲目の最も一般の原因です。アッシャー症候群の頻度は、スカンジナビア ( Hallgren、1959年 ) における3.0/100,000、及び、米国 ( Boughman等、1983年 ) の4.4/100,000であると見積られました。タイプIは、損失を聞くことの厳しさ、及び、前庭の併発の範囲に基づくタイプII ( 276901 ) と区別されます。タイプI患者は、深く耳が遠いです、一方、タイプII患者は、`難聴である'、Vestibular機能は、タイプにおいて欠陥があります、私、患者、一方、タイプII患者は、正常な前庭の機能 ( Moller等、1989年 ) を持っています。
アッシャー症候群タイプ、私、少なくとも3つの遺伝子が連鎖研究によって見せられたので、異種であると示されました。1つ、タイプIA、染色体14 ( 276900 ) 、及び、別のものへの地図、染色体11p ( 276904 ) へのタイプIC ;3番目は、Kimberling等によって示されました。( 1992 ) 、11qまで位置するために、おそらく標識D11S527から末端にかけて。Kimberlingによる研究等。( 1992 ) 米国、スウェーデン、アイルランド、及び、南アフリカから得られた27人の家族に基づきました。ルイジアナAcadian人口もフランスのポアトゥー‐Charentes領域もから家族がいませんでした ( 双方共他の部位に位置する異常を持つということが知られている ) 。鍛冶工等。( 1992 ) 11qで11人の英国のUSH1家族、及び、確認された連鎖をD11S527に調査しました。同じくBest疾患 ( 153700 ) のための座は、11q3まで位置します。Bascom等。ROM1 ( 180721 ) が双方共のための候補者遺伝子であることを ( 1992 ) 提案しました、アッシャー症候群タイプのフォーム、私、及び、Best症候群、常染色体の優性の色素性網膜炎のフォームと同様に。イスラエルにおける広いサマリアの家系において、Bonne-Tamir等。( 1994 ) アッシャー症候群表現型の連鎖を11q上の標識に示しました。D11S533、及び、アッシャー遺伝子の間の完全な連鎖不平衡は、これらの座が同じである或いは隣接であることを示唆しました。

Wagenaar等。常染色体の退行のアッシャー症候群タイプI. Linkage研究を持つ9人の家族からの ( 1995 ) の考え抜かれた17絶対保因者は、6人の家族において連鎖を11q13.5に示しました。一方、3人の家族は、失敗しました。連鎖を候補者領域に示すために。8絶対保因者は、異常な純音聴力図を持っていました。4保因者は、更に高い頻度で増加した有意の感覚神経性難聴を持っていました。他の13保因者は、0.25そして0.5 kHzに約10 dBの感覚神経性難聴を持っていました、しかし、更に高い頻度で少ない。電気眼球図記録は、コントロールにおいてより保因者において著しく低い平均的な少ない最高の/暗いトラフ比率を示しました。しかしながら、それらの方法は、確信をもって保因者を確認するために、十分に特効性ではありませんでした。

ウェール等。USH1B ( 11q13.5に位置する ) がタイプの約75%を占めることを ( 1995 ) 表明しました、私、アッシャー症候群患者。それらは、ミオシンVIIAをコード化する遺伝子における突然変異が表現型の原因となることを論証しました。2の異なる未熟停止コドン、6-bp欠失、及び、2ミスセンス変異は、5人の無関係の家族において検出されました。これらの家族の1において、それらの突然変異は、双方の対立遺伝子において確認されました。これらの突然変異 ( 蛋白質の運動領域のアミノ酸末端終りに位置している ) は、機能的蛋白質がない時は生じそうです。

アッシャー症候群患者におけるCytoskeletal異常は、難聴に関して責任があるコルチ器官の広範囲にわたる退行変性によってのと同様に、それらの光受容細胞 ( 繊毛をつなぐこと ) 、鼻の繊毛細胞、及び、精子細胞の軸糸における微小管の異常な組織によって示されます。この適応は、ウェール等を促しました。( 1995 ) 、アッシャー症候群タイプIBへの候補者遺伝子アプローチに着手するために。更に、'shaker-1' ( sh1 ) の候補者、マウス難聴 ( ギブソン等、1995年 ) ( 染色体7上のマウスゲノムの相同の領域に位置する ) のフォームとして慣習にとらわれないミオシンをコード化する遺伝子の同定は、それらを人間の同族体をUSH1Bにおいて欠陥がある遺伝子の良い候補者と考えるよう導きました。しかしながら、sh1表現型は、網膜の退行変性の欠如によってアッシャー症候群のそれと異なります。ウェール等。( 1995 ) 網膜の異栄養、DFNB2 ( 600060 ) なしでその1つの形の人間のneurosensoryの退行の難聴に注目しました、USH1Bと同じ一般的地域で11qまで位置します、そして、sh1の人間の等価物を表すかもしれません。

慣習にとらわれないミオシンは、構造上保存されたヘッド ( それらのアクチンに活性化されたATPアーゼ活動を使うアクチンフィラメントを進ませる ) を持つモーター分子です。それらの非常に多岐に渡るテールは、アクチンフィラメントと比較して動く異なる高分子の構造に繋がれると推定されます。

シャケル‐1つの同型接合体は、機能亢進、コルチ器官の機能障害、及び、進み行く退化を包含する典型的な感覚上皮の‐タイプの蝸牛の欠陥と共に前庭の機能障害へのヘッド‐投げ、円を描いている当然支払われるべきものを示します。ギブソン等。( 1995 ) 遺伝子符号化で3つの異なる突然変異 ( 2ミスセンス変異、及び、接続アクセプター部位突然変異 ) を述べました、タイプVII家族の慣習にとらわれないミオシン分子。全ての突然変異は、ミオシンヘッドをコード化する領域に位置していました。ギブソン等。( 1995 ) 嗅覚の標識蛋白質遺伝子 ( Omp ) が非常にきつくそうである事実に基づく中古のポジション‐的なクローニングは、マウス染色体7上のマウスsh1突然変異に連結しました。この領域からのYACで発見された9つの唯一のエクソン‐罠生成物の間で、マウス内耳相補的DNA図書館から4.6‐kbクローンを分離するために使われた1がありました。配列分析は、これがミオシンVIIAをコード化する遺伝子であることを論証しました。このように、USH1B、及び、`シェーカ'は、主要なcytoskeletalな蛋白質欠陥です。他の慣習にとらわれないミオシン、及び、それらの相互に作用している蛋白質は、他の遺伝的形のアッシャー症候群の候補者です。

El-Amraoui等。( 1996 ) マウス、及び、人間における発生の間の網膜細胞においてミオシンVIIAの表現を分析しました。人間の胚において、ミオシンVIIAは、6、9、及び、10週間で網膜の色素上皮に存在しました。ミオシン上の18 〜 19週間から、VIIAは、色素上皮と、光受容細胞の両方に存在しました。成人の人間のミオシンにおいて、VIIAは、棒細胞、及び、錐状体光受容細胞においてのと同様に、色素上皮小室で検出されました。光受容細胞において、ミオシンVIIAは、主として内節、外節、及び、接合の結末のベースに存在しました。マウス網膜におけるミオシンVIIA分布の分析は、光受容細胞がミオシンVIIA伝令RNAを表さない、一方、色素上皮セルがマウスの発生、及び、出生後生活期間の至る所でミオシンVIIAを表すことを示しました。El-Amraoui等。( 1996 ) 提案されて、そのUSH1Bが主要な棒細胞、及び、錐状体欠陥に起因します。シェーカ‐1つの表現型には、網膜の欠陥がありません ( ミオシンVIIAが齧歯類に光受容細胞を欠席しているので ) 。El-Amraoui等。( 1996 ) 報告されて、ミオシンVIIAがマウス胚発育、及び、そのミオシンVIIA表現の間の蝸牛の知覚有毛細胞において表されることが発展途上の人間の耳胞における知覚有毛細胞に制限されます。それらは、この表現パターンがアッシャー患者と、シェーカ‐1人のマウス突然変異体の両方において観察されたバランス問題、及び、聴覚障害に帰着する前庭の、そして蝸牛の機能障害に関連があることに注目しました。Liu等。( 1998 ) 示されて、その突然変異体ミオシンVIIaがシェーカ‐1匹のマウスの網膜の色素上皮 ( RPE ) においてメラノソームの欠陥のある分布を引き起こします。突然変異体ミオシンVIIaは、正しくRPEでターゲットにされます。しかし、これらの上皮細胞の先端突起におけるメラノソームの局在は、適切なミオシンVIIa機能によって決まります。このように、RPEにおいて、ミオシンVIIaは、ミオシンV ( MYPO5A ; 160777 ) 、別の大きな慣習にとらわれないミオシン ( メラニン形成細胞の樹状突起においてメラノソーム局在にとって必要である ) のそれと類似した機能を持っているかもしれません。ミオシンVIIaの推定上の運動特質を与えられて、メラノソームがミオシンVIIaの貨物としてRPE先端突起に沿って輸送されるかもしれないことは、尤もらしいです。

ヒト胚細胞におけるin situハイブリダイゼーション分析によって、ウェール等。ミオシンVIIA遺伝子が色素上皮、及び、双方の細胞タイプがアッシャー症候群タイプIBにおける網膜の変性のプロセスに関連しているかもしれないことを著者に示す網膜の光受容細胞において表されることを ( 1996 ) 論証しました。更に、その遺伝子は、人間の胎児の、蝸牛の、そして前庭のneuroepitheliaにおいて表されます。ウェール等。( 1996 ) 提案されて、アッシャー症候群患者におけるその難聴、そして、前庭の機能障害が内耳感覚細胞不動繊毛の形態形成における欠陥に起因するかもしれません。

ウェール等。( 1996 ) ミオシンVIIAの相補的DNA配列 ( 慣習にとらわれない典型的なミオシン構造によって2,215‐アミノ酸蛋白質を予測した ) を提示しました。その蛋白質は、2‐先導した分子に二量体‐すると予測されました。そのテールのC末端は、バンド4.1の蛋白質上科の膜を‐縛る領域によって相同を共有します ( 130500を見る ) 。その遺伝子は、48暗号づけエクソンから成り、そして、いくらかの代りに接合されたフォームをコード化します。ケリー等。( 1997 ) MYO7A遺伝子が120 kbを測り、そして、49のエクソンを含むと報告しました。最も大きな写しは、7.4 kbです。

チェン等。( 1996 ) MYO7A遺伝子の以前に未踏の部分をコード化するcDNAsをクローン化しました。2つの写しは、発見されました、予測された250-kD蛋白質、及び、更に短いフォームをコード化する別のものをコード化するもの。双方の写しは、精巣における最も高い発生量で発見されました。更に短いものは、あまりあまり豊富でしたのだが。双方共が、RT-PCRによるリンパ球において検出されました。長い写しによってコード化されたミオシンテールは、約460のアミノ酸の長い反復を含みます。各反復は、3つの他のミオシン、及び、talin ( 186745 ) の膜に‐随伴した部分、及び、バンド4.1家族の他のメンバーと類似した領域に領域と類似した新奇な` MyTH4 '領域を含みます。

Weston等。( 1996 ) アッシャー症候群タイプの189の遺伝学上独立したケースのパネルをスクリーニングしました、私、14のエクソンのヘテロ二本鎖分析によってMYO7Aの運動領域の部分をコード化するN‐ターミナルの突然変異の存在のために。それらは、23の突然変異が20人の家族における疾患によって分かれているのを発見しました。23の突然変異のうちで、13は、特別で、そして、13の唯一の突然変異 ( R212H ; 276903.0004、及び、R212C ; 276903.0005 ) の2は、観察された突然変異体対立遺伝子 ( 31%、または、8/23対立遺伝子 ) の最も大きいパーセンテージを占めました。13の突然変異のうちの6つは、未熟停止コドンを引き起こし、6は、ミオシンVIIa蛋白質のアミノ酸配列の変化を引き起こし、そして、1は、スプライシング欠陥に帰着しました。3人の患者は、同型接合体であった、もしくは、突然変異体対立遺伝子のために異型接合体を混合します。観察された他の全てのUSH1B突然変異は、異型接合状態に存在し、そして、それは、それであると思われます、もう一方の対立遺伝子上の突然変異は、遺伝子のスクリーニングされない領域に存在しました。突然変異のうちのいずれも、Weston等によって報告しませんでした。( 1996 ) 96の無関係のコントロールサンプルにおいて観察されました、 ( いくらかの多形は、検出されましたのだが ) 。結果は、16までMYO7Aにおいてその時報告された唯一の突然変異の総数を調達しました。

リービ等。( 1997 ) 許す配列をコード化しない3‐全盛期と同様に、配列をコード化する完全なMYO7Aをカバーする設計されたプライマーは、7における48暗号づけエクソン、そして、flankingしているスプライス部位の配列分析を指示します、USH1を持つ患者。それらは、4つの新奇な突然変異を確認しました。Adato等。( 1997 ) 存在のために12の異なる民族系グループからUSH1B家族を保護しました ( MYO7A遺伝子の全ての49のエクソンにおける突然変異のうちで ) 。15人の家族において、USH1Bとして分類を証明して、MYO7A突然変異は、検出されました。3ミスセンス変異、1未熟停止コドン、2スプライシング突然変異、1つのフレームシフト突然変異、及び、エクソン47、及び、48を含む2を超えるkbの1欠失、エクソン49の一部、及び、それらの間のイントロンを含んで、これらの突然変異の全ては、新奇でした。3つの突然変異は、ハプロタイプ類似と一致している1を超える家族によって共有されました。概して、16 USH1Bハプロタイプは、15人の家族において観察されました;大部分のハプロタイプは、人口詳細でした。いくらかのエクソン‐的で、イントロン‐的な多形は、同じく検出されました。20の既知のUSH1B突然変異のうちのいずれもの報告によれば、以前に、他のものにおいて、世界の人口は、これらの家族において確認する、テルアビブで研究されたが、世界の多くのエリアから得られました。

Adato等。( 1999 ) 2つの新奇なMYO7A突然変異に関して報告されて、それが別のタイプのアッシャー症候群の徴候、すなわちUSH3 ( 276902 ) 、最も珍しい形のUSHに関して相乗効果を持っているかもしれません。Adatoの研究等に含まれます。( 1997 ) 冒された2、及び、6の健全な同胞に関するユダヤ人のYemenite起源の非血族の家族でした。この家族における2人の冒された兄弟は、異なるUSH表現型を持っていました。1つは、典型的なUSH1表現型を持っていました、一方、他方は、典型的なUSH3表現型を持っていました。双方の冒された兄弟において、思春期の間の開始による双方の進行性の色素性網膜症の存在は、診断されました。ハプロタイプ分離、及び、連鎖解析は、全てのUSH1、そして、USH2座の除外に帰着し、そして、連鎖をUSH3座にのみ示唆しました。双方の冒された兄弟は、3qに4標識の対立遺伝子のために同型接合のでした。双方の冒された兄弟における同型接合体間隔、及び、1の健全な同胞の父の染色体における組換えのポジションは、USH3遺伝子が標識D3S1299、及び、D3S3625の間に位置していることを示唆しました。冒された兄弟のうちの1人がUSH1表現型を持っていたので、家族メンバーは、MYO7A遺伝子における突然変異のためにスクリーニングされました。2つの新奇な密接に位置したヌクレオチド変化は、1つの母体の染色体上のMYO7A遺伝子のエクソン25において検出されました:T-to-C推移、及び、グアニン欠失5ヌクレオチド、上流で、この推移 ( 276903.0014 ) のうちで。変化させられたMYO7A遺伝子は、USH1表現型を持つ兄弟によってUSH3表現型を持つ彼の冒された兄弟ではなく運ばれました。母、及び、2の誠実な同胞 ( 変化させられたMYO7Aのための、そして、1つのUSH3ハプロタイプのための全ての二重の異型接合体であった ) は、全くアッシャー症状、及び、非症候性の難聴に関する証拠を示しませんでした。MYO7A、及び、USH3遺伝子産物 ( そこで、臨床の症状の一部がUSH3と提携したので、シングルの欠陥のあるMYO7A対立遺伝子の存在は、難聴の厳しさを増大させるように思われました ) の間の可能な共働の相互作用に関して、これは、2‐遺伝子の遺伝パターンを提案しました。

非症候性の難聴の2‐遺伝子の遺伝は、Balciuniene等によって提示されました。( 1998 ) 、スウェーデンの家族 ( その冒されたメンバーがDFNA2 ( 600101 ) 、かつ、または、DFNA12 ( 601842 ) の保因者であった ) の場合に、双方の常染色体の優性の異常。難聴の厳しさの増加は、双方の対立遺伝子の保因者であった家族メンバーにおいて発見されました。2‐遺伝子の遺伝は、DFNB15 ( 601869 ) の場合に考えられる解釈のうちの1つとして同じく提案されました。チェン等。( 1997 ) インドの起源の家族においてこの常染色体の退行の非症候性の難聴のに気付かれる、そして、それであると考えられる、それは、2座、3q上のもの、及び、19p上のものと連結されました。Adato等。( 1999 ) 、それらの仕事に関して興味深いこの結果であると考えられて。なぜなら、連鎖、3q21.3-q25.2の領域のうちの1つは、USH3座、及び、他方を含みましたからだ。とりわけMYO1F遺伝子 ( 601480 ) ( 慣習にとらわれないミオシンの別のメンバーのためのコードが集める ) を19p13.3-p13.1が含みました。




動物モデル
ミノカサゴ ( ダニオrerio ) は、相互に相同のであると考えられている2 mechanosensory器官を所有します:内耳 ( 聴覚、及び、平衡の感覚に関して責任がある ) 、及び、側線器官 ( 水の動きの検出に関連している ) 。8ミノカサゴ円を描くもの、もしくは、耳の/前庭の突然変異体は、知覚有毛細胞機能に特有の欠陥があるように思われます。円を描くもの遺伝子は、従ってmechanotransduction器具の成分をコード化します、かつ、または、人間の遺伝性難聴の基礎となる遺伝子のorthologousな相対物であるかもしれません。アーネスト等。円を描くもの突然変異体、海員の表現型がミノカサゴMYO7A同族体における突然変異が原因であることを ( 2000 ) 決定しました。マリナーの知覚有毛細胞は、ミオシンVIIAで欠陥があるマウスシェーカ‐1つの有毛細胞に存在するそれらと類似している形態論の、そして機能的な欠陥を示します。このように、この研究は、背骨がある進化の至る所でミオシンVIIAの機能の顕著な保存を示しました。
Boeda等。( 2001 ) Myo7a/MYO7Aプロモーター領域、及び、イントロン1のいくらかの5-prime-truncatedバージョンのコントロールの下で緑の蛍光性の蛋白質 ( GFP ) レポーター遺伝子を表すトンスジェニックマウスのラインを生成しました。それらは、内耳、うずまき管、及び、前庭の有毛細胞に制限されたGFP表現によってトンスジェニックマウスを獲得しました。導入遺伝子表現を有毛細胞にターゲットにするために、イントロン1のある所で、プロモーターの連続する欠失は、十分であった118 bpの最小の配列を定義しました。更に、このようにイントロンにおいて強いエンハンサーの存在を示して、トランス‐遺伝子からのイントロン1の欠失は、有毛細胞表現を廃止しました。それらの著者の報告によれば、規定の配列は、内耳の感覚細胞において独占的に遺伝子の表現をターゲットにするのに十分でした。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001アッシャー症候群、タイプIB [ MYO7A、163C-T ]
アッシャー症候群の9人の無関係の家族の間で、IB、ウェール等をタイプします。( 1995 ) 3人の家族において3つの異なる突然変異を構築します。家族1の冒されたメンバーにおいて、最初のエクソン ( ヌクレオチド163 ) における異型接合C-to-T推移は、1対立遺伝子における未熟停止コドンに帰着しました。もう一方の対立遺伝子において、6-bp欠失 ( 276903.0003 ) がありました。
.0002アッシャー症候群、タイプIB [ MYO7A、108C-T ]
それらの家族2において、アッシャー症候群で、IB、ウェール等をタイプします。未熟停止コドンに帰着して、 ( 1995 ) 第3のエクソン ( ヌクレオチド108 ) において異型接合C-to-T推移を構築します。
.0003アッシャー症候群、タイプIB [ MYO7A、6-BPデラウェア]
それらの家族において、アッシャー症候群による1、及び、3は、IB、ウェール等をタイプします。( 1995 ) 同じであると考えられて、エクソン3における6-bp欠失 ( GACACT ) 、アミノ酸残基毒ヘビ ( D ) の損失につながる、ポジション60 〜 65、及び、ile ( 私 ) を不‐形作ります。家族1において、2人の冒された兄弟は、それらの父、及び、それらの母からのナンセンス突然変異から削除された対立遺伝子を継承しました。家族1、及び、家族3は、異なる地理的領域から発しました ( 2つの独立した突然変異‐的出来事が6-bp欠失の原因となったことを提案して ) 。その欠失は、2 5-bpの直接的反復を含む11-bp配列において発生し、そして、複製の滑りか滑る‐鎖誤対合のいずれかが突然変異‐的出来事に関して責任があることは、可能です。家族3において、突然変異体対立遺伝子のわずか1は、確認されました。
.0004アッシャー症候群、タイプIB [ MYO7A、ARG212HIS ]
Weston等。( 1996 ) 発見されて、アッシャー症候群タイプIBのそれらの研究において検出された23突然変異体対立遺伝子のその8が彼のものへのarg212、または、cys ( 276903.0005 ) へのarg212でした。エクソン7において発生するR212H突然変異は、G-to-A ( CGT-to-CAT ) 、または、C-to-T ( CGT-to-TGT ) 推移が原因でした。いくらかの場合において、R212H突然変異は、エクソン9におけるR302H ( 276903.0006 ) 突然変異によるcisにありました。オランダの家族における冒された同胞は、双方のコドンで二重の突然変異のために同型接合のでした。一方、フィンランドの家族における冒された同胞は、双方の突然変異の父の遺伝のみ示しました。R302Hと、R212Hの両方は、冒された人において個々に観察されました;どちらも、コントロールにおいて観察されませんでした、個々に、及び、二重の突然変異として。これらの3つの突然変異が最も一般のものが全ての突然変異の約50%を含むことが、それらがトータルのUSH1Bの3%未満をまだ表すということが分かることに気付いたことであったが、染色体は、研究しました。更に、USH1B、及び、いくらかの隣接の多形標識の間の連鎖不平衡は、発見されませんでした ( 一般のUSH1B対立遺伝子よりむしろいくらかの独立して発生している突然変異があることを提案して ) 。
.0005アッシャー症候群、タイプIB [ MYO7A、ARG212CYS ]
276903.0004、及び、Weston等を見ます。( 1996 ) 。
.0006アッシャー症候群、タイプIB [ MYO7A、ARG302HIS ]
276903.0004、及び、Weston等を見ます。( 1996 ) 。
.0007の難聴、NEUROSENSORY、常染色体の劣性遺伝形質2 ;DFNB2 [ MYO7A、ARG244PRO ]
Liu等。( 1997 ) 中国の四川行政区からの常染色体の退行の非症候性の難聴 ( 600060 ) を持つ8人の家族の2におけるMYO7A遺伝子において突然変異を構築します。1人の家族において、3の冒された同胞は、arg244-to-pro突然変異のために同型接合のでした。
.0008の難聴、NEUROSENSORY、常染色体の劣性遺伝形質2 ;DFNB2 [ MYO7A、IVS3AS、A-G、-2 ]
非症候性の常染色体の退行の難聴 ( 600060 ) を持つ中国の家族において、Liu等。( 1997 ) 発見されて、その2同胞が1対立遺伝子におけるイントロン3 ( -2a-to-g ) のアクセプタースプライス部位突然変異のための複合した異型接合体でした。一方、もう一方の対立遺伝子は、エクソン28 ( 276903.0009 ) におけるT挿入、下流へフレームシフト突然変異、及び、停止コドン28アミノ酸へ先導するval1199insT ( FS ) を導きました。
.0009の難聴、NEUROSENSORY、常染色体の劣性遺伝形質2 ;DFNB2 [ MYO7A、1-BP INS ]
276903.0008、及び、Liu等を見ます。( 1997 ) 。
.0010の難聴、NEUROSENSORY、常染色体の劣性遺伝形質2 ;DFNB2 [ MYO7A、MET599ILE ]
チュニジアからの大きな血族のDFNB2 ( 600060 ) -affected家族において、22人の個人は、深い難聴に感動しました。開始の年齢は、誕生から15歳 ( Guilford等、1994年 ) まで及びました。ウェール等。( 1997 ) この家族のメンバーにおいてMYO7Aの48暗号づけエクソンの配列を分析しました、そして、メチオニンをイソロイシン残基 ( M599I ) に変える、エクソン15の最後のヌクレオチドでG-to-A推移を検出しました。全ての22人の冒された個人は、突然変異のために同型接合のであり、そして、それらの正常な親は、異型接合でした。その突然変異は、冒された家族と関係がなかった同じチュニジアの領域に住む100人の誠実な個人において検出されませんでした。
.0011の難聴、常染色体の優性の非症候性のSENSORINEURALな11の以下。DFNA11 [ MYO7A、9-BP DEL、ALA-LYS-LYSデラウェア]
11q ( DFNA11 ; 601317 ) まで位置する常染色体の優性の非症候性の聴力損失を持つ日本の家族において、Liu等。( 1997 ) 蛋白質の高次コイル地域の3つのアミノ酸 ( ala886-lys887-lys888 ) の欠失に通じる、MYO7A遺伝子のエクソン22において不フレーム9-bp欠失を示しました。家族の全ての冒されたメンバーは、次の漸進的進歩によってポスト‐舌の双方の感覚神経性難聴を持っていました。これは、巻く‐巻いた地域で確認された最初の突然変異でした。
.0012アッシャー症候群、タイプIB [ MYO7A、CYS628TER ]
Cuevas等。( 1998 ) アッシャー症候群タイプに感動した3人のメンバーと共にスペインの家族を研究しました、私は、11q上の標識に連結しました。MYO7A遺伝子における突然変異の捜索は、同型接合の状態における異常によって分かれるエクソン16においてcys628-to-ter ( C682X ) 突然変異を示しました。
.0013アッシャー症候群、タイプIB [ MYO7A、CYS31TER ]
デンマークからの6人の患者における12突然変異体対立遺伝子の9において、アッシャー症候群で、IB、Janecke等をタイプします。( 1999 ) TGC ( cys ) からTGA、までコドン31の変化を構築します。止まる ) 。家族が関係があるということが知られていなかったが、6つの遺伝子内の多形のためにgenotypingすることは、9つの突然変異‐ベアリング染色体が同じ先祖から発することを示唆しました。Weston等。( 1996 ) スウェーデンからの発端者における、そして、米国からのスカンジナビアの先祖の発端者における同じcys31-to-ter ( C31X ) 突然変異を検出しました。
.0014アッシャー症候群、タイプIB [ MYO7A、LEU1087PRO、1-BP Gデラウェア]
Adato等。( 1999 ) 提案されて、その2‐遺伝子の遺伝が8人の子供の2がアッシャー症候群 ( 色素性網膜炎、及び、難聴 ) にかかっていたYemenite家族において働くでしょう。この家族における2人の冒された兄弟は、異なるアッシャー症候群表現型を持っていました。1つは、典型的なUSH1表現型を持っていました:彼は、前‐舌の深い耳の障害の経歴を持っていました;補聴器が彼の場合役に立ちませんので、彼は、コミュニケーションのために手まね言葉を用いました;そして、彼の小児期における発達上のマイルストーンは、先天性の前庭の機能障害と一致していました。もう一方の冒された兄弟は、典型的なUSH3表現型 ( 276902 ) を持っていました:ポスト‐舌の開始に関して、彼は、進行性の聴力損失でした;彼は、補聴器、及び、言葉のコミュニケーションを使いました;そして、彼は、精神的問題のために精神医学的治療を受けました。思春期の間の開始に関して、双方の兄弟は、双方の進行性の色素性網膜症を持っていました。双方の冒された兄弟において、Adato等。USH3遺伝子が位置している所で、ハプロタイプのための同型接合性は、 ( 1999 ) 染色体3上で場所と一致しているのを発見しました。冒された兄弟のうちの1人がUSH1表現型を持っていたので、家族メンバーは、MYO7A遺伝子における突然変異のためにスクリーニングされました。USH3表現型を持つ兄弟ではなくUSH1表現型を持つ兄弟に、そして、2の誠実な同胞に送られた1つの母体の染色体上で、それらは、二重の突然変異を発見しました:leu1087-to-proアミノ酸置換を引き起こすために、予測されたMYO7A遺伝子のエクソン25におけるT-to-C推移;そして、グアニン欠失5ヌクレオチド、上流で、コドン1089で読み枠スタートのフレームシフト突然変異を引き起こすために、予測されたこの推移のうちで。このフレームシフト突然変異は、欠失部位から下流でUGA停止コドン18アミノ酸の形成に帰着し、そして ( 従って ) 、先端を切られた蛋白質の翻訳において、それは、正常なアミノ酸配列 ( 大部分のMYO7Aテール領域を含む ) の50%より多くに欠けました。更に厳しいUSH表現型を持なのと同様に、健全な家族メンバーに関する変化させられたMYO7Aの分離は、MYO7A、及び、USH3遺伝子産物の間の可能な生物学的な相互作用を示唆しました。変化させられたMYO7Aは、phenotypicallyに2 USH3対立遺伝子の背景上でのみ表されるように思われました。