*276901アッシャー症候群、タイプIIA ;USH2A
USH2
US2
含まれるUSHERIN
テキスト
1q41に位置するUSH2Aと称された遺伝子における突然変異によって引き起こされた穏やかな常染色体の退行のアッシャー症候群のフォームは、アッシャー症候群タイプIIAと称されます。染色体3pと連結されたフォームは、アッシャー症候群タイプIIB ( 276905 ) と称され、そして、染色体5qと連結されたフォームは、アッシャー症候群タイプIIC ( 605472 ) と称されます。臨床の、そして遺伝的特徴付けのために276900を見ます、アッシャー症候群タイプのうちで、私、II、及び、III。要するに、アッシャー症候群タイプIIは、アッシャー症候群タイプと区別されます、私、前庭の問題のあまり重くない聴力損失、及び、欠如によって。
8 USH2家族の研究において、Kimberling等。( 1990 ) 1qの末梢の地域の3標識に連鎖であると考えられて、最大に関して、標識THH33 ( D1S81 ) のポジションでlod = 6.37をマルチ‐指し示します。9 USH1家族は、連鎖を同じ3標識に示すことができなかった。ルイス等。( 1990 ) 行われた連鎖は、USH1を持つ6人の家族、及び、USH2を持つ22人の家族において研究します。USH2家系において、連鎖は、1qに位置するDNA標識THH33に発見されました;9 cMの最大のlodスコア= 6.5。この標識への連鎖は、USH1家族において発見されませんでした。少なくとも、1人の家族は、Pieke Dahl等によって研究しました。連鎖を1q34-q41標識に示すために、 ( 1991 ) 失望させられて、アッシャー症候群がIIをタイプするという証拠を提供するのは、遺伝学上異種であるかもしれません。実に、スミス等。( 1992 ) それを5 〜 USH2家族の10%であると見積るとしての引用されたKimberlingは、連鎖を染色体1のこの領域に示しません。68アッシャーII家族の上の標識データの分析によって、Kimberling等。( 1995 ) USH2A遺伝子を標識D1S237、及び、D1S229の間の2.1-cM領域に置きました。トランスフォーミング成長因子ベータ‐2 ( 190220 ) のための遺伝子、及び、homeodomain箱HLX1 ( 142995 ) のための遺伝子は、これらのflankingしている標識の外のそれらの局在による候補者遺伝子として除去されました。遺伝的異質性の初期の発見は、6つのニューファミリーにおいて確認され、そして、連結されないアッシャーII家族の割合は、12.5%であると見積られました。
Blanchet等。( 1992 ) 患者を描写しました、に関して、おそらく色素性網膜炎 ( RP ) の明白な促進を持ったII Usher症候群をタイプします、非‐Hodgkinリンパ腫のために細胞毒性の化学療法に従います。ロビンス等。( 1984 ) 要求されて、アッシャー症候群の患者から得られたそのリンパ液の、そして、線維芽細胞細胞系統がX線のようにDNA‐損傷する薬剤に敏感すぎます。dominantly遺伝したRPからのLymphoblastoid細胞は、過敏性を示しませんでした。このように、化学療法のDNA‐損傷する効果は、この患者のために特に有害な結果を得たかもしれません。USH2のための候補者遺伝子であるかもしれない先天性脈絡膜欠如‐ライクな遺伝子 ( 118825 ) を見ます。
Pieke-Dahl等。アッシャー症候群タイプ2の臨床の発現を持つ29人のオランダの家族における1q41標識への ( 1996 ) の考え抜かれた連鎖。1q41への連鎖は、26人の家族において示されました;従って、これらの家族の90%は、アッシャー症候群タイプ2aを持っています。3人の家族は、連鎖を1q41標識に示しませんでした;これらの家族は、アッシャー症候群タイプ2bを持っているかもしれません。アッシャー症候群タイプ3 ( 276902 ) を除外して、これらの家族のうちの1人は、同じく3q標識と連結されませんでした;2人の他の家族における結果は、3q標識のために結論がでませんでした。座の側面に位置することからのUSH2A遺伝子、及び、特効性の対立遺伝子の間に有意の関連がありませんでした。
Bessant等。( 1998 ) 更に精製された、4人の家族におけるUSH2A座。それらは、新しいcentromericなflankingしている標識としてのAFM143XF10、及び、USH2A座のtelomericなflankingしている標識としてのAFM144XF2を定義しました。Bessant等。( 1998 ) この領域がCEPH図書館からの3 YACsに完全に含まれることに注目しました:867g9、919h3、及び、848b9。
Eudy等。( 1998 ) 特色であって、進行性の色素性網膜炎と同様に、厳しい感覚神経性難聴に穏やかに見えるとしてIIa Usher症候群をタイプします。Eudy等。( 1998 ) 遺伝子におけるアッシャー症候群タイプIIa患者における発見された3つの生物学上重要な突然変異は、連鎖研究で確認された臨界領域から分離されたUSH2Aを象徴しました。USH2A遺伝子は、171.5 kD ( ラミニン表皮成長因子、及び、フィブロネクチンタイプIIIモチーフを含む ) の予測されたサイズと共に蛋白質をコード化します。これらのモチーフは、最も一般に基底板、及び、細胞外の基質の成分を含む蛋白質において、そして、細胞接着分子において述べられます。眼において、Bruchs膜 ( 網膜の色素上皮の基礎となる専門の基底膜 ) と、インター‐光受容細胞基質の両方は、細胞外基質蛋白質が豊富です。同じく細胞外基質蛋白質は、うずまき管において基本的役割を果たします:COL1A2 ( 120160 ) 、COL2A1 ( 120140 ) 、及び、COL3A1 ( 120180 ) は、うずまき管の膜迷路において非常に表されます。更に、Alport症候群 ( 104200を見る ) のX染色体・連関性そしてまた常染色体のフォームは、コラーゲンタイプIV遺伝子における突然変異によって引き起こされます。
精子と、網膜の両方がRPでDHA、及び、DHAのその血液濃度が豊富であるという意見に基づいて、患者は、正常なコナー等より少ないです。( 1997 ) 色素性網膜炎の26人の患者における、そして、8人の健全な人における赤血球、及び、精子の脂質組成を研究しました。RPを持つ患者の精子は、はるかに低いDHA集中、更に低いdesmosterol-to-cholesterol比率、減少した運動性、異常組織を持っており、そして、それと比較すると精子の数を正常な主題に下げます。アッシャー症候群タイプIIを持つ患者は、精子においてDHAの最も明白な減少を示しました。精子DHA濃度は、全く精子運動性に、精子の数に、そして、desmosterol-to-cholesterol比率に相互関係を持たせられました。更に低い赤血球DHAは、RP患者において同じく観察されました。コナー等。( 1997 ) これらの結果がRPと共に患者のその精子を示すと結論を下しました、特に、アッシャー症候群タイプIIを持つそれらは、減少した運動性と関連している異常な脂質組成を持っています。
USH2A遺伝子は、Weston等によってusherinと称された蛋白質をコード化します。( 2000 ) 、171.5 kDの予測された分子量に関して、そして、フィブロネクチンと同様に、ラミニン表皮成長因子に関して、III領域とタイプします。その遺伝子は、21のエクソンを持っており、そして、最小限の105 kbを測ります。57の独立したUSH2A発端者の突然変異捜索において、Weston等。( 2000 ) 15の新しい突然変異を構築します。114の独立したUSH2A対立遺伝子のうちで、58は、ほぼ確実な病理学的突然変異を抱きました。10のケースは、真の同型接合体であり、そして、10は、複合した異型接合体でした;わずか1つの同定し得る突然変異による18の異型接合体、観察されました。2299delG対立遺伝子 ( 2314delG、276901.0001として以前に報告される ) は、192対立遺伝子 ( 16% ) の31で観察された、最も頻繁な突然変異体対立遺伝子でした。
Dreyer等。( 2000 ) アッシャー症候群タイプIIを持つデンマーク、及び、ノルウェーからの31人の無関係の患者における突然変異のためにUSH2A遺伝子をスクリーニングしました。2299delG突然変異 ( 276901.0001 ) は、疾患対立遺伝子の44%を占めました。それらは、16の新奇な推定上の病気‐させる突然変異 ( 12がプライベートであった ) を発見し、そして、4は、無関係の患者によって共有されました。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001アッシャー症候群、タイプIIA [ USH2A、1-BP DEL、2299G ]
ヘテロ二本鎖分析によって、Eudy等。96発端者の21におけるUSH2A遺伝子におけるグアニン ( それらによって2314delGとして報告される ) の欠失は、 ( 1998 ) アッシャー症候群タイプIIaであると確認しました;それらの8は、同型接合のでした、そして、13、異型接合。2を除いてみなは、北のヨーロッパの先祖 ( スウェーデン語、オランダ語、ドイツ語、または、英語 ) でした。2人の非北のヨーロッパの患者は、双方共2314G欠失のために同型接合のでした;1つは、スペインから、そして、他方は、ネブラスカからのアフリカ系アメリカ人、2314delGを持つあらゆる本質的な不均衡が突然変異であると明らかにするために、失望させられた様々なハプロタイプの米国のExaminationでした。これらのデータは、その突然変異が共通の祖先において起こらないことを示唆しました。2314delG突然変異は、オープンリーディングフレームが20のコドンで続いたコドン772でフレームシフト突然変異を引き起こし、そして、TAGとして終わりました。
Liu等。( 1999 ) アッシャー症候群 ( 10には英国、及び、中国からの異型アッシャー症候群の診断があった ) の23人の家族においてUSH2A遺伝子の突然変異分析を行いました。それらは、USH2を持つ大部分の家族が2314delG突然変異を持つということが分かりました。2314delG突然変異を持つ12人の家族のうちで、8人の家族は、典型的なUSH2表現型 ( 重い聴覚障害、正常な前庭の機能、及び、色素性網膜炎のポスト‐青春期の開始に先天性穏健派 ) を持っていました。しかしながら、2314delG突然変異を導く残っている4人の家族からの5人の冒された個人は、異型アッシャー症候群特徴を見せました ( 進行性の聴覚障害、変数の前庭の機能、及び、RPに関して ) 。突然変異を持つ孤立した患者は、全ての側面においてUSH2の典型でした。非進行性の聴力損失を入れていました。しかし、放心した前庭の機能 ( 臨床の分類における批判的な識別する人である ) を持ちました。
Weston等。有意の配列差異を考慮するUSH2A遺伝子の配列のための ( 2000 ) の改訂したナンバリング。2314delG突然変異は、Eudy等によって報告しました。正しく ( 1998 ) 2299delGと言われます。配列差異は、1551から1546のアミノ酸までusherin蛋白質の長さを減少させます。
Weston等。最も頻繁であるために、 ( 2000 ) 2299delG突然変異を構築します。それらのシリーズにおける192対立遺伝子 ( 16% ) に31の頻度を持って。
Dreyer等。( 2001 ) 2299delG突然変異の広範囲にわたる地理分布が祖先の突然変異の結果 ( 移動の結果ヨーロッパの至る所に、そして、新世界に広がった ) であることを示すデータを提示しました。患者の地理的な起源に応じて、様々な研究は、アッシャー症候群の患者の間の頻度 ( 0.16から0.44まで ) のレンジを報告しました。Dreyer等。( 2001 ) アッシャー症候群の116人の無関係の患者からの行われたハプロタイプ分析オンDNAサンプルは、IIaをタイプします;それらの患者は、14ヶ国から、そして、148 2299delG対立遺伝子を表しました。USH2A遺伝子の中の6 1つの‐ヌクレオチド多形 ( SNPs ) に基づいて、12コアハプロタイプは、正常な染色体のパネルにおいて観察されました。しかしながら、それらの忍耐強い分析において、わずか1コアハプロタイプは、2299delG突然変異と結合していました。
.0002アッシャー症候群、タイプIIA [ USH2A、1-BP DEL、2898G ]
アッシャー症候群の患者において、IIa、Eudy等をタイプします。( 1998 ) それらによって2913delGとして報告された1-bp欠失を建設します。この突然変異は、正しく2898delG ( T967FS ) ( Weston等、2000年 ) と言われます。
.0003アッシャー症候群、タイプIIA [ USH2A、2-BP DEL、4338CT ]
ルイジアナAcadian人口において、Eudy等。( 1998 ) それらが4353-4delCTとして報告した2‐ヌクレオチド欠失のために異型接合性を構築します。この突然変異は、正しく4338-9delCT ( C1447FS ) ( Weston等、2000年 ) と言われます。
.0004アッシャー症候群、タイプIIA [ USH2A、LEU260TER ]
タイプII Usher症候群のスウェーデンの家族のメンバーにおいて、Weston等。( 2000 ) leu260-to-ter突然変異に帰着する779T-G転換を確認しました。その突然変異は、2299delG突然変異 ( 276901.0001 ) によって複合した異型接合状態に存在しました。
.0005アッシャー症候群、タイプIIA [ USH2A、CYS319TYR ]
Weston等。( 2000 ) アッシャー症候群の発端者におけるUSH2A遺伝子におけるcys319-to-tyr突然変異のために同型接合性であると考えられて、ヒスパニックの米国の家族からIIをタイプします。
.0006色素性網膜炎、聴力損失[ USH2A、CYS759PHE ]なしの常染色体の劣性遺伝形質
Rivolta等。( 2000 ) USH2A遺伝子 ( 損失を聞かずに退行のRP ( 268000 ) と関連していた ) のTGC-to-TTC変更によって引き起こされたcys759-to-phe ( C759F ) ミスセンス変異を示しました。このポジションのアミノ酸は、第5のラミニン‐表皮成長因子領域内にあり、そして、仮定された二流化物橋に参加します。その突然変異は、退行のRPを持つ224人の患者の4.5%で発見されました。
