*276700チロシン血症、タイプI

HEPATORENALなチロシン血症
FUMARYLACETOACETASE不足
FAH不足
含まれるフマリルアセト酢酸加水分解酵素;含まれるFAH
含まれるFUMARYLACETOACETASE

テキスト
従兄弟親の子供の間で、Lelong等。( 1963 ) 硬変、Fanconi renotubular症候群で2人の息子のに気付かれる、そして示されている、血漿チロシンにおいて増加します。同胞において、最も広く、観察されて、肝脾腫大症が18ヶ月の生後3ヶ月、及び、くる病で発見されました。悪性の変化は、肝臓において発展し、そして、肺の転移による死は、彼の第5の誕生日のすぐ前に発生しました。その著者は、基礎的欠陥がチロシン代謝に関連している酵素に関係することを提案しました。早い時期に、Himsworth ( 1950年 ) は、同様の場合を描写しました。Zetterstrom ( 1963年 ) は、南西のスウェーデンの分離したエリアから来る7つのケースを研究しました。ペリー等。( 1965 ) 第3の翌月 ( 病気が被刺激性、及び、進行性の眠気によって特性を示した ) で死んだ1同胞群において3同胞 ( 2人の女性、及び、男性 ) を描写しました、そして、終りに、によって、出血する傾向、及び、低血糖症。特異臭は、注目に値されました。病理学的変化は、肝臓の硬変、腎臓の管状の膨張、及び、膵島肥大を含みました。生化学の研究は、一般化されたアミノ酸尿症を示しました ( 血清におけるメチオニンの隆起、及び、メチオニンの過度に高い尿排泄の印をつけられて ) 。Alpha-keto-gamma-methiolbutyric酸は、尿に存在し、そして、特異臭の原因となるかもしれません。ランゲルハンス島の肥大は、おそらくメチオニンによる刺激、または、代謝産物のうちの1つが原因でした。それは、多分それのように思われます、ペリーの患者における異常等。高メチオニン血症が発生するので、 ( 1965 ) チロシン血症でした、そのコンディション ( Scriver等、1967年; Gaull等、1970年 ) における肝不全にとって二次的な。Gentz等。( 1965 ) 多発性の腎臓の管状の欠陥を持つ4人の家族における示された7人の患者は、de Toni-Debre-Fanconi症候群、結節状の、肝硬変、そして、損なわれたチロシン代謝のそれらが好きです。尿において、p-hydroxyphenyllactic酸は、非常に多い量で排泄されました。肝臓p-hydroxyphenylpyruvate酸化酵素活動のトータルの欠如は、示されました。Tyrosine-alpha-ketoglutarateトランスアミナーゼは、正常でした。Halvorsen等。( 1966 ) ノルウェーから6場合に詳細を伝えました。Scriver等。( 1967 ) 35人のフランスの‐カナダ人乳児 ( 16が同胞 ( すなわち、2以上、各々のいくらかの家族において ) であった ) において疾患を確認しました。著しいチロシン血症、及び、チロシル尿症は、存在しました。その尿は、parahydroxyphenylpyruvicな、酸性の ( PHPPA ) 、そして、乳酸、そして酢の誘導体を含みました。チロシンによる、そして、PHPPAによる試験をロードすることは、欠陥のあるp-hydroxyphenylpyruvate酸化酵素活動 ( 肝生検サンプルの分析によって裏付けられた ) を示唆しました。ステージにおいて、私、乳児は、肝臓の壊死、及び、高メチオニン血症を示します。ステージIIにおいて、高メチオニン血症なしの結節状の硬変、及び、慢性的肝機能不全症は、発見されます。ステージIIIにおいて、腎臓の管状のダメージ ( Baber症候群 ) は、しばしば低リン酸血症性くる病で現れます。低いチロシン食餌は、病勢性悪化を捕えました。Lindblad等。( 1987 ) 提案されて、その心筋症 ( 通常潜在性の ) が頻繁な調査結果です。ミッチェル等。( 1990 ) この異常において神経学危機の意味を指摘しました。それらは、新生児スクリーニングに関して1970年以来確認されたチロシン血症の48人の子供のうちで20 ( 42% ) が神経学危機 ( 1年の下劣な年齢から始まり、そして、104の病院入院につながった ) を経験するということが分かりました。末梢神経障害のこれらの突然のエピソードは、伸筋高血圧症 ( 75%で ) の激痛、嘔吐、または、麻痺性イレウス ( 69% ) 、筋の弱さ ( 29% ) 、及び、自己‐切断 ( 8% ) が特色でした。8人の子供において、機械的換気が麻痺のために必要とされ、そして、20人の子供の14は、死にました。危機の間で、大部分の生存者は、正規関数を回復しました。それらは、危機のために信頼できる生化学的標識を確認しないでしょう。デルタ・アミノレブリン酸の尿排泄、ポルフィリン生合成の神経毒性の中間物は、危機と、無症候性の期間の両方の間に高められました。Electrophysiologicは、研究し、そして、神経筋の生検は、軸索の退行変性、及び、二次性の脱髄を示しました。このように、それらは、急性の重い末梢神経障害のエピソードがこの異常では一般的で、そして、ニューロパシー性のポルフィリン症の危機と類似することを論証しました。
La Du、及び、Gjessing ( 1972年 ) は、チロシン血症がp-hydroxyphenylpyruvicの酸性の酸化酵素不足であり、そして、更なる調査がチロシン血症の臨床の、そして病理学的特徴を説明するのに必要とされることを示唆したという仮説に対する証拠について論じました。Lindblad等。( 1977 ) 提案されて、その一次性が離脱することがfumarylacetoacetase ( EC 3.7.1.2 ) にあります。これは、succinylacetone、及び、succinylacetoacetateの蓄積につながります。ポリフォビリノーゲンシンセターゼは、これらの物質によって抑制され、そして、それらの著者は、チロシン血症の深刻な、肝臓、そして、腎臓ダメージがチロシン代謝産物の蓄積によって引き起こされることを提案しました。尿における5-aminolevulinic酸の排泄に関して、遺伝性のチロシン血症の当惑させる特徴は、急性の肝臓のポルフィリン症と類似したエピソードでした。ポルフォビリノーゲン合成酵素の抑制は、この特徴を説明します。Fumarylacetoacetaseは、主としてその酵素です、欠けた;parahydroxyphenylpyruvate酸化酵素の不足は、二次性です ( Scriver、1982年 ) 。Kvittingen等。( 1985 ) 疑似‐不足遺伝子を持ったかもしれない家族を描写しました。この遺伝子のための仮定された同型接合体は、それらよりチロシン血症の患者にほんの僅かに高くfumarylacetoacetase活動のレベルを持っていました。臨床の異常は、守られませんでした。Kvittingen等。( 1992 ) 疑似‐不足遺伝子のために同型接合の健全な41歳の女性、及び、3チロシン血症家族 ( 1つ、または、双方の親がチロシン血症、及び、疑似‐不足遺伝子のために複合した異型接合体であった ) を研究しました。ウシのfumarylacetoacetase抗体が使われたとき、典型的な慢性的チロシン血症の7人の患者のわずか2は、線維芽細胞に一定のimmunoreactivityを持っていました;急性のタイプを持つ患者のうちのだれも、線維芽細胞抽出に検出可能な免疫反応性の蛋白質を持っていませんでした。様々な臨床の表現型の遺伝性チロシン血症の28人の患者は、テストされました。疑似‐不足遺伝子産物は、線維芽細胞においてほとんど検出可能でないimmunoreactivityを与えました。

Malpuech等。( 1981 ) 部分的一染色体性の4p‐を持つ子供でチロシン血症を述べました。親は、血族ではなく、そして、chromosomallyに正常でした。チロシン血症における厳しい肝障害がチロシンの欠陥のある分解の結果であるということが仮定されました。Hostetter等。( 1983 ) しかしながら示されて、その肝障害がほんの出生後的に開発された開始 ( 臍帯血における非常に上げられたアルファ・フェトプロテインによって示されたように ) 、及び、その高チロシン血症において出産前です。このように、高いチロシンレベルの減少を意図した治療は、基本的値でありそうにないです。

出生前診断は、同様に羊水 ( Gagne等、1982年 ) におけるsuccinylacetoneの検出、または、教養があるamnioticな小室 ( Kvittingen等、1983年 ) のfumarylacetoacetaseの測定によって可能です。Holme等。( 1985 ) 絨毛膜絨毛材料において酵素的診断の可能性を示しました。同じく、それらは、正常な赤血球がfumarylacetoacetase活動を持っていることを示しました。それらは、赤血球の研究が異型接合体の急速な診断、及び、認識を許可し、そして、輸血によるその酵素置換えが急性代謝性の危機に関して患者に役立つかもしれなく、そして、正所性の肝臓による決定的な治療まで移植 ( Fisch等、1978年; Gartner等、1984年 ) が行われ得ることを提案しました。Dehner等。( 1989 ) 肝臓移植体を受ける子供における調査結果に基づく肝臓において病理学的調査結果を再検討しました。それらは、肝細胞癌を排除するために肝臓交替が2年の年齢の前に必要であると結論を下しました。Van Spronsen等の見解において。( 1989 ) 同じく、正所性肝臓移植は、代謝性と、この異常におけるoncologicな問題の両方のための唯一の決定的な治療です。Sokal等。( 1992 ) 初期に正所性肝臓移植を推薦しました。その手続きが1歳以下の4人の子供において行われました ( 提示、及び、診断の5ヶ月以内に ) 。前‐移植体期間の間、食事のチロシンの集中的な医学の支持、及び、制限は、患者のコンディションを改良し、そして、体重増加を促進するために、開始されました。

肝臓移植に対する代替として、Lindstedt等。( 1992 ) 患者をタイプで治療しました、私、maleylacetoacetate、及び、フマリルアセト酢酸、及び、それらの浸透した誘導体の形成を妨げるための4-hydroxyphenylpyruvateジオキシゲナーゼ ( EC 1.13.11.27 ) の強力な阻害物質によるチロシン血症。1で使われる薬剤、急性、そして、4つの亜急性/慢性的なケース、2- ( 2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl ) -1,3-cyclohexanedione ( NTBC ) でした。改善の徴候は、減少をいくらかの代謝産物、赤血球におけるポルフォビリノーゲン合成酵素のほとんど完全な抑制の修正、アルファ・フェトプロテインにおける減少、改良された肝臓、及び、renotubular機能、及び、計算された断層撮影法による肝臓の異常の回帰に入れました。副作用に遭遇しませんでした。4-hydroxyphenylpyruvateジオキシゲナーゼの抑制は、肝硬変の発生を妨げ、そして、肝臓癌の危険を廃止するかもしれません、もしくは減少するかもしれません。更に、ポルフィリン合成の標準化は、porphyricな危機の危険を除去するべきです。薬物療法の早期の制度のための早期の診断補助として、Holme、及び、Lindstedt ( 1992年 ) は、ポルフォビリノーゲン合成酵素活動の測定に基づく新生児スクリーニング試験を提案しました。ポルフォビリノーゲン合成酵素活動は、チロシン血症タイプI. Holmeを持つ患者において常に低く、そして、Lindstedt ( 1992年 ) は、新生児的に使われる全く薬剤、及び、試験を妨害するであろう、及び、間違った‐標準試験に帰着するためにポルフォビリノーゲン合成酵素活動をまねるコンディションに気づいていませんでした。同型接合のポルフォビリノーゲン合成酵素不足 ( 125270 ) が検出されるであろうので、試験の特異性は、絶対的ではありません;同じくこの異常において、早い時期に、診断は、おそらく患者の利益になるでしょう。

Holme、及び、Lindstedt ( 1998年 ) は、タイプのNTBC処置の最初の試み以来それを表明しました、私、チロシン血症、1991年に少なくとも220人の患者は、薬剤によって治療されました、プロトコルを使います、それは、規則的追跡調査を臨床の、そして、検査室調査に関するレポートに入れました。患者のわずか10%は、NTBC処置に臨床上反応しませんでした。これらの患者の半分において、首尾よい肝臓移植は、行われました ( 更に新生児期の間の死亡率を5%に下げた ) 。データは、若い頃に処置を始めた患者において肝細胞癌の初期発生のための危険の減少を示しました。2 〜 8歳の101人の患者 ( 2歳の前にNTBC処置を始めた ) のうちで、患者は、2歳の後で癌になりませんでした。

De Braekeleer、及び、Larochelle ( 1990年 ) は、遺伝性のチロシン血症の流行を1/1,846 livebornとしての誕生、及び、Saguenay-Lac聖人ジーン地域の1/20居住者としての保因者レートと見積りました。下劣な近交係数は、対照群と比べるとtyrosinemicな集団においてほんの僅かに高く、そして、遠隔近親婚が原因でした。下劣な親縁係数は、対照群においてよりtyrosinemicな集団において2.3回更に高かった。これは、創立者効果を示すと解釈されました。

Grompe等。( 1994 ) 発見されて、ケベックのSaguenay-Lac St. Jean領域からの患者のその100%、及び、世界の他の領域からの患者の28%が接続ドナー部位突然変異をイントロン12に導きます。Saguenay-Lac St. Jean領域からの25人の患者のうちで、20は、同型接合のでした。新生児からの血斑のスクリーニングに基づく保因者状態の頻度は、総合的にケベックでケベックのその地域の25につき1位でした、そして、66につき1位でした。相補的DNAを使うことは、FAH遺伝子、Demers等精査します。10ハプロタイプは、 ( 1994 ) フランスの‐カナダ人人口からの118の正常な染色体において5 RFLPsであると確認しました。遺伝性のチロシン血症の29人の子供の間で、ハプロタイプ6は、35人のコントロール個人における約18%と比較すると90%の頻度の疾患によって強く随伴されるために、発見されました。この頻度は、Saguenay-Lac St. Jean領域から発する24人の患者において増加して96%になりました。大部分の患者は、この人口に特効性のハプロタイプのために同型接合のであることを発見されました。世界中で比較的高い関連を提案して、9ヶ国からの24チロシン血症患者の分析は、ハプロタイプ6のために約52%の頻度を示しました。

Tanguay等。( 1990 ) 急性形の遺伝性のチロシン血症がFAH酵素タンパク質の欠如を持っている、一方、慢性的フォームが免疫反応性の酵素タンパク質の存在を持っていると結論を下しました。それらは、これらの調査結果をサポートする他のものの仕事を引用しました。Laberge等。欠陥のある酵素をこの異常における乾燥した血斑で測定するために、 ( 1990 ) 酵素結合免疫吸着検定法 ( 酵素免疫測定法 ) を示しました。〜同じくらい、おそらく食事の変化の結果レベルの新生児標本における血チロシンが低下したことを意味します、そして、託児所からの早期の放出、チロシン血症のためのスクリーニングへの伝統的なアプローチ、新生児スクリーニングプログラムによって受け取られる最初の乾燥した血スポット上のチロシンのfluorometricな決定に基づいて、置換えを必要としました。ロッソ、及び、O'Regan ( 1990年 ) は、肝臓、及び、腎臓において病理学的調査結果を再検討しました。モントリオールのHopital Sainte-Justineにおいて、16人の患者は、肝臓移植のために評価されました。腎臓の併発は、発見されました、`予想したより更に異常である'ために、The肝臓は、同じく2が患者を受け入れた7で移植されました、腎臓移植。Hepatocarcinomaは、全肝臓が調査された8人の患者の2で検出されました。移植体を受け取らなかった9人の患者のうちで、5は、死にました;7移植体患者のうちで、1は、結合された肝臓‐腎臓移植の場合で死にました。生き残った6人の患者は、正常な肝臓機能、正常な成長、及び、正常な食餌上の神経学危機の再発なしを持っていました。Laine等。( 1995 ) 正所性肝臓移植の後で腎臓の機能を研究しました、そして、それらの患者には管状の機能障害の正常な、糸球体濾過率、しかし、示された徴候があったということが分かりました ( 手術の18 〜 36ヶ月後に ) 。

タイプにおいて、私、チロシン血症、FAHにおける欠陥、チロシン異化作用経路における最後の酵素、succinylacetone ( SA ) の蓄積に帰着します、それは、シッフ塩基形成経由の形状安定の付加物、最も反応性のアミノ酸であるリジンにアミノ酸、及び、蛋白質によって反応します。新生児期を越えて生き残るこの異常を持つ患者は、肝細胞癌の発生のためのかなりの危険でおり、そして、高いレベルの染色体切断は、チロシン血症小室で観察されます ( DNAの処理において欠陥を提案して ) 。Prieto‐アラモ、及び、Laval ( 1998年 ) は、全体のDNAリガーゼ活動がチロシン血症小室 ( 標準の約20% ) で低いということ、そして、岡崎フラグメントが正常な線維芽細胞と比較すると割引料金で再結合させられるということを示しました。突然変異は、配列によって見い出されませんでした、リガーゼ、私、チロシン血症細胞からの相補的DNA ( LIG1 ; 126391 ) 、及び、レベルのリガーゼの表現、私、伝令RNAは、リガーゼ阻害物質の存在を提案する正常な、そして、チロシン血症線維芽細胞において類似していました。SAは、正常細胞に存在する全体のDNAリガーゼ活動が抽出するin vitroを抑制すると示されました。純化されたT4 DNAリガーゼ ( その活性部位が同じくリジン残基である ) の活動は、服用量‐依存の方法におけるSAによって抑制されていました。これらの結果は、SAの蓄積がチロシン血症小室で全体のリガーゼ活動を減少させ、そして、DNA複製、及び、修復に関連している酵素力を調整する際代謝異常が役割を果たすかもしれないことを示すことを示唆しました。

in situハイブリダイゼーションによって、Berube等。( 1989 ) FAH遺伝子を15q23-q25に割り当てました。in situハイブリダイゼーション、Tanguay等を使います。( 1990 ) 人間の肝臓からFAHをコード化する相補的DNAによって染色体15のアサインメントを確認しました。それらは、伝令RNAレベル、免疫反応性の蛋白質、及び、酵素活性を使う無関係の患者の肝臓においてFAHを分析しました。結果は、チロシン血症を引き起こす突然変異の分子の異質性を示唆します。FAH遺伝子におけるミスセンス変異は、免疫反応性の蛋白質、または、酵素力なしのではあるが正常なFAH伝令RNAに対して忍耐強い1からの相補的DNAにおいて示されました。Tanguay等。( 1990 ) 、FAH遺伝子の中の4つの制限部位のためにRFLPsを同じく確認しました、そして、連鎖解析によって保因者検出試験の発生を提案しました。Phaneuf等。( 1991 ) 孤立した人間 ( FAH相補的DNAが特効性の抗体を使う肝臓相補的DNA表現図書館をスクリーニングすることによってクローン化する ) 、及び、ネズミFAH相補的DNAによるプラークハイブリッド法は、精査します。transfect‐されたほ乳類の小室の一過性表現から、FAH遺伝子によってコード化された1つのポリペプチドチェーンは、機能的活動のために必要とされる遺伝情報全てを含むように思われました ( in vivoであると考えられた二量体がホモ二量体であることを示して ) 。体性の細胞雑種の、そして、FAH相補的DNAを使うin situハイブリダイゼーションによる研究によって、Phaneuf等。その遺伝子が15q23-q25に位置することを ( 1991 ) 論証しました。

Kvittingen等。( 1994 ) 18チロシン血症タイプの15からの肝臓組織において免疫反応性FAH蛋白質のモザイク模様を示しました、私、様々な民族の起源の患者。1人の追加の患者は、肝臓組織にFAH酵素活性の変数レベルを持っていました。FAH蛋白質のモザイク現象を示す4人の患者において、チロシン血症‐させる突然変異のための分析は、制限消化分析、及び、直接的なDNA配列によって肝臓組織のimmunonegativeで、immunopositiveなエリアで行われました。全ての4人の患者において、immunonegativeな肝臓組織は、患者の線維芽細胞において示されたFAH突然変異を含みました。肝臓組織を更生させることのimmunopositiveな小結節において、変化させられた対立遺伝子のうちの1つは、明らかに正常な遺伝子型に戻りました。この遺伝的修正は、3つの異なるチロシン血症‐させる突然変異のために観察されました。各ケースにおいて、突然変異体ATヌクレオチド対は、戻られました、正常なGCペア。復帰を示した突然変異のうちの1つは、276700.0003で示されたスプライス部位突然変異でした。別のものは、ヌクレオチド1069のG-to-T転換によるglu357-to-ter突然変異でした。それは、276700.0004で述べられる。複合した異型接合患者において、同じ突然変異は、戻られました、調査された全ての4つの小結節に野生の‐タイプの。相同染色体の間の遺伝子変換出来事、または、有糸分裂組換えは、理論的に複合した異型接合体において正常な対立遺伝子の外観を説明するでしょう。患者のうちの2人、に関して、戻りました、突然変異は、しかしながらそれらの突然変異のために同型接合のであり、そして、FAHのための偽遺伝子は、野生の‐タイプの配列の貢献のために知られていません。変化させられた細胞の選択成長による早く胎児の突然変異は、モザイク現象の原因となるでしょう。しかし、そのような出来事の高い発生率は、凝結している因子を示すでしょう。化学的突然変異生成 ( 戻ります、病気‐させる突然変異 ) は、チロシン血症に蓄積される代謝産物に起因するでしょう。それらの代謝産物が直接的突然変異原ではないとしても、それらの化合物は、毒性であり、そして、肝細胞の次の加速された再生と共に細胞壊死を引き起こします。急速に複製している細胞は、一般に突然変異の傾向があります。加速された細胞再生に起因する遺伝的欠陥の復帰は、他の遺伝病において求められるべきです、組織、に関して、引き起こされます、〜もしくは、細胞複製の元々高いレート。

Rootwelt等。( 1994 ) 証拠を`疑似‐不足' FAH対立遺伝子の存在に提示しました。FAHの疑似‐不足のために、そして、3つの遺伝性チロシン血症タイプに同型接合の個人において、私、疑似‐不足対立遺伝子を同じく運ぶ家族、線維芽細胞のウエスタンブロット、抽出する、示されます、疑似‐不足対立遺伝子が与えた、ほとんど免疫反応性FAH蛋白質なし、一方、正常な量のFAH伝令RNAであると明らかにされた北の分析。arg341-to-trp代用を予測して、全ての疑似‐不足対立遺伝子は、ヌクレオチドにおけるC-to-T推移を1021運ぶことを発見されました。ウサギ網状赤血球溶解物システムにおける特定部位の突然変異誘発、及び、表現は、arg341-to-trp突然変異が減少したFAH活動を与え、そして、等身大の蛋白質の量を減少させることを論証しました。標準、及び、変化させられた配列は、PCR生成物のBsiEI制限消化によって区別されるでしょう。ノルウェーの起源の516人の健全なボランティアの間で、arg341-to-trp突然変異は、対立遺伝子の2.2%で発見されました。この特効性の突然変異の検査を行うことは、タイプのための複合した異型接合体遺伝子型を持つ家族において出生前診断、及び、保因者検出の問題を解決するかもしれません、私、チロシン血症、及び、疑似‐不足。

Hahn等。( 1995 ) 振り返られて、7がチロシン血症タイプ ( 私、及び、加えられた更に2が複合した異型接合体において確認した ) において突然変異を以前に報告しました。

Timmers、及び、Grompe ( 1996年 ) は、遺伝性のチロシン血症の患者におけるFAH遺伝子における6つの新しい突然変異がタイプする、と報告しました、私:2つの接続突然変異、3ミスセンス変異、及び、1ナンセンス突然変異。

Rootwelt等。( 1996 ) 臨床上様々な民族の起源の62人の遺伝性チロシン血症タイプ1人の患者を急性、慢性的な、もしくは、中間の表現型に分類しました、そして、FAH遺伝子における14の公表された原因の突然変異を遮りました。PCRに増幅されたgenomicなDNAの制限分析は、変化させられた対立遺伝子の74%を確認しました。IVS12、G-A、+5突然変異 ( 276700.0003 ) ( フランスの‐カナダ人チロシン血症タイプにおいて優勢である ) 私、患者、ヨーロッパ、パキスタン、トルコ、及び、米国からの患者において32対立遺伝子に存在する最も一般の突然変異でした。IVS6、G-T、14対立遺伝子において遭遇した-1転換 ( 276700.0010 ) は、中央、そして西のヨーロッパでは一般的でした。明白な`スカンジナビアの' 1009G-to-A結合された接続、及び、ミスセンス変異 ( 12対立遺伝子 ) 、`パキスタンの' 192G-to-T接続突然変異 ( 11対立遺伝子 ) 、`トルコの' D233V突然変異 ( 6対立遺伝子 ) 、及び、`フィンランドの'、もしくは、北のヨーロッパのW262X ( 276700.0009 ) 突然変異 ( 7対立遺伝子 ) がありました。Rootwelt等。( 1996 ) いくらかの突然変異が素地を作るように思われたと論評しました、のために、急性、そして、更に慢性的な形のチロシン血症のための他のものは、タイプします、私、 ( 輪郭のはっきりした遺伝子型/表現型相互関係は、確立されないでしょうのだが ) 。

St‐ルイ、及び、Tanguay ( 1997年 ) のレビューによれば、FAH遺伝子における26の突然変異は、タイプにおいて報告されました、私、チロシン血症。全ては、16のアミノ酸交替に帰着する単独ベース代用、スプライシング欠陥を引き起こす1サイレント突然変異、5ナンセンスコドン、及び、4つの推定上のスプライシング欠陥から成りました。アミノ酸残基230、及び、250の間の特別な群がりますことに関して、それらの突然変異は、全体のFAH遺伝子上に広げられました。

Jorquera、及び、Tanguay ( 2001年 ) は、それがsubapoptogenicであると報告しました、フマリルアセト酢酸の服用量、遺伝性のタイプに蓄積される突然変異誘発性の代謝産物、私、チロシン血症、引き起こされた紡錘体障害、及び、分離‐的欠陥、で、〜と、〜の両方、齧歯類、及び、ヒト細胞。細胞外のシグナルに調整されたプロテインキナーゼ ( ERKがMAPK1、176948を見る ) の継続的な活性化は、同じく観察されました。主要な皮膚線維芽細胞は、タイプに由来しました、私、外因性的にフマリルアセト酢酸で処理されなかったチロシン血症患者は、同様の有糸分裂の‐得られた、変化、そして、ERK活性化を示しました。GSH monoethylesterを持つ細胞内グルタチオン ( GSH ) の補給は、ERK活性化を廃止し、そして、80%によるフマリルアセト酢酸によって引き起こされた染色体不安定性を減少させました。著者推測するということこのtumorigenic-related現象頼るに生化学の/細胞の効果のフマリルアセト酢酸のようにチオール‐反応するそして有糸分裂の紡錘体‐平静を乱すエージェント




動物モデル
FAH遺伝子混乱のために同型接合のマウスは、肝臓機能障害によって引き起こされた新生児の致死の表現型を持っています。Grompe等。NTBCを持つ冒された動物の処置が新生児致死率を廃止し、肝臓関数を補正し、そして、肝臓の伝令RNAの変更された表現パターンを部分的に正常化したことを ( 1995 ) 論証しました。冒された動物の長期の寿命は、人間のチロシン血症タイプに類似している表現型に帰着しました、私、肝細胞癌を含みます。これらの動物は、病態生理学の研究、及び、遺伝性チロシン血症タイプの処置の有益なモデルとして役立つでしょう、肝臓の癌と同様に、私。
Fah遺伝子のターゲットにされた混乱によるFAHが欠けたマウスにおいて、Overturf等。( 1996 ) それであると考えられて、たった1,000移植された野生の‐タイプの肝細胞がそれらの競争による強い成長利点を示す突然変異体肝臓に再び‐住むことができました。retroviralな遺伝子導入によってもとの場所で訂正された突然変異体肝細胞は、同じく全く選択されました。多発性レトロウイルス注射によって扱われた突然変異体動物において、肝細胞の90%より多くは、FAH陽性になり、そして、肝臓機能は、回復しました、に、正常な。これらの研究は、発見を含むいくつかの観測によって促されました、それ、遺伝性のチロシン血症の患者の肝臓、FAH酵素活性を持つ頻繁に含まれた別個の小結節、体性復帰出来事 ( Kvittingen等、1993年 ) のために。ウィルソン ( 1996年 ) は、一般の遺伝病のための肝臓遺伝子治療のためのこれらの結果の意味について論評しました。彼は表明した。 ( マウスモデルにおける励みとなるデータに基づく ) 遺伝性のチロシン血症で患者におけるこのアプローチを評価することは、妥当なように思われるであろうと。同様のアプローチは、他の肝臓代謝性疾患 ( 遺伝学上訂正された肝細胞が退歩している突然変異体細胞上に選択有利性を持っているであろう ) のために考察されるでしょう。は、このアプローチの有益な拡張が肝臓毒素の薬剤に対する抵抗のような選択有利性を肝細胞に授与する遺伝子をベクターに導入することであろうことをウィルソン ( 1996年 ) 提案しました。この概念は、マルチ‐薬剤耐性 ( MDR ) 遺伝子 ( 171050 ) を使う骨髄において展開されつつありました。

過度の‐芝生等。( 1997 ) 人間のFAH遺伝子を表す第一世代のadenoviralなベクターをFah‐欠陥のあるマウスに注射しました、そして、最高9ヶ月の間それらの後に続きました。扱われなくFAH突然変異体コントロールマウスは、突然爆発する肝不全から6週間以内に死にました、一方、FAHアデノウィルスに感染された動物は、2 〜 9ヶ月の犠牲まで生き残りました。Hepatocellular癌は、13匹のウイルスに扱われた動物の9で生じました。Immunohistochemical分析は、全ての動物においてFAH‐欠陥のある、そしてFAH‐陽性の細胞のモザイクを明らかにし、そして、肝機能検査は、コントロールと比べると向上しました。ウイルス感染の9ヶ月後に収穫されたマウスさえもが、50%を超えるFAH‐陽性の細胞を持っていました。これらの結果は、FAH‐欠陥のある肝臓においてFAH‐表明する細胞の強い選択有利性を示しました。しかし、この異常におけるFAH‐欠陥のある肝細胞から生じる癌腫の危険を同じく例証しました。

アルビノ座、及び、Fah遺伝子を含んで、Gluecksohn-Waelsch ( 1979年 ) によって最初に示された` albino lethal 'マウスは、染色体7に大きな欠失を持っています。別のFah‐欠陥のあるマウスは、Fah遺伝子 ( Grompe等、1995年 ) のターゲットにされた混乱によって発生しました。Endo等。( 1997 ) 双方のFahの混乱によってマウスを発生させました、遺伝子、及び、Hpd遺伝子 ( ステップで4-hydroxyphenylpyruvateジオキシゲナーゼを代謝経路の前の方でコード化する ) 。これ、2倍に、突然変異体tyrosinemicなマウスモデルは、現れました、hepatocytyesの細胞自滅、及び、ホモゲンチジン酸 ( HGA ) の投与後の肝不全、酵素HPDの間の中間の代謝産物、及び、FAH ( Kubo等、1998年 ) の急性の開始。チトクロームcは、HGAの投与後の二重の‐突然変異体マウスにおける肝不全の前のミトコンドリアから解放されました。無細胞系において、フマリルアセト酢酸の追加は、ミトコンドリアからチトクロームcのリリースを引き起こしました。Kubo等。( 1998 ) 同じく、発見されて、そのcaspase阻害物質が非常に二重の‐突然変異体マウスにおけるHGAによって引き起こされた肝不全を防止することに効果的でした。従って、フマリルアセト酢酸は、明らかにチトクロームc ( 遺伝性チロシン血症タイプを持つ主題の肝細胞においてcaspaseカスケードの活性化を交互に誘発します、私 ) のリリースを引き起こします。

Fahを含むある染色体7欠失のために同型接合のマウスは、perinatallyに肝臓機能障害の結果死に、そして、肝臓、及び、腎臓における遺伝子発現における構造上の異常、及び、変化が特色である複合的な症候群を示します。Aponte等。( 2001 ) その2を示されて、N-エチル-N-ニトロン尿素によって引き起こされた独立した出生後的に致死の突然変異がFahの対立遺伝子でした。1つは、エクソン6におけるミスセンス変異、及び、その結果生じる伝令RNAにおける次のフレームシフト突然変異によるエクソン7の損失、及び、Fah伝令RNAの厳しい減少を引き起こす接続突然変異が平らにする他方でした。増加したレベルの双方の突然変異体の尿における診断の代謝産物succinylacetoneは、これらの突然変異がFah酵素力における減少を引き起こすことを示しました。それらの突然変異体は、急性、そして慢性的な形の人間のhepatorenalなチロシン血症のマウスモデルとして推薦されました。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001チロシン血症、タイプI [ FAH、ASN16ILE ]
タイプに対して忍耐強いフランスの‐カナダ人において、私、遺伝性のチロシン血症、Phaneuf等。( 1992 ) 示されて、イソロイシンをアスパラギン‐16の代用にしたA-to-T転換を導いた発端者、及び、第2の対立遺伝子の肝臓において表されないように思われたFAH対立遺伝子のために異型接合性を混合します。これらの調査結果は、フランスの‐カナダ人人口に少なくとも2つの異なるチロシン血症突然変異があることを論証しました。
.0002チロシン血症、タイプI [ FAH、ALA134ASP ]
タイプを持つ患者において、私、肝臓、Labelle等における遺伝性のチロシン血症、及び、非常に低いFAH酵素力。( 1993 ) ala134-to-asp突然変異のために異型接合性を構築します。もう一方の対立遺伝子の性質は、確認されませんでした。
.0003チロシン血症、タイプI [ FAH、IVS12、G-A、+5 ]
患者において、東ケベックから、チロシン血症タイプに関して、私、Grompe、及び、Al-Dhalimy ( 1993年 ) は、イントロン12 ( IVS12、G-A、+5 ) のドナーコンセンサス配列においてguanine-to-adenine変化から成る接続突然変異のための同型接合性を示しました。2つの他の突然変異、glu357-to-ter、及び、glu364-to-terは、確認されました。Grompe等。( 1994 ) 設計された対立遺伝子‐特効性のオリゴヌクレオチドは、3つの突然変異を検出するために、テストを行い、そして、チロシン血症の全ての患者がタイプすることを論証するためにそれらを使いました、私、運ばれた東ケベックで、最もそれらの接続‐ドナー部位突然変異、同型接合の国家で。St‐ルイ等。( 1995 ) 複合した異型接合体ノルウェーの患者において同じ突然変異を構築します。これがフランスの‐カナダ人場合 ( チロシン血症タイプを持つケベック患者の間に77.6%の頻度を持ちますこと、私 ) の優勢な突然変異であるという事実は、その古代の起源を示すかもしれません。ノルウェーの患者におけるもう一方の突然変異は、G337S ( 276700.0007 ) でした。
チロシン血症の臨床の表現型の2つの極端は、タイプします、私、`急性' ( 早期の開始、及び、死を持つ厳しい異常 ) 、そして`慢性的な' ( 表示遅れた開始、及び、遅い経過 ) フォームです。肝細胞における対立遺伝子の異質性、かつ、または、突然変異復帰は、臨床の異質性を説明するために、提案されました。Poudrier等。( 1998 ) フランスの‐カナダ人から2発端者を研究しました、分離する、タイプします、私、チロシン血症は、普及しているものです、に関して、急性、そして、慢性的フォームを持つ他方。双方共が、IVS12、G-A、+5スプライス部位突然変異のために生殖系同型接合体であると考えられました。マイクロ‐解剖された小結節から抽出されたDNAの増幅によって示されたように、双方共が、FAHに汚された小結節における異型接合性への突然変異復帰に関する証拠によってFAH immunoreactivityのための肝臓モザイク現象を示しました。蛋白質のウェスタンブロット分析、から、戻りました、平均の正常な肝臓と比べると29 +/- 3% FAH免疫反応性の材料を示されたFAH‐表明する小結節。これは、この大きな更生している小結節において測定されたFAHの加水分解の活動 ( 25% ) と一致していました。これらの調査結果は、genotypicな異質性が臨床の異質性に関する十分な説明ではなく、そして、この異常において表現型を修正する表成の、そして他の因子を巻き込むことを示しました。

.0004チロシン血症、タイプI [ FAH、GLU357TER ]
Grompe、及び、Al-Dhalimy ( 1993年 ) は、チロシン血症の患者がタイプするということが分かりました、私は、変わった2の異なるナンセンス突然変異のための複合した異型接合体でした、停止コドンへの酵素のポジション357、及び、364のグルタミン酸のためのコドン。1人の親は、英国からのケベック、及び、他方から来ました。
.0005チロシン血症、タイプI [ FAH、GLU364TER ]
276700.0004を見ます。
.0006 FUMARYLACETOACETASE疑似‐不足[ FAH、ARG341TRP ]
Rootwelt等。( 1994 ) 516の健全なノルウェー語の間のFAH対立遺伝子の2.2%におけるarg341-to-trpアミノ酸置換につながるヌクレオチド1021におけるC-to-T推移による発見された疑似‐不足は、志願します。
.0007チロシン血症、タイプI [ FAH、GLU337SER ]
St‐ルイ等。( 1995 ) hepatorenalなチロシン血症に対して忍耐強いノルウェー人がIVS12+5G-A突然変異 ( 276700.0003 ) のための複合した異型接合体、フランスの‐カナダ人場合の最も頻繁な突然変異、及び、グリシン‐337のためのセリンの代用に帰着する新しい突然変異であったということが分かりました。
.0008チロシン血症、タイプI [ FAH、ARG381GLY ]
遺伝性チロシン血症タイプのフランスの‐カナダ人ケースにおいて、私、St‐ルイ等。( 1995 ) 父から遺伝したarg381-to-gly突然変異を構築します。この複合した異型接合体におけるもう一方の突然変異は、母から遺伝したE357X ( 276700.0004 ) でした。
.0009チロシン血症、タイプI [ FAH、TRP262TER ]
St‐ルイ等。( 1994 ) 5つのフィンランドの遺伝性チロシン血症タイプにおいて停止突然変異 ( W262X ) を報告しました、私、患者。この突然変異は、フィンランドの人口 ( そこで、それは、テストされた ( St‐ルイ等 ( 1996 ) ) 10人の冒された患者において対立遺伝子 ( 19/20 ) の95%を占めた ) において優勢であり、そして、他の人口において発見されなかったように思われました。残っている対立遺伝子は、フランスの‐カナダ人人口において優勢である、しかし、他の起源の患者において同じく見られるIVS12+5G-A接続突然変異 ( 276700.0003 ) を導きました。St‐ルイ等。( 1996 ) `フィンランドの'突然変異のためにシンプルな試験を示しました。
.0010チロシン血症、タイプI [ FAH、IVS6、G-T、-1 ]
62チロシン血症タイプの研究において、私、様々な民族の起源、Rootwelt等の患者。( 1996 ) 発見されて、第2が突然変異に最もしばしば行くことがエクソン6の最後のヌクレオチドにおけるG-to-T転換でした。14対立遺伝子において遭遇して、その突然変異は、Central、及び、西欧では一般的でした。
.0011チロシン血症、タイプI [ FAH、GLN279ARG ]
タイプを持つ37歳の女性において、私、チロシン血症、小児期の間の新生児期、及び、くる病における肝臓病が食事の治療、キム等によって誰のものを解決したか。( 2000 ) glu279-to-arg ( Q279R ) 代用に帰着するFAH遺伝子のエクソン9においてA-to-G推移であると報告されて、IVS6-1G-T突然変異 ( 276700.0010 ) によって異型接合性を混合します。14歳から、その患者は、チロシン血症の生化学の特徴の継続的存在によって制限されない食餌を再開しました ( 今なお正常な肝臓機能であると主張されて ) 。成年期に、彼女は、少量のsuccinylacetoneのみ蓄積しました。穏やかな、生化学の、そして臨床の表現型へのこの進化にもかかわらず、彼女は、肝細胞癌に結局なりました。