#274600は、症候群をPENDREDしました;PDS

甲状腺腫による難聴
甲状腺腫‐難聴症候群
甲状腺のホルモン生成、遺伝的欠陥、で、含まれるIIB、
含まれる甲状腺ホルモンヨード有機化障害IIB

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、Pendred症候群は、SLC26A4遺伝子 ( 605646 ) における突然変異によって引き起こされますからだ。前庭の送水路症候群 ( EVA ; 603545 ) を拡大したのと同様に、同じくその遺伝子における突然変異は、7q31 ( DFNB4 ; 600791 ) に非症候性の難聴マッピングを引き起こします。



記載
Pendred症候群 ( PDS ) 、最も一般のsyndromalな形の難聴は、うずまき管、感覚神経性難聴、及び、び慢性甲状腺の拡大 ( 甲状腺腫 ) の発達上の異常と関連していた常染色体の退行の異常です。



臨床の特徴
穏やかなタイプのヨード有機化障害は、先天性の難聴と関連しています。患者は、ヨウ化物 ( 25 〜 50% ) の部分放電のみ示します ( チオシアネート、または、過塩素酸塩が与えられる ( フレーザー等、1960年 ) とき ) 。それらの甲状腺は、小児期から適度に肥大します。患者は、通常euthyroidalです。甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン ( TRH ; 275120 ) に対する誇張された反応は、補償された甲状腺機能不全 ( ゴメス‐パン等、1974年 ) を示唆しますけれども;精神薄弱は、報告されました ( トンプソン等、1970年 ) 。甲状腺の癌腫は、観察されました ( Thieme、1957年; Elman、1958年;ミルティノビッチ等、1969年 ) ;特徴的に`野生の'組織学のために、悪性腫瘍は、不正確に診断されるかもしれません。その難聴は、タイプにおけるneurosensoryであり、そして、欠陥のある前庭の機能と時折関連しています。その難聴は、誕生に存在する、もしくは、幼児期に発展するかもしれません。Batsakis、及び、Nishiyama ( 1962年 ) は、Pendred症候群が1 〜遺伝性難聴の10%を占めると見積りました。
Illum等。( 1972 ) 15のケースを報告しました。それらは、8つの証明されたケース、及び、いくらかの仮定されたケースが疑似‐優性のパターン ( Johnsen、1958年のそれと同じ家族 ) において家族の3世代に発生した系統を示しました。1人の患者において、組織学的検査は、うずまき管のMondiniタイプ奇形を示しました ( すなわち、基底の蝸牛の回転のみが、頂点の回転が一般の腔を形成したとき、保持されました ) 。他の14のケースの6、及び、おそらく7において、同じ欠陥は、軸脈‐ピラミッド形投影における側頭骨の断層撮影法によって示されました。それらの著者は、ペルオキシダーゼ不足が甲状腺の欠陥と同様に、蝸牛の病巣の原因となるかもしれないことを提案しました。

ペルオキシダーゼ活動は、Pendred症候群 ( 穴等、1973年; Ljunggren等、1973年;ケイブ、及び、ダン、1975年 ) において正常です。異なる種類のPendred症候群は、あるように思われます、 ( なぜなら〜からだ、オランダ人等 ) 。明らかに、 ( 1964 ) チロシンの不十分なヨウ素化よりむしろヨードチロニンを形成するためのiodotyrosinesの異常な凝縮を包含する欠陥を構築します。ミルティノビッチ等。( 1969 ) Pendred腺からの正常な19Sの人間のサイログロブリン留分において蛋白質‐縛られた放射性ヨウ素の約80%を創設します。一方、Medeiros-Neto等。( 1968 ) 19S留分において15%未満を創設します。Desai等。( 1974 ) 正常なサイログロブリンの免疫学の特質によって15.2-16.8Sのradioiodinat‐された甲状腺‐的蛋白質を構築します。フレーザー ( 1967年 ) は、質問を提起しました、の、かどうか、Stanbury、及び、ヘッジ ( 1950年 ) によって述べられた難聴なしのヨード有機化障害、そして、後で、Furth等によって。( 1967 ) 、Pendredによって示されたように、難聴によってヨード有機化障害と異なりました。彼は、同じ欠陥の厳しさにおける変異性が包含されるかもしれないことを提案し、そして、一方的な難聴 ( その姉妹がPendred症候群、及び、双方の難聴を持っていた ) によって患者の記載によるこの論争を支持しました。同じく、近くへ‐正常聴力を持つ十分な症候群、及び、ケースのケースは、同じ家族において発生しました。

Cremers等。( 1998 ) の双方の感覚神経性難聴が3年、及び、3ヶ月の年齢の約50 〜 60デシベルから4年、及び、4ヶ月の年齢の100デシベルを超える音量まで急速に前進した少年について述べました。進行性の聴力損失の原因の捜索は、うずまき管、及び、広くされた前庭の送水路の異形成の発見につながりました。甲状腺の機能検査は、正常でした。しかし、サイログロブリン ( TG ; 188450 ) は、上げられました。Pendred症候群の診断は、過塩素酸カリウム試験の陽性の結果によって裏付けられました ( 甲状腺においてヨウ素の欠陥のある有機の束縛を示して ) 。広くされた前庭の送水路は、branchiootorenalな異形成 ( 113650 ) において同じく発生します。

Phelps等。( 1998 ) 40人の患者における耳の放射線医学の奇形、Pendred症候群のための厳密な診断の基準による従う全てことに関してデータを提示しました。うずまき管 ( Mondini変形 ) の末梢のコイルにおけるインター‐段階状の中隔の不足は、一般的であると考えられました、しかし、おそらく、Pendred症候群の一定の特徴ではない。一方、大きな前庭の送水路と共同した内リンパ嚢、及び、管の拡大は、MRIによって調査された全ての20人の患者に存在しました。Phelps等。( 1998 ) その薄切片であると判断されて、軸脈、及び、矢状面におけるT2プロトコルに関する高解像度MRIがこの異常における選択の構図調査です。それらは、それを終えました、不確実性があるならば、ほぼ蝸牛の奇形は、Pendred症候群の一定の特徴です、肥大した前庭の送水路、内リンパ嚢、及び、内リンパ管の重要性に関しては、殆んど疑問の余地がありません、どちらがほとんど一定であったかは、それらのシリーズにおいて特徴になります。

Pendred症候群患者もpendrin ( 605646 ) -deficientノックアウト・マウスも、代謝性アルカローシスのような明白な酸‐ベースの障害を開発すると伝えられませんでした。Royaux等。( 2001 ) 示されて、そのpendrinが皮質性のものの挿入された小室の頂点の陰イオン運送者が腎臓の管を集めており、そして、腎臓の重炭酸塩分泌に本質的役割を持つことです。患者がおそらく腎臓に関して異常を示さなかったという事実は、腎臓には重炭酸塩排泄を調整する他の方法があるという事実を反映します。pendrin‐欠陥のある人間における酸塩基平衡における明白な異常は、広いアルカリローディング、または、厳しい代謝性アルカローシスのコンディションの下で引き起こされるかもしれません。




病原
McKusick ( 1986年 ) は、難聴の進歩、及び、外傷 ( JHH 141-02-07 ; JHH 147-02-08 ) の発生の間の可能な関係に注目しました。コルチ器官における病変は、胚形成の間のプロピルチオウラシルの行政機関によるひよこ、そして、ネズミにおいて生み出されました。チロキシンが抗甲状腺薬 ( Bargman、及び、ガードナー、1967年 ) によって与えられたとき、その病巣は、発生しませんでした。
シェフィールド等。以前にPendred患者からの甲状腺の組織のin vitro研究がほとんど報告されず、そして、生化学の異常が一貫して発見されなかったことを ( 1996 ) 表明しました。従って、以前にorganificationの循環している阻害物質の可能性は、除外されませんでした。測定によって、甲状腺のホルモン生成のメジャーなステップは、Pendred患者、シェフィールド等から細胞をcryopreservedにおける同時に培養しました。( 1996 ) 、ポスト‐cAMP、そして、post-iodine-uptake欠陥の出席を最終的に示しました。更に、それらは、ヨード有機化障害の大きさがT3分泌の減少と類似しているということが分かりました ( Pendred患者においてヨウ化物organificationが甲状腺ホルモン分泌におけるレートを‐制限するステップであるかもしれないことを提案して ) 。




診断
過塩素酸塩抜染試験、Pendred症候群のための金本位制調査は、非特異的であり、そして、診断を確認する代替方法がない時は、その感受性は、知られていません。Reardon等。系統を確認するために、 ( 1997 ) Pendred症候群遺伝子のマッピングを7qまで使いました、そして、冒された個人において疾患の臨床のパラメータの流行を評価しました。7q上の疾患、及び、座の間の共同‐分離は、36家族性の場合に発見されました。臨床の、そして調査の調査結果は、発端者 ( n = 18 ) 、対冒された同胞 ( n = 18 ) において比較されました。甲状腺腫の全体の流行は、同胞、、においてより発端者 ( 94% ) において更に高い73%でした。56%。それらの多数が以前にコンディションを経験すると考えられなかった ) 。1過塩素酸塩抜染試験は、偽陰性でした ( 2.9% ) 。うずまき管の放射線医学の奇形は、ケースの86%で確認されました。Reardon等。( 1997 ) 特に1つのケースにおいてPendred症候群の診断を保証することが難しいかもしれないと結論を下しました。それらは、価値があるが、過塩素酸塩抜染試験が更に若い患者において着手しにくいことに注目し、そして、放射線学は、そのような患者を診断するのを支援するかもしれません。
Reardon等。( 1999 ) 行われた過塩素酸塩放出は、Pendred症候群の57人の個人においてテストを行います。52 ( 21人の男性、及び、31人の女性、54年までの年齢幅9 ) において、radioiodideの10%を超える数の免除は、守られました ( 10%未満がコントロール主題において正常であると見なされる ) 。甲状腺腫は、同齢集団の43 ( 83% ) に存在し、そして、一般に10年の年齢の後で開発されました。56パーセントは、euthyroidのままであり、そして、19 ( 44% ) には、甲状腺機能不全に関する客観的な証拠がありました。Reardon等。( 1999 ) それであると判断されて、診断の要求がアンダー‐確認につながるであろうので、Pendred症候群における甲状腺の機能障害が変数、及び、甲状腺腫のその包含です。

Reardon等。( 2000 ) 表明されて、前庭の送水路、放射線医学の標識のその拡大がPendred症候群の最も有り得る提示と考えられるべきです。それらは、肥大した前庭の送水路による難聴の57のケースの49にはPendred症候群の徴候があるということが分かりました。それらは、甲状腺腫と時折関連している前庭の送水路の拡大による難聴とPendred症候群が再び‐特徴付けられるであろうことを提案しました。

Masmoudi等。( 2000 ) Pendred症候群で家族の23のメンバーのそれであると考えられて、内耳のCTスキャンを受けた全てが広くされた前庭の送水路を持っていました。しかしながら、患者のわずか11は、甲状腺腫がありました;テストされたこれらの患者の8は、過塩素酸塩抜染試験に関して正常な結果を得ました。この発見は、Pendred症候群の診断のための過塩素酸塩試験の感受性に疑念をさしはさみました。Masmoudi等。( 2000 ) 個人の評価においてPDS遺伝子の分子の分析の使用を提案しました、に関して、甲状腺の甲状腺腫がない時のさえも内耳の形態論の異常と関連していた深い先天性の聴力損失に厳しい。




集団遺伝学
フレーザー ( 1965年 ) は、英国諸島における頻度が約0.000075であると算定しました。



細胞遺伝学
Van Wouwe等。( 1986 ) 重複‐不足を持つ厳しく遅らせられた少女においてPendred症候群を構築します:10pにおける重複、及び、末梢の8qの不足。父は、de novoバランスのとれた転座を8q、及び、10pの間に運びました:t ( 8 ; 10 ) ( q24 ; p11 ) 。それらの著者は、Pendred症候群が8q24-qterにマップする可能性を高めました。サイログロブリンのための構造遺伝子がこの区分にあることが注目されるべきです。propositaがPendred症候群と一致している難聴、及び、甲状腺機能不全を持っていたが、 ( 123 ) Iの取り込みの著しい減少と同様に、過塩素酸塩上では、試験は、それです、可能な、彼女には、サイログロブリン合成欠陥があります、のような、274900で論じられたそれ、及び、それ、難聴には、他の理由があります?



マッピング
連鎖によって、Gausden等。( 1996 ) Pendred症候群のそれらの家族における突然変異の部位として染色体2上でサイロイドペルオキシターゼ遺伝子 ( 274500 ) を除外しました。これは、少なくとも1つの更なるステップが甲状腺の中のヨウ化物の完全なorganificationのために必要とされることを確認しました。双方の親が影響を受けるとき、疾患表現型のために相補性がなかったという意見は、等質性を示唆しました。Coyle等。( 1996 ) 報告された非症候性の難聴のために少なくとも8の常染色体の退行の座を除外しました、 ( その時間まで、何も、クローン化されませんでしたのだが ) 。しかしながら、それらは、7q31に位置するDFNB4座 ( 600791 ) に、有意の連鎖を発見しました。Pendred症候群の2以上の冒された個人と一緒の12人の家族は、研究されました。
シェフィールド等。Pendred症候群疾患座のゲノム‐に渡る連鎖捜索を行うために、 ( 1996 ) 5の冒された同胞、及び、2人の他の冒されたメンバーに関する生まれつきの家系にDNA‐たまる戦略を使いました。それらは、7q21-q34地域で染色体7上で約9-cM間隔に座をマップしました。

Gausden等。( 1997 ) 、それをPDS座であると判断した人は、非症候性の難聴、DNFB4のフォームが同じくマップされた7q31に位置し、5家系を研究し、そして、2.5 cMであると見積られた遺伝距離によって分離されたD7S501、及び、D7S525の間の間隔に座を狭めました。

Coucke等。( 1997 ) 約1.7 cMの候補者領域が標識D7S501、及び、D7S692の側面にあると結論を下しました。




分子遺伝学
Pendred症候群の分子遺伝学の更に完全な討論のために、SLC26A4遺伝子 ( 605646 ) のためにエントリーを見ます。
エバレット等。( 1997 ) Pendred症候群において変化させられた遺伝子 ( SLC26A4 ) を確認するためにポジション‐的なクローニング戦略を使いました。PDS家族において、エバレット等。( 1997 ) 3つの明らかに有害な突然変異を構築します。それらが発生した ( <例>、605646.0001 ) それぞれの家族における疾患によってそれぞれ分かれて。エバレット等。( 1997 ) 以前に考えたよりPendred症候群が更に一般的であるかもしれないと推測しました。それらは、難聴のための別の退行の座がDFNB4を ( 600791 ) 、7q31への地図、PDS遺伝子と同じ領域と称することを指摘しました。それらは、実際に報告されたDFNB4個人が別の遺伝子に突然変異よりむしろPendred症候群を持っているのを有り得ると考えました。

北東のブラジルからの血族の家系からのPDSに対して忍耐強いインデックスにおいて、Kopp等。( 1999 ) PDS遺伝子のエクソン3における279delT突然変異 ( 605646.0016 ) のために同型接合性を構築します。インデックス患者は、難聴、陽性の過塩素酸塩試験、及び、甲状腺腫の古典的な三つ組を示しました。難聴を持つ2人の他の患者は、この突然変異のために同型接合のでした;19は、異型接合であり、そして、14は、野生の‐タイプの対立遺伝子のために同型接合のでした。驚いたことに、この家系における6人の耳が遠い個人は、279delT突然変異のために同型接合のではありませんでした;3は、異型接合であり、そして、3は、野生の‐タイプの対立遺伝子のために同型接合のでした ( それらの難聴のほぼ確実な明白な遺伝的理由を提案して ) 。それらの著者は、表現型の比較、及び、明白な、環境上の、かつ、または、遺伝的原因によって発生した擬表現型がこの家系、及び、それに存在した遺伝子型からPDSの診断が分子の分析なしで難しいかもしれない、と結論を下しました。

Pendred症候群のための疾患遺伝子の同定は、診断のために可能な手掛りを確認するために、症候群を再び‐評価するように必要性に促しました。この目的に、Fugazzola等。( 2000 ) Pendred症候群の臨床の特徴によって現れる3人のイタリアの家族における分子の分析、及び、十分な臨床の、生化学の、そして放射線医学の試験を行ないました。遺伝子型、及び、表現型の間の相互関係は、前庭の送水路、及び、核磁気共鳴画像の内リンパ管、及び、袋の拡大に対して忍耐強い1で発見されました。この主題は、SLC26A4エクソン10 ( 1197delT ; 605646.0020 ) における欠失、及び、エクソン19 ( 2182-2183insG ; 605646.0021 ) における新奇な挿入のための複合した異型接合体でした。それらの著者は、それらの研究がPendred症候群の診断において臨床の/放射線医学の、そして遺伝的研究の結合の値を示すと結論を下しました。

Pendred症候群において、もしくは、DFNB4としての単離において発生する聴力損失は、前庭の送水路の分離した拡大から変動する側頭骨異常と関連しています。キャンベル等。( 2001 ) EVA ( 83% ) を持つ6人の多様な家族の5における、そして、SLC26A4遺伝子においてその突然変異を意味するMondini異形成 ( 80% ) の5人の多様な家族の4における発見された突然変異は、これらの側頭の異常のメジャーな遺伝的原因です。Pendred症候群、及び、DFNB4のそれらの分析において、各々、それらは、2つの最も一般の突然変異、T416P ( 605646.0006 ) 、及び、IVS8+1G-A ( 605646.0007 ) が家族の22%、及び、30%に存在するということが分かりました。




動物モデル
エバレット等。( 2001 ) Pdsノックアウト・マウスを発生させました。Pds -/-マウスは、完全に耳が遠く、更に、前庭の機能障害の徴候を示します。内耳は、時間の厳しいendolymphaticな膨張が発生する胎児の日15まで通常生じるように思われます、放射線的にPDS突然変異を持つ耳が遠い個人において見られたそれを思い出させる。その上、第2の出生後週に、エレクトロン、及び、螢光の焦点を共有する顕微鏡検査をスキャンすることによって明らかにされたように、感覚細胞の厳しい退行変性、及び、otoconia、及び、otoconialな膜の奇形は、発生します。甲状腺の異常は、特にこのマウス緊張 ( 129Sv/Ev背景において ) において注目に値されませんでした。



病歴
この症候群は、Vaughan Pendred ( 1896 ) によって示されました。それは、1世紀後に正確にそのCoyle等でした。( 1996 ) 、そして、シェフィールド等。( 1996 ) 異常をそれに示しました、染色体7qまで位置します。