*271900 CANAVAN疾患

CANAVAN‐バンBOGAERT-BERTRAND疾患
中枢神経系統の海綿状変性
ASPARTOACYLASE不足
ASPA不足
アスパラギン酸不足
アミノアシラーゼ2不足
ACY2不足
含まれるASPARTOACYLASE ;含まれるASPA
含まれるアミノアシラーゼ2 ;含まれるACY2

テキスト
顕著な臨床の特徴は、早期の新生児期の開始、頸筋、脚の過伸展、及び、アームの屈曲、盲目、厳しい精神的欠陥、巨大頭蓋、及び、平均に関する18ヶ月死の無緊張症です。Matalon等。( 1989 ) 示されて、Canavan疾患のその先天性、乳児の、そして、遅れる‐開始フォームが報告されました。病理学的研究は、白質の海綿状変性を示します。海綿状変性は、非特異的な形態論の変化です。それは、いくつかの状況において発生します。Canavan‐バンBogaert-Bertrand疾患のそれといくぶん密接に類似する海綿状変性は、ホモシスチン尿症 ( キャベツの形をした飾りリボン、及び、Waisman、1965年 ) の場合に観察されました。Feigelman等。( 1991 ) アシュケナジムユダヤ人の先祖の33歳の女性でCanavan疾患を述べました。2年の年齢で、精神薄弱、及び、錐体外路の脳性小児麻痺は、診断されました。年齢5年に、彼女は、盲目でした。しかし、双方の瞳孔は、光に反応し、そして、彼女は、除脳のポーズをとることが頸の急性の拡張によって引き出されることを示しました。伸筋の足底の反応による反射亢進は、観察されました。全身性けいれんは、最初に年齢8年に発生しました。年齢20によって、彼女は、双方の視神経萎縮を示しました。年齢のレポートの時までに、33.5年、彼女は、`遷延性植物状態'に悪化しました、A妹は、遅れた発生によって同じく精神的に知恵が遅れており、そして、9年の年齢で次の吸引の状態で死にました。
米国において、Canavan疾患は、先祖がVilna ( 銀行家等、1964年 ) に住んでいたユダヤ人の抜去術の乳児において観察されました。従兄弟親と一緒のイランの家族において、Mahloudji等。( 1970 ) 9から4の冒された同胞を描写しました。Matalon ( 1990年 ) は表明した。ほんの周囲、彼が生化学的に研究した70を超える患者のうちでは、5は、非ユダヤ人であると。ユダヤ人のケースは、東欧の特別なエリアまでたどられるでしょう。彼は、サウジアラビアで確認された35のケースについて情報をつけました。星状細胞のミトコンドリアの形態論の異常は、Adornato等によって強調されました。( 1972 ) 。Hagenfeldt等。( 1967 ) 、そして、Kvittingen等。( 1986 ) 、おそらくN-acetylaspartic酸性尿症、及び、Divry等のケースを報告しました。( 1988 ) 冒された兄弟、及び、姉妹を報告しました。Kvittingen等の場合は。( 1986 ) 、Hagenfeldt等のケースの間、aspartoacylaseは、正常でした。( 1967 ) 、aspartoacylaseは、欠けていました。酵素データは、Divry等の場合に利用可能ではありませんでした。( 1988 ) 。大脳の海綿状変性の診断を持つ2人の家族からの3人の患者において、Matalon等。( 1988 ) 尿、及び、血漿においてN-acetylaspartic酸 ( NAA ) の量の増加を構築します。Aspartoacylaseは、各家族の1人の患者からの教養がある皮膚線維芽細胞において分析され、そして、酵素の深い不足は、発見されました。N-acetylaspartic酸の機能が理解されないが、人間の頭脳における高い濃度において発生するということが知られています。追加において、Matalon等。( 1988 ) オーストラリアからの第3の家族においてCanavan疾患のケースのaspartoacylase不足を発見すると報告しました。Ozand等。( 1990 ) サウジアラビアのCanavan疾患を持つ12人の患者から培養された線維芽細胞において欠陥のあるaspartoacylase活動を構築します。そこで、その異常は、明らかに非常に頻繁です。( Aspartoacylase ( EC 3.5.1.15 ) は、同じくアミノアシラーゼ‐2と呼ばれます。L‐アミノ酸、及び、アシル基に、L‐アスパラギン酸塩を除いて、アミノアシラーゼ‐1 ( EC 3.5.1.14 ) は、acylat‐されたL‐アミノ酸を割ります;ACY1を見ます、104620、 ) 、Matalon等。( 1989 ) Canavan疾患によって21人の患者の研究を報告しました。海綿状変性の診断は、14における脳生検によって裏付けられました。全ての患者は、過度の尿のNAA排泄 ( 量のほとんど200倍が正常な年齢にマッチされた個人、または、絶対保因者において見い出した ) をしました。Canavan疾患を持つ患者からの脳脊髄液の1つのサンプルは、232リットルのNAA micromoles/リットルのを含みました。一方、コントロールにおいて、見本のNAAは、undetectableでした。aspartoacylaseの不足は、全ての21人の患者において発見されました。絶対保因者におけるaspartoacylaseのレベルは、コントロール値の50%より少なかった。Matalon等。( 1989 ) 同じく、示されて、他の形のアレクサンダー疾患 ( 203450 ) ( CDを持つ患者におけるそれと類似した巨大脳髄症が発生する ) のような白質萎縮における尿、異染性白質萎縮 ( 250100 ) 、クラッベ疾患 ( 245200 ) 、及び、副腎白質ジストロフィー ( 202370 ) にそのNAAが上げられませんでした。

Kaul等。( 1993 ) 1,435 basepairsを測る人間のaspartoacylase相補的DNA ( どちら、それらは、ASPを象徴しました ) をクローン化しました。それらは、分離した相補的DNAがバクテリアにおいてaspartoacylase活動を表すことを示しました。テストされた34 Canavan対立遺伝子の85%において、それらは、ヌクレオチド854のA-to-C転換がaspartoacylaseの触媒の領域の一部であるために、予測されたミスセンスglu285-to-ala ( E285A ) 突然変異に帰着しているのを発見しました。Canavan疾患は、小さな代謝産物の代謝における欠陥、細胞‐特効性の方法における脳において独占的に合成されたN-acetyl-L-aspartic酸によって引き起こされた唯一の既知の遺伝子障害です。Aspartoacylaseは、アスパラギン酸塩、及び、アセテートにこの分子の加水分解に触媒作用を及ぼします。Kaul等。( 1993 ) 表明されて、その異常が以前より普及していることを提案して、それらが単独でそれらのセンタでこの異常を持つ145人の患者を診断したことが、考えました。出生前診断のためのDNA方法は、望ましいです。なぜなら、酵素的診断書は、低い、もしくは、undetectableなaspartoacylase活動によって難しくされますからだ。直接的な、もしくは、教養がある、正常な絨毛膜絨毛、そして、正常な教養があるamniocytesにおいて。

Kaul等。( 1994 ) 人間のASPA遺伝子をクローン化しました、そして、それをゲノムの真新しい29 kbに発見しました。人間のaspartoacylaseは、6つのエクソンによってコード化されます、5つのイントロンによって介在しました。それらのエクソンは、94 ( エクソン3 ) から514 ( エクソン6 ) のベースに変化します。エクソン/イントロンスプライス部位部位にgt/agコンセンサス配列規則の後に続きます。人間/マウスの体性細胞雑種細胞系統からのgenomicなDNAのサザーンブロット分析によって、Kaul等。( 1994 ) ASPA遺伝子を人の染色体17に局限しました。その局在は、螢光in situハイブリダイゼーションによる17pter-p13に精製されていました。

Kaul等。( 1994 ) Canavan疾患を持つ64発端者においてASPA遺伝子の突然変異分析を報告しました。分析された128の無関係のCanavan染色体のうちで、88は、アシュケナジムユダヤ人の降下の発端者から来ました。E285A突然変異 ( 271900.0001 ) は、tyr231-to-ter ( 14.8% ) 、及び、433を従えているこの人口における染色体、G-to-A、 ( 1.1% ) 突然変異の82.9%を占めました。3つの突然変異は、アシュケナジムユダヤ人の起源のCanavan染色体の98.8%を占めました。ala305-to-glu突然変異 ( 271900.0003 ) は、ヨーロッパの降下の非ユダヤ人の発端者、及び、この人口からの40の突然変異体染色体の構成された60%において独占的に発見されました。ある突然変異の優勢な発生は、創立者効果を示唆しました。それは、不思議です、しかしながら、その1を超える突然変異は、同じくテイサックス病、そして、Gaucher疾患を持つケースと同様にアシュケナジムユダヤ人の人口では比較的一般的です。

Shaag等。( 1995 ) Canavan疾患を持つ非ユダヤ人の患者におけるACY2遺伝子において様々な突然変異を構築します。19人の非ユダヤ人の患者において、それらは、4点突然変異、4欠失突然変異、及び、1つのエクソンスキップを発見しました。ala305-to-glu ( A305E ) 突然変異 ( 271900.0003 ) は、変化させられた対立遺伝子の39.5%を占め、そして、パン‐ヨーロッパ人 ( すなわち、ギリシア語、ポーランド語、デンマーク語、フランス語、スペイン語、イタリア語、及び、英国の起源の患者において確認されます ) 、及び、おそらく最も古代の突然変異でした。一方、gly274-to-arg ( G274R ) 、及び、エクソン4 ( それらによって527del108を示した ) の欠失は、トルコの起源の患者においてのみ発見され、そして、cys218-to-ter ( C218X ; 271900.0004 ) 突然変異は、ジプシー起源の患者においてのみ確認されました。A305E突然変異のための同型接合性は、厳しいものと、穏やかな形のCanavan疾患の両方を持つ患者において確認されました。81.6%の全体の検出レートを表して、その突然変異は、19人の非ユダヤ人の患者における38対立遺伝子の31で確認されました。非ユダヤ人の患者において確認された全ての9つの突然変異は、ACY2遺伝子のエクソン4-6にありました。

Kaul等。( 1996 ) 25人の無関係の非ユダヤ人の患者の間の8つの新奇な突然変異をCanavan疾患と同一視しました。8そして3の以前に特徴付けられた突然変異は、50の突然変異体染色体の40を占めました。ala305-to-glu ( A305E ) 突然変異 ( 271900.0003 ) は、西のヨーロッパの降下の患者において突然変異体染色体の48% ( 50の24 ) を占めました、一方、2つの優勢なユダヤ人の突然変異、ter ( Y231X ; 271900.0005 ) へのE285A、及び、tyr231の各々は、シングルの突然変異体染色体のみ説明しました。確認された8つの新奇な突然変異は、1、及び、4-bp欠失、及び、6ミスセンス変異を含みました。1-bp欠失 ( DEL32T ; 271900.0007 ) は、Canavan疾患を持つアフリカ系アメリカ人の起源の唯一の既知の患者において確認されました。4-bp欠失DEL876AGAA ( 271900.0006 ) のための異型接合性は、英国からの3人の独立した ( おそらく無関係の ) 患者において確認されました。ミスセンス変異につながる単独ベース変化は、トルコ、オランダ、ドイツ、アイルランド、及び、カナダからの患者において確認されました。Kaul等。( 1996 ) 突然変異を野生の‐タイプの相補的DNAに導入するためにPCR‐ベースのプロトコルを示しました。突然変異体相補的DNAクローンのin vitro表現は、これらの突然変異の全てがaspartoacylaseの不足につながり、従ってCanavan疾患に帰着するべきであることを論証しました。

Sistermans等によって要約されたように。その疾患が高くどちらの人口であるかにおいて、 ( 2000 ) 2つの突然変異は、アシュケナジムユダヤ人の患者の対立遺伝子の約98%を占めます、普及している:E285A、及び、Y231X。ヨーロッパの起源の非ユダヤ人の患者において、A305E突然変異は、対立遺伝子の50%を占めます。Sistermans等。( 2000 ) 17人のヨーロッパの非ユダヤ人の患者で突然変異分析を述べました。それらは、4が新奇であった10の異なる突然変異を発見しました。ASPA遺伝子 ( 271900.0009 ) のエクソン4の不フレーム欠失は、トルコの患者において創設者突然変異のように思われました。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 CANAVAN疾患[ ASPA、GLU285ALA ]
アシュケナジムユダヤ人の降下の17の無関係の系統のサンプルからの34対立遺伝子の29において、Kaul等。( 1993 ) ミスセンスglu285-to-ala突然変異を構築します。17発端者のうちで、12は、突然変異のために同型接合のであることを発見され、そして、5は、複合した異型接合体、決定されるまま残っている第2のCanavan対立遺伝子上の突然変異でした。Elpeleg等。( 1994 ) 発見されて、相補的DNAのヌクレオチド854のA-to-C推移がCanavan疾患を持つ全ての18人の患者において同型接合の状態に存在したことが、イスラエルで観察しました。全ては、イスラエルのアシュケナジムユダヤ人でした。879人の健全なイスラエルのアシュケナジムユダヤ人の間で、15の異型接合体は、発見されました ( 59で1の保因者レートを表している、そして、突然変異のためのスクリーニングが特別な民族の背景のカップルの間で保証されることを提案している ) 。
.0002 CANAVAN疾患[ ASPA、CYS152ARG ]
Canavan疾患を持つアラブの子供において、Kaul等。( 1995 ) cys152-to-argアミノ酸置換に帰着するヌクレオチド454でT-to-C推移を確認しました。これは、ASPA遺伝子のために示されるために、第2のミスセンス変異、及び、あらゆるタイプの第5の突然変異でした。
.0003 CANAVAN疾患[ ASPA、ALA305GLU ]
Shaag等。( 1995 ) 19人の非ユダヤ人の患者における38のうち15突然変異体対立遺伝子におけるGCA-to-GAA転換のためにala305-to-glu ( A305E ) 突然変異を構築します。それが最も古代の突然変異であることを提案して、この分布は、パン‐ヨーロッパ人でした。
.0004 CANAVAN疾患[ ASPA、CYS218TER ]
Canavan疾患を持つ3人のジプシー患者において、Shaag等。( 1995 ) TGC-to-TGA転換によって引き起こされたcys218-to-ter ( C218X ) 突然変異のために同型接合性を構築します。
.0005 CANAVAN疾患[ ASPA、TYR231TER ]
Canavan疾患、glu285-to-ala ( G285A ) ミスセンス変異 ( 271900.0001 ) を持つアシュケナジムユダヤ人の患者、及び、104人の突然変異体の97%のtyr231-to-ter ( Y231X ) ナンセンス突然変異口座の間で、染色体は、調査しました ( Kaul等、1996年 ) 。
Y231X突然変異は、TAC ( tyr ) からTAA、までコドン231の変化を引き起こすヌクレオチド693のC-to-A代用が原因です。止まる ) 。Propheta等。( 1998 ) ヌクレオチド693 ( 693C/T ) で配列多形を構築します;各々、693Cの相対度数、及び、テストされた人口における693T対立遺伝子は、0.75、及び、0.25でした。実用的意味は、いくらかにおける693A突然変異のそれらがシステムを分析するように、693T対立遺伝子が結果をもたらしたことでした。

.0006 CANAVAN疾患[ ASPA、4-BP DEL、876AGAA ]
Kaul等。( 1996 ) 英国からの3人の独立した ( おそらく無関係の ) Canavan患者において876Aで始まる4-bp欠失のために異型接合性を構築します。
.0007 CANAVAN疾患[ ASPA、1 BP-DEL、32T ]
Canavan疾患を持つアフリカ系アメリカ人の起源の唯一の既知の患者において、Kaul等。( 1996 ) ASPA相補的DNAの配列におけるポジション32のTの欠失のために同型接合性を示しました。
.0008 CANAVAN疾患[ ASPA、TYR231CYS ]
従兄弟トルコの親の子として生まれた少女において、Rady等。( 1999 ) tyr231-to-cys突然変異がCanavan疾患のベースであったということが分かりました。
.0009 CANAVAN疾患[ ASPA、EX4DEL ]
Sistermans等。( 2000 ) Canavan疾患を持つトルコの起源の患者における全ての5対立遺伝子におけるASPA遺伝子のエクソン4の不フレーム欠失を建設します。2人のトルコの患者は、欠失のために同型接合のでした;混合、オランダの、そしてトルコの先祖の患者は、突然変異のために異型接合でした。