#269920の乳児のシアル酸貯蔵異常
ISSD
SIALURIA、乳児のフォーム
N-ACETYLNEURAMINICの酸性の蓄積症
おばあちゃん蓄積症;NSD
テキスト
番号記号 ( # ) は、乳児のそしてまたフィンランドの ( Salla疾患; 604369 ) 形のsialuriaがSLC17A5遺伝子 ( 604322 ) における突然変異が原因であるという証拠のためにこのエントリーによって使われます。
トーマス等。( 1989 ) sialuria ( 269921 ) に対して忍耐強いオリジナルのフランス人、及び、それらのような患者の間の示された顕著な細胞の差異は、ハンコック等によって報告しました。( 1983 ) 、スティーブンソン等。( 1983 ) 、そして、Tondeur等。( 1982 ) 、で、人、その診断が通常新生児期間にされる、そして、異常は、乳児のシアル酸蓄積症 ( ISSD ) と言われました。相顕微鏡検査、及び、immunochemicalな研究がISSD小室で細胞内含有物の中の異常な貯蔵を示した、と同時に、トーマス等。( 1989 ) フランスのsialuria小室におけるサブ‐細胞の細胞小器官の中で貯蔵に関する形態論の証拠を全く構築しません。更に、比較のサブ‐細胞の分割は、軽い ( 浮揚性がある ) lysosomalな留分の中に位置しているために、ISSD小室で過剰シアル酸であることを示されたコロイドシリカの勾配に関して研究します、一方、sialuria小室の過度の自由なシアル酸は、lysosomalな留分の中の貯蔵の増加なしの細胞質の留分において発見されました。Salla疾患は、同じくsialuriaのフォームです;しかしながら、それは、基本的に異なる ( すなわち ) ように思われます、膜内外における欠陥、輸送する、リソソーム、遊離脂肪酸のlysosomalな貯蔵への指導において。同じ欠陥は、スティーブンソンによって報告された患者において発見されたそれ等のように乳児のタイプのsialuriaに存在するかもしれません。( 1982 ) 、Paschke等。( 1986 ) 、クーパー等。( 1988 ) 、キャメロン等。( 1990 ) 、そして、Sperl等。( 1990 ) 。Salla疾患と異なり、乳児の形のシアル酸蓄積症は、特別な民族の流行を持っていません;それは、重い内臓の併発、多発性骨形性不全症、精神運動遅延、及び、早期の死によって現れます。
ハンコック等。( 1982 ) 組織、及び、異常な貯蔵リソソームにおける自由なNeuAc ( 5ヶ月の死で終わる突然爆発する臨床経過を追求した ) の広い蓄積によって患者であると報告されます。尿における自由なシアル酸の量は、Salla患者の30倍の増加に15より約20回更に高かった。
マンシーニ等。( 1991 ) 人間のlysosomalな膜におけるシアル酸のために陽子‐駆動の保因者を示しました。この運送者は、それらと類似した、ネズミ肝臓において以前に確認された特質を持っていました。分類されたグルクロン酸の取り込み動力学を測定することによって、それらは、1を超える酸の単糖保因者の存在を除外しました。異なる臨床の形のシアル酸蓄積症の患者からの教養がある線維芽細胞からのlysosomalな膜小胞における分類されたシアル酸、及び、グルクロン酸による取り込み研究は、欠陥があり見えました、双方の砂糖のための担体輸送。酸の砂糖の欠陥のある輸送がシアル酸蓄積症において主要な遺伝的欠陥を表すという更なる証拠は、5つの無関係の絶対異型接合体からのリンパ芽球に得られたlysosomalな膜小胞における減少した半分‐正常な輸送レートの観測によって提供されました。これは、多発性生理的化合物のための人間のlysosomalな輸送欠陥の最初の観測でした。Blom等。( 1990 ) 、これらの異常におけるリソソームからのグルクロン酸、及び、他の酸の単糖の出口で欠陥を同じく示しました。lysosomalな膜タンパク質、LAMP-A ( 153330 ) 、及び、LAMP-B ( 309060 ) 、Schleutker等をコード化する2つの遺伝子のDNA多型 ( RFLPs ) を使うこと。( 1991 ) このように候補者遺伝子としてこれらを除外するSalla疾患表現型によって連鎖を示さないでしょう。
ISSDの診断によって死んだ生後3ヶ月の赤ん坊からの組織の研究は、Berra等を許可しました。( 1995 ) 、電子顕微鏡検査によって疾患のlysosomalな性質を確認するために。それらは、自由な、そしてトータルのシアル酸の量が著しく増加することを示し、そして、リソソーム区画からの酸性の単糖輸送のみがISSDの病原に関連していることを確認しました。
トーマス ( 1989年 ) の見解において、乳児の形のsialuriaは、Salla疾患に対立遺伝子のでありそうです;その異常は、自由なシアル酸のlysosomalな貯蔵を示します、そして、おそらく、Salla疾患と同様にlysosomalな膜内外において欠陥を表します、輸送する。臨床上明白な乳児のフォームは、Tondeur等によって描かれました。( 1982 ) 、そして、トーマス等によって研究されます。( 1983 ) 。無関係のユーゴスラビアの親の幼児の息子、及び、娘は、Tondeur等によって報告しました。それより ( 1982 ) Salla疾患に更に厳しい臨床経過を持ちました。それらの同胞は、粗い概形、肝脾腫大症が顕著な精神運動遅延、及び、思いがけなく色白であることを示しました。示された電子顕微鏡検査は、多糖‐ライクな材料のlysosomalな貯蔵を一般化しました。尿、及び、教養がある線維芽細胞の生化学の分析は、増加したレベルの結ばれていない ( 自由な ) シアル酸を示しました。双方の同胞がレポートの時に生きていたが、最も古いものは、年齢4.5年の末期にあると言われていました。眼球結膜における毛細管の動脈瘤の膨張は、年齢3で現れました。彼は、年齢1週に訂正された鼠径ヘルニアを除く誕生で正常でした;発達上の異常は、年齢5月に最初に有名で、そして、それ以降進行性でした。トーマス等。( 1983 ) 汚されなかったそれであると考えられる、そして解かれる、教養がある線維芽細胞は、相顕微鏡検査によってハニカムと類似する多くの空胞がある構造を示しました。電子顕微鏡検査は、固定の後で飲込むことが多数の密接に満員の細胞質膜‐限度液胞に起因することを示しました。未加工のsonicateの生化学の研究は、シアル酸の特性を持つ酸性‐可溶性の物質のうちで4 〜 7倍正常なレベルで出席を示しました。量的な研究は、mgにつき1 〜 2 nmolesの標準と比較するとmg蛋白質につき自由なシアル酸の39.8 nmolesを示しました。縛られたシアル酸レベルは、標準の上限にありました。tritiat‐されたN-acetyl-mannosamineを持つ線維芽細胞の潜伏期以降、分類された縛られたシアル酸における増加なしで自由なシアル酸の放射能における7倍の増加 ( 標準に関して ) がありました。スティーブンソン等。( 1982 ) 乳児の開始、及び、厳しい発現によってsialuriaのケースを報告しました。自由なシアル酸は、尿、血清、及び、細胞の細胞質ゾルに上げられました。
Baumkotter等。( 1985 ) の早期の臨床経過がSalla疾患のそれと類似していた早期の‐開始シアル酸蓄積症で患者であると報告されます、しかし、その異常において言及されなかった臨床の、そして骨格異常があった。異なる形のNANA蓄積症の3人の患者において、リソソームにおける自由なNANAの蓄積は、教養がある線維芽細胞において発見されました。輸送欠陥 ( マンシーニ等、1986年 ) を提案して。サンプルのうちの1つは、Salla疾患を持つ患者から来て、1秒は、厳しい形のNSDを持つ乳児から来て、そして、第3は、更に穏やかな乳児のフォームを持つ子供から来ました。前の子供 ( 17ヶ月の乳児のシアル酸蓄積症の年齢で死んだ ) を持った母の双胎妊娠において、レイク等。双方の双子からの絨毛膜絨毛サンプリングの顕微鏡的、そして生化学の分析によって ( 1989 ) 見い出されて、その1は、影響を受けました。選択的堕胎は、行われました。誠実な双子は、平穏に妊娠を完了しました。マンシーニ等。( 1992 ) 自由なシアル酸蓄積症で10歳の少年について述べました。異常な特徴は、わずかな角膜の曇りでした。それらは、患者の多形核白血球が10をシアル酸内容の30倍の増加に示すということ、そして、それらの価値が僅かに親において増大するということに注目しました;それらは、これが異型接合体を確認する方法であることを提案しました。
除外マッピングによって、Haataja等。いくらかの染色体エリア ( 特に染色体2の長いアーム ) が強調された間に、 ( 1992 ) Salla疾患遺伝子のための座としてゲノムの少なくとも55%を除外しました、可能な部位として。27人のフィンランドの家族のサンプルの後の研究において、Haataja等。( 1994 ) Salla疾患座を6qに局限しました。最も高いlodスコア、8.95は、シータ= 0.00の座D6S286のマイクロ‐衛星標識によって獲得されました。連鎖不平衡に関する証拠は、SIASD座、及び、3密接に連結された標識の対立遺伝子の間で観察されました ( 臨界領域の長さが190 kbのオーダであることを提案して ) 。
Schleutker等に提案された生化学の調査結果における類似。( 1995 ) そのSalla疾患、及び、乳児の形のシアル酸蓄積症は、それらの徹底的に異なる臨床の表現型にもかかわらず対立遺伝子の異常を表します。Schleutker等。( 1995 ) genealogicな接続なしの50人のフィンランドのSalla疾患家族、及び、26人の非フィンランドの家族においてこの提案を支持するための連鎖研究を報告しました、冒されたフィンランド人、フィンランドのタイプのSalla疾患、`中間の'形の疾患、または、乳児の形のシアル酸蓄積症を持つどちらでも。6q14-q15上の同じ座への連鎖は、発見されました。17.30の最も高いlodスコアは、座D6S280のマイクロ‐衛星標識によって獲得されました。連鎖不平衡が連鎖解析において採用されたとき、それらは、更に座を標識座D6S406のすぐ近くに割り当てるでしょう。かなりポジション‐的なクローニング技術の限界の中で、連鎖不平衡は、重要な染色体領域の制限を約80 kbに促進しました。フィンランドのSalla疾患染色体のハプロタイプ分析は、1の一般のハプロタイプ ( フィンランドのタイプのSalla疾患を持つ大部分の非フィンランドの患者において同じく見られた ) を明らかにしました。この祖先のハプロタイプは、異なる一般のハプロタイプを持ったISSD患者において観察されたそれらと異なりました。中間ケースは、おそらく複合した異型接合体を表します。それらは、ISSDの典型である胎児の、そして新生児発現に欠けます。しかし、Salla疾患を持つ患者より更に厳しく影響を受けます。Schleutker等。( 1995 ) そのような3人の家族 ) を研究しました ( それらの各々がフィンランドのSalla疾患ハプロタイプを1つの染色体に運んだ ) 。
Leppanen等。SD遺伝子のために臨界の地図間隔を洗練するために、Salla疾患によってフィンランドの家族における古代の組換え出来事をモニターするために、 ( 1996 ) 広いハプロタイプ分析を実行しました。このハプロタイプ分析は、標識D6S1622に近位のSD座を置きました。遺伝的マッピングは、1-cM地域のSDをD6S280、及び、D6S1622の間に配置しました。Leppanen等。それから、 ( 1996 ) 分離するスクリーニングされたP1、及び、PAC図書館は、臨界領域にマッピングをクローン化します。繊維‐FISH ( 拡張DNA繊維上の螢光in situハイブリダイゼーション ) は、クローンを注文するために使われ、そして、重要な地図領域がPACがクローン化する3と共にカバーされることを明らかにしました。重要なDNA領域内で、2つの潜在的なCpG島は、確認されました。繊維‐FISH、そして、パルス化されたフィールドに基づいて、分析Leppanen等をゼリー状にします。( 1996 ) SD座のための臨界領域が200 kbであると結論を下しました、サイズ、そして、D6S1622、及び、D6S280標識の側面にあります。
Havelaar等。( 1998 ) 臨床上異種の形のシアル酸蓄積症において分子のdefect ( s ) を理解することへの最初のステップとしてのlysosomalなシアル酸運送者を研究しました。それらは、ネズミ肝臓のlysosomalな膜から明白な等質性までシアル酸運送者を浄化し、そして、その機能的特質を様々なほ乳類の細胞の原形質膜にいる他のモノ‐カルボン酸塩運送者のそれらと比較しました。それらは、原形質膜の既知のモノ‐カルボン酸塩運送者と共にシアル酸運送者の顕著な、生化学の、そして構造上の類似を発見しました:MCT1 ( 600682 ) , MCT2 ( 603654 ) , MCT3 , and MEV ( 156575 ) .
Havelaarによる研究等。ほ乳類のシアル酸保因者 ( シアル酸蓄積症におけるlysosomalな膜を経てシアル酸の輸送において欠陥がある ) が他の有機の陰イオンのための保因者であることを ( 1999 ) 示しました。それらの著者は、陰イオン運送者家族からの遺伝子の機能的な選択が染色体6へのシアル酸蓄積症の既知のマッピングと共に基礎的欠陥の性質を確認するのに役立つべきであることを提案しました。
Lemyre等。( 1999 ) ISSDの3つの新しいケースを報告しました、そして、24の追加のケースに関して文学を批評をしました。Lemyreの3つのケース等。( 1999 ) 各々は、異なって現れました:ネフローゼ症候群の第1、胎児の、そして新生児腹水を持つ第2、及び、胎児の腹水、及び、食道閉鎖症を持つ第3は、IIIをタイプします。粗い概形、色白、肝脾腫大症、及び、厳しい精神運動遅延は、一定の調査結果でした。ネフローゼ症候群は、腎臓の研究が行われた7つのケースの4で発生しました。胎児の/新生児腹水は、21 ( 60% ) のケースの13における提示のモードでした;Lemyre等。( 1999 ) 提案されて、そのISSDが蓄積症表現型によって胎児水腫の鑑別診断に入るべきです。心拡大は、12のケースの9で見られました。角膜は、常に明瞭で、そして、7つのケースの5は、albinoid底を持っていました。多発性骨形性不全症は、顕著ではありませんでした。骨髄吸引は、9つのケースの3で陰性でした。死は、新生児期に通常発生しました ( 1ヶ月を3.3年、n = 20まで並べます、13.1ヶ月を意味します ) ;全ての報告によれば、死は、呼吸性の感染によってもたらす。
シアル酸蓄積症の提示としての再発性の非免疫性の胎児水腫は、Lefebvre等によって実証されました。( 1999 ) 。胎児水腫は、第2‐3か月間超音波検査法に関する2人の胎児において診断されました。シアル酸貯蔵異常の診断は、高いレベルの羊水、及び、胎児の細胞培養における、そして、fetopathologicな検査の特効性の組織学的特徴による自由なシアル酸に基づいていました。多数の見える胎盤の絨毛を通るセクションは、双方共の細胞質において液胞を空にします、栄養膜の、そして、ホーフバウアー細胞は、例証されました、肝臓セクション表示と同様に、肝細胞における細胞質の液胞、及び、セクション表示は、腎臓の糸球体の有足細胞の細胞質において変わります。
要するに、シアル酸蓄積症は、厳しい乳児のフォーム ( ISSD ) として、もしくは、フィンランド ( Salla疾患 ) に普及しているゆっくりと進行性の成体形として現れるかもしれない常染色体の退行のneurodegenerativeな異常です。主な症状は、筋緊張低下、小脳性運動失調、及び、精神薄弱です;内臓巨大症、及び、下品な顔立ちは、同じく乳児のケースに存在します。進行性の小脳萎縮、及び、髄鞘発育不全は、核磁気共鳴画像によって実証されました。肥大したリソソームは、エレクトロンの顕微鏡的研究、及び、尿における自由なシアル酸の患者排出物多量に関して見られます。Verheijen等。( 1999 ) 遺伝子、陰イオン/陽イオン共に‐運搬人 ( ACS ) の家族に属する予測された輸送機能によって蛋白質、シアリンをコード化するSLC17A5を確認するためにポジション‐的な候補者遺伝子アプローチを使いました。それらは、異なる非フィンランドの民族の起源の6 ISSD患者におけるSalla疾患、及び、6つの異なるSLC17A5突然変異を持つ5人のフィンランドの患者において同型接合のSLC17A5突然変異 ( R39C ; 604322.0001 ) を発見しました。
