#268800 SANDHOFF疾患

GM2‐ガングリオシドーシス、タイプII
ヘキソサミニダーゼA、及び、B不足
SANDHOFF疾患、含まれる成人タイプ
SANDHOFF疾患、含まれる年少者のタイプ
SANDHOFF疾患、含まれる乳児のタイプ

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、Sandhoff疾患は、ヘキソサミニダーゼ ( HEXB ; 606873 ) のベータサブユニットにおける突然変異によって引き起こされますからだ。



記載
特にニューロンにおいて、Sandhoff疾患は、GM2ガングリオシドの蓄積が特色である進行性neurodegenerativeな異常であり、そして、臨床上テイサックス病 ( 272800 ) と区別できないです。



臨床の特徴
Sandhoff等。( 1968 ) それを異常の最初の記載に与えました、彼の名前を持ちます。オブライエン ( 1971年 ) は、2人のメキシコの‐米国人姉妹、及び、アングロサクソン人の抜去術の少年を研究しました。大部分の患者は、非ユダヤ人でした;しかしながら、臨床の、そして病理学的絵は、テイサックス病 ( 272800 ) と非常に類似しています。弱さは、ライフの最初の6ヶ月で始まります。驚愕反応、早期の盲目、進行性、精神的、そして、運動悪化、人形‐ライクな顔面、サクランボの赤いスポット、及び、大頭症は、テイサックス病と同様にプレゼント全てです。死は、年齢3年までに通常発生します。
Krivit等によって報告されたケースにおいて。( 1972 ) 、心臓併発の徴候は、神経系変化のそれらに先行しました。全収縮期雑音、及び、心拡大は、3ヶ月で発見されました。神経学悪化は、最初に8ヶ月で注目に値されました。megaloencephalyに、粗い概形、大舌症の最小の肝脾腫大症、及び、高い腰椎の突背は、ハーラー症候群を示唆しました。

Der Kaloustian等。( 1981 ) レバノンで7つのケースを述べました。ケースの最も大きな収集は、アルゼンチン ( Dodelson de Kremer等、1985年 ) のクリオールの人口において示された15人の家族における36人の患者によって表されます。




異質性
臨床の異質性
Spence等。( 1974 ) 黒人の男性で臨床上 ( histologicallyに ) 、そして、化学的に典型的なSandhoff疾患のケースを述べました。血におけるトータルのヘキソサミニダーゼ活動は、20 〜標準 ( 5%未満の通常の値と比較すると ) の24%でした、一方、肝臓において、そのレベルは、標準の2%より少なかった。これは、Sandhoff疾患の対立遺伝子の変異株であるかもしれません。

進行性の小脳性運動失調、及び、精神運動遅延を持つ10歳の男性において、ウッド、及び、MacDougall ( 1976年 ) は、血清、白血球においてトータルのヘキソサミニダーゼ活動のほとんど完全な欠如を発見し、そして、皮膚線維芽細胞を培養しました。本質的に異なる臨床の調査結果にも拘らず、この異常は、酵素欠損症の類似を考慮した結果古典的な乳児の形のSandhoff疾患に対立遺伝子のであるかもしれません。年少者の、そして乳児のフォームにおける残りのヘキソサミニダーゼアイソザイムの研究は、それらの欠陥がHex-A、及び、Hex-B ( 木、及び、MacDougall、1976年 ) に共通のベータサブユニットの異なる対立遺伝子の修正であるかもしれないことを示唆しました。対立性を提案して、木 ( 1978年 ) は、Sandhoff、及び、年少者のSandhoff細胞の相補性を見い出しませんでした。

ジョンソン、及び、Chutorian ( 1978年 ) は、新しい形のヘキソサミニダーゼ不足が臨床上穏やかな年少者の‐開始、ゆっくりと進行性の小脳性運動失調、及び、斑状のサクランボの赤いスポットが特色であっているのを発見しました。試験をスクリーニングする際Hex-Aの相対的な増加に帰着して、ヘキソサミニダーゼBは、不在であるように思われました。それらは、このコンディションがSandhoff疾患のためのそれに対立遺伝子の突然変異が原因であるかもしれないことを提案しました。

その突然変異体のうちの1つにおいて、フォーム、Hex-A不足は、遅れる‐開始、進行性の運動ニューロン疾患につながることができます。Cashman等。( 1986 ) 同じものがHex-B不足のために真実であることを論証する場合を提示しました。それらの女性の患者は、進行性運動ニューロン症候群 ( 年齢7年に始まり、そして、訥語症、筋の消耗性の線維束れん縮、及び、錐体路機能障害が特色であった ) にかかっていました。年齢24における直腸の生検は、サブ‐粘膜神経節細胞において膜の細胞質のボディを示しました。




診断
Lowden等。( 1978 ) 北の、サスカチュワン、そして、論じられた保因者検出のMetis家系でSandhoff疾患を述べました。Chamoles等。( 2002 ) Tay-Sachsの酵素的な検出、及び、新生児の使用しますことにおけるSandhoff疾患のための示された方法は、ろ過紙で血斑を乾かしました。
鑑別診断
Kaback ( 1985年 ) は、ユダヤ人の子供におけるSandhoff疾患のケースなしのことを知っていました。珍しいケースがテイサックス病と混同されるかも知れません;しかしながら、その肝脾腫大症は、Sandhoffのオリジナルの場合に行ったので、それらを区別するべきです。




病原
テイサックス病 ( 272800 ) は、ヘキソサミニダーゼA酵素のアルファサブユニット ( HEXA ; 606869 ) における突然変異に起因し、そして、Sandhoff疾患は、ヘキソサミニダーゼA、及び、B酵素のベータサブユニット ( HEXB ; 606873 ) における突然変異に起因します。このように、ヘキソサミニダーゼA、及び、Bは、双方共Sandhoff疾患が欠けています。Srivastava、及び、Beutler ( 1973年 ) は、ヘキソサミニダーゼA、及び、BがSandhoff疾患が欠けている一般のサブユニットを共有する、一方、ヘキソサミニダーゼAに特有のサブユニットがテイサックス病が欠けていると主張しました。Galjaard等。( 1974 ) 、トーマス等。( 1974 ) 、そして、Rattazzi等。( 1975 ) 示されて、そのHex-A活動がTay-Sachs、そして、Sandhoff細胞、提案している遺伝的相補性の融解の後で現れます。異常な放射性‐硫酸塩動力学、及び、ムコ多糖体尿は、テイサックス病ではなくSandhoff疾患において観察されます。



マッピング
HEXB座 ( 606873 ) は、染色体5 ( ギルバート等、1975年 ) に割り当てられました。de novoバランスのとれた転座t ( 5 13 ) ( q11 ; p11 ) を持つ子供において、Mattei等。( 1984 ) 減少したレベルのHex-Bであると考えられて、HEXB遺伝子アサインメントがそうであり得る労働者をこれらに提案することが、5q11まで狭くなりました。
Chern等。( 1976 ) 考え抜かれたheteropolymericなヘキソサミニダーゼAは、人間の‐マウス雑種細胞 ( X ; 15転座染色体を含んだ、しかし、人の染色体5を欠いた ) によって生じました。特異抗血清による試験は、混成分子が人間のアルファ単位、及び、マウスベータユニットを持っていることを示唆しました。各々、それらの調査結果は、染色体15、及び、5上の遺伝子によってコード化されたアルファ、及び、ベータサブユニットから成るヘキソサミニダーゼAと一致しています。




分子遺伝学
O'Dowd等。( 1986 ) 終わって、主要な遺伝子がSandhoff場合の大多数に離脱することがHEXB遺伝子そのものにあります。それらは、5の年少者の細胞系統を研究しました ( それらの全てが正常な、もしくは、減少したレベルのpre‐ベータ鎖伝令RNA、及び、HEXB遺伝子における全体の異常なしを持つことを発見された ) 。調査された11の乳児のタイプ細胞系統のうちで、4は、検出可能なpre‐ベータ鎖伝令RNAを含まないことを発見されました。4の2つは、HEXB遺伝子の5‐首位のエンドに位置した部分的遺伝子欠失を含みました。これらの細胞系統のうちの1つは、Sandhoff疾患における1人の相補性の集団に以前に割り当てられました。このように、Sandhoff疾患における臨床の異質性は、異なる対立遺伝子のHEXB突然変異と関係があるように思われます。
Oonk等。( 1979 ) 脊髄小脳変性症の2人の成人姉妹のケース、及び、Hex-Aと、Hex-Bの両方の非常に低い活動を報告しました。Bolhuis等。( 1987 ) 姉妹のうちの1人の剖検調査結果を報告しました。彼女は、運動ニューロン併発による進行性不応性spinocerebellar疾患に苦しみました。しかし、痴呆、急発作、または、眼科学の異常を持ちませんでした。彼女は、年齢39の重い尿路性敗血症で死にました。GM2‐ガングリオシド貯蔵は、小脳において最も明白でした。ほんの非常に小さな量の成熟したベータ鎖は、合成されました。Bolhuis等。( 1987 ) その異常がHEXB座における` destabilizing mutation 'の結果であったと結論を下しました。Bolhuis等。これらの2人の姉妹が1つの染色体5上の伝令RNA‐陰性の対立遺伝子、及び、相同染色体上のR505Q突然変異 ( 606873.0009 ) のための複合した異型接合体であったことを ( 1993 ) 論証しました。このようにそれらの初期の結論を確認して、R505Q突然変異を含む相補的DNA構造物を持つコス細胞のトランスフェクションは、不安定な形のベータ‐ヘキソサミニダーゼの表現に帰着しました。

ブラウン等。( 1992 ) 、そして、Kleiman等。( 1994 ) 示されたArgentinianデームにおいてHEXB突然変異に関する最新情報を与えました、Dodelson de Kremer等。( 1985 ) 。

Neufeld ( 1989年 ) は、HEXA、及び、HEXB遺伝子における突然変異に関係した異常のレビューを行いました。Mahuran ( 1998年 ) は、彼が公表されたヘキソサミニダーゼ、及び、GM2A ( 272750 ) 突然変異のデータベースを維持するということ、そして、そのデータベースが23 HEXB突然変異、86 HEXA ( 606869 ) 突然変異、及び、4 GM2A突然変異を含むということを表明しました。




集団遺伝学
カンター、及び、Kaback ( 1985年 ) は、Sandhoff疾患のための遺伝子頻度がユダヤ人における約1/1000、及び、非ユダヤ人における1/600であることを表明しました。
Drousiotou等。( 2000 ) 前の15年で乳児の形のSandhoff疾患を持つ4人の患者が4人の異なる家族において確認されたことに注目しました、キプロス ( 1.7%人口703,000 ;誕生が評価される ) 。これらの場合のうちの3つは、ギリシアの共同体 ( 人口の84% ) からのキリスト教的Maronite共同体 ( 人口の1%未満 ) 、及び、1から来ました。患者のこの比較的多い数は、Drousiotou等を促しました。( 2000 ) 、キプロスにおいて突然変異遺伝子の頻度を確立するために、epidemiologicな研究を開始するために。白血球と、血清の両方におけるベータ‐ヘキソサミニダーゼA、及び、Bを測ってい、それらは、Sandhoff疾患の家族歴を持つ28 Maronitesの間の244の任意のMaroniteサンプル、及び、15の間で35保因者を確認しました、しかし、ギリシアの共同体からの115のランダムサンプルからのわずか1保因者。調査された50 Maronite保因者のうちで、42は、ヌクレオチド76 ( 606873.0016 ) にアデニンの欠失を持つことを発見されました。




動物モデル
Sango等。( 1995 ) HEXB遺伝子の混乱によって発生したそのマウスであると考えられて、Sandhoff疾患の満足なモデルを表して、厳しい神経学関与を持ちます。一方、テイサックス病のモデルを生産することの意図を持つHEXA遺伝子の混乱は、神経学異常なしに帰着しました。それらのマウスは、疾患の生化学の、そして病理学的特徴を示しましたのだが。マウス、及び、人間の間のガングリオシドdegradativeな経路における差異は、研究によって明らかにされました。Phaneuf等。( 1996 ) 同様に、発見されて、Hexb遺伝子の混乱のために同型接合のそれらが発展したとき、Hexa遺伝子の混乱を持つそのマウスが明白な、行動の、及び、神経学欠損を経験しませんでした、痙攣性、筋の弱さ、硬縮、振せん、及び、運動失調を持つ致命的なneurodegenerativeな疾患。それらは、同型接合のHexaの欠陥のあるマウスがシアリダーゼ、及び、ベータ‐ヘキソサミニダーゼBの総合作用によってGA2によって蓄積されたGM2の粒子異化作用による疾患を免れることを提案しました。
Huang等。( 1997 ) 発見されて、HEXB-/-マウスにおけるそのニューロン死が、中枢神経系統の至る所で発生する細胞自滅と関連しています。一方、HEXA-/-マウスは、同じ年齢で最小的に複雑でした。人間のTay-Sachs、及び、Sandhoff疾患からの脳、及び、せき髄の剖検サンプルの研究は、双方の場合において細胞自滅を明らかにしました ( 双方の疾患の厳しい表現と調和して ) 。Huang等。蓄積されたGM2ガングリオシドを巻き込んで、ニューロン死がスケジュールされない細胞自滅によってもたらされることを ( 1997 ) 提案しました、〜もしくは、派生した、で、始動する、apoptoticなカスケードのうちで。

ムコ多糖類表現型は、テイサックス病こともSandhoffこともの疾患を持つ患者において見られず、そして、HEXAかHEXBのいずれかにおける欠陥のための同型接合性によってこれらの2つの異常のモデルとして作成されたノックアウト・マウスにおいて同じく見られません。しかしながら、lysosomalなベータ‐ヘキソサミニダーゼの双方のサブユニットを欠く二重のノックアウト・マウスは、Sango等によって発見されました。( 1996 ) 、ガングリオシドーシスと、ムコ多糖類の両方を示すために。Tay-Sachs、及び、Sandhoff疾患におけるムコ多糖貯蔵の欠如は、おそらくベータ‐ヘキソサミニダーゼ酵素系における機能的な重剰性が原因です。

Liu等。( 1999 ) グリコスフィンゴリピド貯蔵異常、マウスにおいて遺伝モデルを組み立てることによるすなわち基質消耗療法のために新しい処置模範を探究しました。グリコスフィンゴリピドを異常に蓄積するSandhoff疾患マウスは、GSLsのそれらの合成においてブロックされたマウスと共に繁殖させられました。GSL合成、及び、分解における同時の欠陥を持つマウスは、GSLsをもはや蓄積せず、神経学機能を向上させ、そして、はるかに長い寿命を持ちました;しかしながら、これらのマウスは、別のクラスの基質、少糖の蓄積のために遅れる‐開始の神経学疾患を結局発展させました。結果は、基質剥奪療法の妥当性をサポートしました。しかし、制限を同じく強調しました。

Sandhoff疾患、そして、関連の異常を扱うための可能な治療戦略は、基質剥奪です。このように貯蔵を妨げて、これは、合成と異化作用の損なわれたレートのバランスをとるために、グリコスフィンゴリピド生合成の阻害物質を利用するでしょう。そのような1つの阻害物質は、N-butyldeoxynojirimycin ( タイプの潜在的な処置のための臨床試験にあった ) です、私、Gaucher疾患 ( 230800 ) 、関連の異常 ( 中枢神経系統ではなく周囲の組織にグリコスフィンゴリピド貯蔵を巻き込む ) 。それは、マウス ( プラット等、1997年 ) におけるテイサックス病の処置に同じく使われました。Jeyakumar等。( 1999 ) この薬剤が同じく中枢神経系統貯蔵、及び、病理学のための疾患の処置に適用されるであろうかどうかを評価しました。それらは、Sandhoffのマウスモデルにおいてそこの疾患が症状開始の遅延であるということが分かり、脳、及び、周囲の組織において貯蔵を減少させ、そして、平均寿命を伸ばしました。中枢神経系統疾患を持つそれらを含めて、基質剥奪は、従ってlysosomalな蓄積症のこの家族のために潜在的に一般的治療を提供しました。