*266150ピルビン酸カルボキシラーゼ不足
PC不足
乳酸アシドーシスIIを持つ運動失調
ピルビン酸カルボキシラーゼ不足によるリー壊死性の脳症
ピルビン酸カルボキシラーゼ不足によるリー症候群
含まれるピルビン酸カルボキシラーゼ;含まれるPC
テキスト
ピルビン酸カルボキシラーゼ ( PC ) 不足における生化学の、そして臨床の病巣は、ピルビン酸デカルボキシラーゼ不足 ( 208800 ) のためにそれらと類似しています。そのケースは、Tada等によって報告しました。( 1969 ) 2人の姉妹がおそらく同じ身体検査、及び、精神薄弱に感動した家族から来ました。十分に調査された子供において、血清アラニン、及び、ピルビン酸塩レベルは、上げられました。酵素研究は、正常なSGPT、及び、肝臓ピルビン酸デカルボキシラーゼ活動を示しました。しかしながら、ピルビン酸カルボキシラーゼ ( oxaloaceticな脱炭酸酵素; EC 6.4.1.1 ) の活動は、欠けていました。Hyperalaninemiaは、増加したレベルのピルビン酸塩にとって二次的であるかもしれません。Delvin等。( 1971 ) 敏感さをチアミン投与に構築します。チアミンピロ燐酸は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼのための補酵素、ピルビン酸代謝の代替経路のための鍵酵素です。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活動は、患者の小室で異常に高かった ( チアミンが酸化のために代替機構を容易にすることによってピルビン酸代謝を回復したことを提案して ) 。Delvin等。( 1972 ) 指摘されて、その2つの形のピルビン酸カルボキシラーゼは、肝臓、高いKmを持つもの、及び、低いKmを持つ他方に存在します。それらは、糖新生の異常、及び、高い血漿レベルのピルビン酸塩、乳酸塩、及び、低いKm酵素が欠けていたアラニンによってケースを報告しました。245400を見ます。臨床像は、リーの乳児の亜急性壊死性脳脊髄障害 ( 256000 ) ( ピルビン酸カルボキシラーゼの不足が同じく要求された ) のそれです。ギルバート等。( 1983 ) ピルビン酸カルボキシラーゼ不足のためにリー壊死性の脳症のケースを報告しました。Maesaka等。( 1976 ) 冒された姉妹 ( 臨床上、そして、生化学的にチアミン、及び、リポ酸による処置によって向上した ) について述べました。PC不足は、1相補性の集団において発生します;PCは、異側性の蛋白質ではありません。人間のPCは、同じサブユニット ( Barden等、1974年 ) から成る四量体です。
ピルビン酸カルボキシラーゼ不足の2つの明白な臨床の提示は、確認されました。すぐに乳児のフォームは、酸血症にもかかわらず慢性的乳酸血症による誕生、生存者における遅れた神経学発生、及び、正常なlactate-to-pyruvate比率の後で現れます。特にフランス ( Saudubray等、1976年 ) から報告された第2のフォームは、乳酸アシドーシスによって同じく早く現れる、しかし、アンモニア、シトルリン、プロリン、及び、リジンの高い血液濃度を示し、そして、lactate-to-pyruvate比率は、アセトアセテート対3-hydroxybutyrateの比率と同様に高められます。Pineda等。( 1995 ) フランス語の典型的な特徴によって乳児であると報告されて、それでもなおperiventricular包嚢を持っており、そして、生後6ヶ月で屈服した人以外の幾分あまり厳しくない表現型によってピルビン酸カルボキシラーゼ不足をタイプします。
ロビンソン等。( 1984 ) 再検討された8つのケースは、カナダで研究しました。6は、最初のタイプでした;6の5は、Amerindian ( 4人のおそらく無関係の家族から ) でした。他の2は、第2のフォームでした。これらのうちの1つは、従兄弟エジプトの親の子孫でした。ロビンソン等。( 1984 ) そのタイプであると判断されて、私が交さ反応物質‐陽性の、そして、タイプII交さ反応物質‐陰性です。正常な量の伝令RNAは、タイプII ( ロビンソン、1987年 ) で発見されます。ロビンソン等。( 1987 ) 合併する能力のためのフランスの或いは米国のPC不足を持つ16人の患者からの考え抜かれた教養がある皮膚線維芽細胞は、ビオチンを蛋白質にtritiatedしました。細胞抽出は、 ( 35 ) S-streptavidinを使うビオチン‐含まれる蛋白質の存在、アンチ‐PC抗体を持つ免疫反応性蛋白質、及び、PC相補的DNA調査によるノーザンブロットによるPC伝令RNAのために同じく調査されました。それらの調査結果は、それを示しました、一方、北米のケースは、正しい分子量、フランスのケースの成熟したビオチン‐含まれる蛋白質の存在と関連しています、いくらかの場合に双方共持つかもしれません、PC蛋白質、及び、放心したPC伝令RNAを休ませます。
Brun等。( 1999 ) 、3つの臨床のプレゼンテーション ( 乳児の、厳しい、新生児、そして親切な ) を承認した人は、厳しい形のPC不足による兄弟、及び、姉妹を報告しました。双方共が、誕生で大頭症、及び、重い虚血‐ライクな脳病巣を持っており、そして、手に負えない乳酸血症を持つライフの最初の週に死にました。少女、増加した頭囲、及び、periventricularにおいて、leukomalaciaは、29.4週間の妊娠における胎児の超音波検査法に関して検出されました。教養がある皮膚線維芽細胞におけるPC活動は、コントロールの2%より少なかった。それらの病巣は、最高のperiventricular代謝性要求の時に検出されました。Brun等。( 1999 ) 仮定されて、PC不足によって引き起こされたそのエネルギー剥奪がexcitotoxicな、侮辱、そして、妥協の正常なマイクロ‐血管性の形態形成、及び、自己制御に対するastrocyticなバッファリングキャパシティ、periventricular白質の胞嚢性の退行変性につながる双方の機構を損ないます。主要な乳酸血症によって現れる新生児における誕生の大脳の超音波上の胞嚢性のperiventricular leukomalaciaの発見は、非常にPC不足を示唆します。
ピルビン酸カルボキシラーゼは、糖新生、脂質生成、及び、神経伝達物質合成におけるキー調節酵素です。Freytag等。人間の肝臓相補的DNA図書館をスクリーニングするために、 ( 1984 ) ピルビン酸カルボキシラーゼのビオチン部位でアミノ酸配列のために特効性のオリゴヌクレオチドプローブを使いました。それらは、ピルビン酸カルボキシラーゼのために3相補的DNAクローンを発見しました。その伝令RNAは、長く4.2 kbです。人間のgenomicなDNAのサザンブロットは、PC遺伝子が1つのコピーに存在するということ、そして、検出可能な偽遺伝子がないということを示しました。人間の‐チャイニーズハムスター体細胞雑種のサザンブロットは、PC遺伝子を染色体11 ( Freytag、及び、コリア、1984年 ) の長いアームに局限しました。Rochelle等。マウスにおける一致する座が動原体の近くの染色体19に位置していることを ( 1992 ) 示しました。比較マッピングは、人間のPC座が11q、おそらく11q12-q13の近位の部分にあることを示唆します。FRA11A ( 136560 ) 脆弱部を運ぶ正常な染色体、及び、染色体への螢光in situハイブリダイゼーションを用いて、ウォーカー等。( 1995 ) このようにそれを局限するFRA11Aに中心から遠い11q13 〜 11q13.4-q13.5にPCをマップしました。Perucca-Lostanlen等。( 1997 ) FRA11Aが位置することを示すために、脆弱部を表す患者の中期染色体上のイーストの人工染色体、及び、コスミッドプローブによって螢光in situハイブリダイゼーションを使いました、ACTN3 ( 102574 ) にcentromericで、D11S913、11q13.3地域の約1-Mbの間隔の中にあるこれらの標識にtelomericな。
Carbone等。( 1998 ) 一塁を提供されて、シンプルなピルビン酸カルボキシラーゼ不足の原因となる突然変異について報告します。それらは、最初にPCR増幅、サブクローニング、及び、配列によってPC遺伝子の特性を示しました。コーディング領域は、約16 genomicなDNAのkbを測る19のエクソン、及び、18のイントロンを持つために、発見されました。Micmac、クリー語、及び、Ojibwaにおけるケースがあるので、カナダのインドの人口は、強くCRM+ PC不足のそれらの研究の代表を務めました。この一般の言語の集団は、おおよそ南のオンタリオ州の創設者集団から得られました、300 B.C。Carbone等。( 1998 ) の考え抜かれた11人の男性、及び、6人の女性。提示は、7における誕生、及び、10における1 〜 8.5ヶ月でありました。徴候を提示することは、代謝性アシドーシスを10、5における急発作、4における呼吸困難、3における肺炎、及び、3における筋緊張低下に入れました。臨床経過は、頻繁な乳酸アシドーシス、厳しい発達上の遅延、及び、17における筋肉の筋緊張低下、8における急発作、4における低血糖症、及び、4との他のCNS関与 ( クローヌス、または、アセトーゼ ) が特色でした。11は、年齢3月、及び、4.75年の間で死にました;6は、3ヶ月から19年まで変動する年齢で生き残っていました。北アメリカの` Algonkian‐談話国民'に特有であるPC遺伝子に1以上の病気‐させる突然変異があるであろうということが提案されました。双方の相補的DNAをスクリーニングすること、そして、シンプルなA形のPC不足 ( 乳酸血症、及び、精神運動遅延として現れること ) 、Carbone等を持つ個人の遺伝子。( 1998 ) 11 Ojibwa、及び、2人のクリー族患者における1828G-Aミスセンス変異 ( 266150.0001 ) 、及び、Micmac起源の2人の兄弟における2229G-T塩基転換型突然変異 ( 266150.0002 ) を発見しました。保因者頻度は、いくらかの分類において10で1と同じくらい高いと算定されました。2点突然変異は、イースト、ネズミ、及び、酵素のカルボキシル化領域の周辺における人間のPCの間に保存される相同の領域に位置していました。
( Brun等。( 1999 ) ピルビン酸カルボキシラーゼを糖新生、及び、anapleroticな代謝経路における鍵酵素と言いました。Anapleroticは、ギリシアの茎anaから得られた幾分古風なタームです、意味、のために、アップして、そして、`詰め物のための' pleroticな意味、The形容詞、anapleroticな、反応を参照します、それ、効果、最もよく、トリカルボン酸サイクルの中間物の形成、それ ( 〜もしくは、別のもののうちで、〜ほど、中間の ) の細胞内濃度を維持するために、それらとして、中間物は、生合成のために利用されます、 ) 、
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001ピルビン酸カルボキシラーゼ不足[ PC、ALA610THR ]
Carbone等。( 1998 ) 11 Ojibwaにおける1828G-A推移、及び、シンプルなピルビン酸カルボキシラーゼ不足を持つ2人のクリー族Amerindian患者によって引き起こされたPC遺伝子におけるala610-to-thr突然変異のために同型接合性を構築します。
.0002ピルビン酸カルボキシラーゼ不足[ PC、MET743ILE ]
シンプルなピルビン酸カルボキシラーゼ不足を持つノバスコシアからの2 Micmac兄弟において、Carbone等。( 1998 ) PC遺伝子において2229G-T転換を構築します ( 酵素のカルボキシル化領域におけるmet743‐トワールアミノ酸置換に帰着して ) 。
.0003ピルビン酸カルボキシラーゼ不足[ PC、VAL145ALA ]
Wexler等。( 1998 ) 2人の血族の家族 ( メンバーには適度に厳しい形のPC不足があった ) において分子の欠陥の特性を示しました。双方の家族において、それらの発端者は、減少されたとどちらでも関連していた血リンパ球、及び、皮膚線維芽細胞、または、正常な蛋白質レベルに低いPC活動 ( コントロールのレンジ2-25% ) を持つことを発見されました。最初のケースにおいて、Wexler等。( 1998 ) ヌクレオチド434でT-to-C推移を示しました ( val145-to-alaアミノ酸変化を引き起こした ) 。双方の親は、突然変異のために異型接合でした。第2の家族において、Wexler等。( 1998 ) arg451-to-cysアミノ酸変化 ( 266140.0004 ) に帰着して、兄弟、及び、姉妹には幼児期の厳しい乳の/ケトアシドーシスの精神薄弱、及び、エピソードによってPC遺伝子におけるヌクレオチド1351のC-to-T過渡期があったということが分かりました。双方の親は、突然変異のために異型接合でした。双方の突然変異は、発生しました、で、比較的保存されます、アミノ酸残基、そして、ビオチンカルボキシラーゼ領域に位置していました。
.0004ピルビン酸カルボキシラーゼ不足[ PC、ARG451CYS ]
266150.0003、及び、Wexler等を見ます。( 1998 ) 。
.0005ピルビン酸カルボキシラーゼ不足[ PC、IVS15、4-BP DEL、TAGG、+2-5 ]
ピルビン酸塩carboxylas不足を持つ2人の兄弟において、Carbone等。( 2002 ) 発見されて、PC遺伝子において2つの突然変異のための異型接合性を混合します:エクソン15/イントロン15スプライス部位 ( IVS15+2-5delTAGG ) のTAGG欠失、及び、エクソン16 ( 2491-2492delGT ; 266150.0006 ) における2‐ヌクレオチド欠失。同じくそれらは、異常写し ( スプライス部位突然変異がプリ‐伝令RNAスプライシングの間イントロン15の保持に帰着した ) のRT-PCR、及び、配列によってデモをしました。更に、双方の欠失は、コード化された伝令RNAがナンセンスに調停された腐敗に支配されるように、未熟終止コドンを発生させるために、フレームシフト突然変異に帰着するために、予測されました。1人の兄弟において、4時間の年齢でその診断が行われ、そして、死は、7週間で発生しました;弟において、胎児においてその診断が行われ、そして、死は、新生児期間にありました。
.0006ピルビン酸カルボキシラーゼ不足[ PC、2-BP DEL、2491GT ]
見ます ( 266150.0005 ) そして、Carbone等。( 2002 ) 。
