#263200多発性嚢胞腎疾患、常染色体の劣性遺伝形質;ARPKD

多発性嚢胞腎、及び、肝臓病1 ;PKHD1
多発性嚢胞腎疾患、乳児のタイプI
常染色体の退行の多発性嚢胞腎疾患
PKD3、以前は、
肝線維症、先天性、含まれます、
含まれるCAROLI疾患
含まれるRENAL-HEPATIC-PANCREATIC異形成

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、常染色体の退行の腎多嚢胞病は、fibrocystin ( 606702 ) をコード化する遺伝子における突然変異によって引き起こされますからだ。



臨床の特徴
ウォード等。( 2002 ) 、簡潔に常染色体の退行の腎多嚢胞病 ( ARPKD ) の臨床の特徴、及び、分類を再検討しました。ARPKDの疾患提示は、非常に変数です。新生児期において、その疾患は、著しく肥大したエコー源性の多発性嚢胞腎に帰着します ( り病率、及び、死亡率の主要原因として羊水過少症に起因する肺の低形成症で ) 。肝臓併発は、乳児の約45%で検出可能で、そして、しばしば更に年上の患者におけるメジャーな特徴です。腎臓における集合管拡張の病理学的調査結果、及び、肝臓における管の‐プレート奇形は、ARPKDの基礎的な欠陥が集合管、及び、胆汁性の系におけるターミナルの分化の失敗であるかもしれないことを示します。変数の臨床の提示は、異なるclincopathologicな集団に初期の分離につながりました:分娩前後、新生児、乳児の、そして、提示の年齢、及び、異なる遺伝的構成要素を提案する腎臓の、そして、肝臓疾患 ( ブライズ、及び、Ockenden、1971年 ) の厳しさに応じた年少者。続いて、intrafamilialな表現型の、変異性 ( Kaplan等、1988年; Deget等、1995年 ) 、そして、遺伝的連鎖研究 ( Zerres等、1994年; Guay-Woodford等、1995年 ) に関する証拠は、あまり堅くない下位区分が示されることを示唆しました、に関して、遺伝的よりむしろ対立遺伝子の、かなり観察された変異性 ( Zerres等、1998年 ) の異質性説明する。変異性に関する説明としての対立遺伝子の異質性は、区等によって報告された突然変異‐的な分析によってサポートされます。( 2002 ) 。
長い間多発性嚢胞腎のケースの齢分布が2つのピーク、年齢30 〜 60年の間の誕生、及び、1つのものを持っていることが認識されました。更に、後のピークを持つケースは、常染色体の優性の家族性のパターンを示します。新生児、乳児、及び、子供における3タイプの嚢胞腎は、Lundin、及び、Olow ( 1961年 ) によって区別されました。タイプにおいて、私、腎臓は、特大である、そして海綿状です。肝臓、及び、膵臓は、線維症、かつ、または、胞嚢性の変化を示すかもしれません。ポッターの顔面 ( `押しつぶされた'鼻、小顎症、大きなフロッピー、低く‐セットした耳 ) は、大部分、または、全てに存在します。ポッター顔面は、窓窓ガラスにプレスされた顔面によって子供のそれと類似します。Lundin、及び、Olow ( 1961年 ) は、タイプの9つのケースを発見しました、私、21同胞の間で。これらの数字がWeinbergの方法によって扱われたとき、27同胞における冒された6の訂正された数字は、達されました ( 劣性形質に要求された比率との満足な合意 ) 。同じくタイプIIは、大きな腎臓を持っています。しかし、タイプI.においてType IIIが形成不全の腎臓を持っているより、更に豊富な結合組織が特色です。タイプIIにおいて、家族集積性は、観察されました。しかし、劣性遺伝に関する証拠は、完全ではありません。

カーター ( 1974年 ) は、ブライズ、及び、Ockenden ( 1969年 ) によって臨床病理の研究を要約しました。小児期の多胞性の疾患は、開始、臨床経過、関係がある腎細管の割合、及び、肝線維症の程度の年齢に基づいた4つのクラスに分類されました。分娩前後であると称される全ての4つの集団、新生児、乳児の、そして、年少者の、後退すると考えられていました。そのタイプは、あらゆる1人の家族の中で首尾一貫していました。時折、`成人の'優性のフォームは、小児期に現れました。ポッター ( 1972年 ) は、タイプを参照しました、私、管状の巨大症としての嚢胞腎。これは、彼女の病院で生まれる110,000の間でわずか2人の乳児 ( 兄弟 ) において発見されました。彼女は、更に表明しました:どちらも、乳児の死に対し腎欠損に関してしばしば責任がある肺の低形成症、も、子宮内の腎臓の機能欠如の概形特性も、`これらの乳児に発生します、ポッター ( 1972年 ) は、タイプII嚢胞腎を早期のampullary抑制と言いました、そして、示されます、それが継承されないということ。それは、一方的であるかもしれません。それが双方であるとき、ポッター概形、及び、早期の死は、発生します。ポッター ( 1972年 ) は、タイプIII嚢胞腎を結合されたampullary、及び、間隙の異常と言いました。これは、成人 ( そして時折小児期に症状を表す ) において発生し、そして、`多発性嚢胞腎' ( 173900 ) として知られている変化です。ポッターのタイプIV嚢胞腎は、子宮内尿道閉塞によって作られたそれです。明らかに、ポッターの数秘学は、ここで引用された他のライターのそれと鋭く異なります。

Boichis等。( 1973 ) 示されます、同胞におけるnephronophthisis、及び、先天性の肝線維症との関連。5は、腎臓の疾患を示しました。2は、年齢7、及び、15の腎不全で死にました。3番目は、血液透折に関して維持されました。1つの手上の通常のnephronophthisis、及び、他方上の多胞性の腎臓の疾患との疾病分類学の関係は、はっきりしないです。それは、明白な実体であるかもしれません。またいとことして関係づけられたDruzeカップルの10人の生き残っている子供の間で、Naveh等。( 1980 ) 先天性の肝線維症 ( CHF ) 、及び、先天性心疾患 ( CHD ) 、CHFを持つ娘、及び、CHDを持つ第2の娘によって息子のに気付かれます。3の他の同胞は、おそらく小さな心室中隔欠損症にかかっており、そして、別のものは、おそらく穏やかな肺動脈弁狭窄を持っていました。シャントは、門脈圧亢進症、及び、脾機能亢進を軽減するために、CHFを持つ各同胞において遂行されました。電子顕微鏡検査によって、肝細胞は、薄層から成る大きな含有物と共に巨大なミトコンドリアを示しました。これを多発性嚢胞腎のフォームに分類することの妥当性は、疑われ得ます;CHFのケースのみの半分は、腎臓の小嚢胞性乳腺炎を持っています。もちろん、ポッターrenofacialな症候群は、疾病分類学の実体ではなく、むしろ厳しい羊水過少症の結果 ( 腎臓、または、尿路の多くの先天性の異常のうちのどれにでも起因し得る ) です。シュミット等。( 1982 ) 23人の家族における超音波検査法によって出生前診断によって首尾よい経験を報告しました。Zerres等。( 1988 ) 提案されて、この異常のその出生前診断が難しいです。

Zerres等。( 1984 ) 包括性を与えました、全てのタイプの嚢胞腎のレビュー。それらは、それを表明しました、全ては、タイプします、私、腎臓は、`常染色体の退行の方法で送られ、そして、`いわゆる先天性の肝線維症に関するその証拠は、` ARPKDの診断に欠くことができません'

肝内の胆汁性の木のグロースの胞嚢性の膨張は、通常Caroli疾患 ( 先天性胆汁性の拡張 ) と呼ばれます;ARPKDとのその頻繁な連合は、相当に作られます ( バーンスタイン等、1975年 ) 。Caroli疾患は、若い成人における慢性的胆汁分泌停止、及び、肝結石症の珍しい原因です。Ros等。( 1993 ) Caroli疾患、そして、肝内の石を持つ12人の患者におけるウルソデオキシコール酸 ( UDCA ) によって処置の結果を報告しました。これらの患者の十二指腸の胆液は、それを示唆したコレステロール結晶を含みました、それらの石は、コレステロールでした、豊かな。UDCAは、継続的な臨床の緩解、正常な肝臓機能へのリターン、及び、全ての患者における超音波上の肝内の石の溶解につながりました。Tsuchida等。( 1995 ) 兄弟における示されたCaroli疾患、及び、無症候性の父がCTによって同じ疾患を持つと示された姉妹は、スキャンします。それらは、この家族における、そして、多くの他の場合における遺伝のモードが常染色体の劣性遺伝形質ではなく常染色体の優性であることを提案しました。その姉妹は、肝腫のために5年の年齢で開腹を受け、そして、胆管造影によって示されたradiopacitiesをまだらにしました。医学の管理に関して、彼女は、今後21年間の間健康である状態を維持しました。姉妹においてCaroli疾患の診断が行われた時、肝臓の柔組織のまだらにされたradiopacitiesは、彼女の9歳の兄弟における胆管造影によって示されました。彼は、無症候性状態を維持しました、しかしながら、吐血まで、食道静脈瘤への当然支払われるべきものは、30年の年齢で21年後に発生しました。それらの健全な父がその時CTスキャンによって同じ疾患を持つと示された、と同時に、冒された同胞の母は、経静脈性胆道造影法によって完全に正常な肝内の胆汁性の木を持っていました。おそらく、家族の3つの冒されたメンバーのうちの少しもに腎臓の胞嚢性の併発がありませんでした。Caroli疾患が単に肝線維症の肝内の胆管の多胞性膨張と定義されるならば、乳児ことも成人こともの腎多嚢胞病の一部として必ずしも全てのケースがこの異常を持っているとは限らないことは、有り得ます。いくらかのケースが分離した肝線維症の明白な構成要素を包嚢で表すということ、そして、これらのうちのいくらかがそれ自身の右において明白な遺伝的構成要素を表すということは、有り得ます ( 600643を見る ) 。

バーンスタイン等。Ivemark等によって示されたように、 ( 1987 ) renal-hepatic-pancreatic異形成の話題を再検討しました。( 1959 ) 。それらは、5人の乳児を紹介しました ( それらの3が誰がライフの最初の年により新しい状態で死んだかのneonatally、及び、2の状態で死んだ ) 。それらは、同様の腎臓の、肝臓の、そして膵臓の異常が他の症候群に現れることを指摘しました。三染色体性9、メッケル症候群 ( 249000 ) 、Jeune ( 208500 ) の、そして、Saldino、そして、Noonan ( 263530 ) の軟骨形成不全症、及び、タイプII glutaricacidemia ( 231675、231680 ) を含んで。バーンスタイン等。( 1987 ) 同定し得る症候群の除外の後でそれであると判断されて、renal-hepatic-pancreatic異形成の残っているケースが同種の集団を必ずしも構成するとは限りません。Kaariainen ( 1987年 ) は、年月1974年〜腎多嚢胞病のための1983年の間に扱われた82人の子供の上でフィンランドで情報を集めました。その頻度は、8,000の誕生につき約1でした。早期の致死の疾患は、51に存在しました、一方、31は、少なくとも28日生存しました。子供たちは、69人の家族から来ました。それらは、家系調査によって3つの集団に分割されました:11人の家族における常染色体の優性腎多嚢胞病 ( 173900 ) 、14における常染色体の退行の腎多嚢胞病、及び、44人の家族における散発性ケース。`優性'家族の3において、2以上の同胞は、新生児的にPKDの発現を持っていました。劣性遺伝形質、または、散発性のフォームを持つ子供の祖父母の大多数は、北の、中央、そして東フィンランドの同じまばらに住まれたエリア ( 大部分の散発性のケースが実際に退行のPKDであることを提案した ) で生まれました。

人間における優性そしてまた退行のPKDの注目に値する特徴のうちの1つは、表現型の変異性です ( 疾患進歩と、エクストラ‐腎臓の発現の両方に関して ) 。これの有意の成分の間に、可変性は、おそらく遺伝的異質性、Kaplan等が原因です。( 1989 ) 家系の中でさえも臨床の疾患の著しい変異性を実証しました。Kaplan等。( 1988 ) 分娩前後新生児、乳児の、そして年少者の形の常染色体の退行の多胞性の腎臓病が4つの別個の構成要素を表すという見解と矛盾する証拠を提示しました。それらは、有益な家族 ( 幼児の男性が肝臓、双方の無気肺、大きな心房中隔欠損症、及び、心室中隔欠損症に門線維症、及び、小導管増殖と共に非常に大きな嚢胞腎によって誕生で現れた ) を描写しました。死は、18時間で発生しました。更に年上の同胞は、症状なしで16年の年齢で現れました。なぜなら、母は、その娘には故同胞のそれと類似したコンディションがなかったという再保証を必要としましたからだ。血圧は、正常でした。肝臓、及び、脾臓は、肥大しました。超音波検査法、放射線医学の研究、及び、肝生検は、腎臓の管状の拡張、及び、先天性の肝線維症を示しました。このように、分娩前後、及び、ブライズの幼形、及び、Ockenden ( 1971年 ) は、1つの実体の表現型のスペクトルの反対のエンドでありそうです。

Deget等。( 1995 ) ARPKD、プロ‐を持つ20同胞群から42人の子供を観察しました、そして、回想して、越えて、3.7年の期間を意味します。ブライズ、及び、Ockenden ( 1971年 ) の下位分類を使って、彼らは、12人の患者を分娩前後、新生児への9、乳児のものへの13、及び、年少者のカテゴリへの8に配属しました。20人の家族の11において、異なるサブ‐タイプは、冒された同胞の間で観察されました;7人の家族において、冒された同胞は、隣接の小群に属しました、一方、メジャーなintrafamilialな差異は、4人の家族において観察されました。表現型の発現は、死産からおだやかに影響を受けた成人まで及びました、一方、臨床像のintrafamilialな変異性は、最も有り得る遺伝的説明として多発性の対立性によって一般に小さかった。死の時代は、8同胞群において全体の変化を示しました。性の影響は、同胞の間で臨床経過における差異を説明しないでしょう。

Blickman等。( 1995 ) 報告するsonographic変更で腎臓の機能理解するに長期の追求の子供持つ最初の診断の常染色体の劣性遺伝形質腎多嚢胞病作るで新生児期間その評価は、疾患に関する生検証拠によって14人の子供を巻き込みました;新生児期間から生き残った9人の子供は、診断後の13年 ( レンジ、5-19年 ) の平均のためにフォローアップされました。それらは、超音波グラム上で見られた腎臓サイズが患者の線の、成長、そして、維持された正常な腎臓の機能にもかかわらず増大し続けないということが分かりました。それどころか、腎臓サイズの減少、及び、echogenicityの変化は、発生しました ( 常染色体の優性の腎多嚢胞病の患者の超音波グラム上で見られたそれと類似したパターンを生み出して ) しかし、腎臓サイズの著しい増加なしでは、それは、その実体において発生します。それらの著者は、フォローアップ超音波グラム上の変わっている胞嚢性のパターンが前の記載が変化した理由、及び、サイズが減少すると悪化している腎臓の機能が先触れされないかもしれない理由であったかもしれないと考えました。

Torra等。( 1996 ) 腎臓、肝臓、及び、膵臓の胞嚢性の奇形によって2人の兄弟のケースを報告しました。双方のケースにおいて、その奇形は、致命的で、そして、子供たちは、誕生のすぐ後で死にました。マルチ‐胞嚢性の異形成の腎臓、広げられた、そして、dysgeneticな胆管、及び、広げられた膵管に加えて、乳児の1は、多脾症を示しました。Torra等。( 1996 ) それであると主張されて、これが冒された同胞に関する第3のレポート、Ivemarkのそれらであるその他のみ等でした。( 1959 ) 、そして、Crawfurd ( 1978年 ) 。

Coffman ( 2002年 ) は、区等によって常染色体の退行の腎多嚢胞病の説明について論評しました。( 2002 ) 。それらは、グロスの写真、及び、大部分の腎臓柔組織を占める、そして、集合管の重々しく広げられたターミナルの支店を代表する紡錘形の円柱形チャネルの典型的なパターンを示すARPKDを持つ患者からの標本の顕微鏡的見解を公表しました。顕微鏡写真は、ARPKDに特有の放射状に方向付けられた紡錘形の包嚢を示しました。




生化学の特徴
Gupta等。( 2000 ) ARPKDと共に子供を描写しました、誰の尿の基礎的な線維芽細胞成長因子 ( FGF2 ; 134920 ) のレベルが著しく高められたか。この成長因子の表現は、人間の腎多嚢胞病 ( ナカムラ等、1993年 ) のマウスモデルにおいて増加すると示されました。その子供は、大動脈血餅のためのヘパリン投与の後で急速な腎臓拡大を持っていました;右の腎切除術の後で、尿のレベルのFGF2は、更に残っている腎臓の賠償の成長に答えて増加しました。それらの著者は、尿のFGF2測定が胞嚢性の腎臓の疾患の進歩のための非侵入性の標識として役立つかもしれないことを提案しました。



マッピング
常染色体の退行の多胞性の腎臓病の11家系において、Wirth等。( 1987 ) 除外されて、標識の3‐首位のHVR ( 密接に常染色体の優性のフォームと連結される ) による連鎖を閉じます;このように、2つのフォームの対立性は、除外されました。Ramsay等。( 1988 ) の考え抜かれた12人の南アフリカの家族、及び、常染色体の退行の形の腎多嚢胞病の8人の英国の家族。それらは、アルファ‐グロビン遺伝子集団 ( 成体形 ( 173900 ) と連結される ) の3‐首位のHVR標識によって連鎖を発見しませんでした;このように、2つの形の腎多嚢胞病は、対立遺伝子のではありません。
モイアー等。( 1994 ) ARPKDと関連していたマウスにおいて突然変異体座をクローン化して、特性を示しました。それらは、 ( マウス相補的DNAをプローブとして使うこと ) それらが大部分の一致する人間の遺伝子をクローン化したことを表明し、そして、人間の中期染色体調整に関してそれを染色体13にマップしました。しかしながら、これは、染色体13上のこの遺伝子が全てを引き起こす突然変異の部位、または、常染色体の退行の腎多嚢胞病のケースのうちのどれでもであることを意味しません。実に、Zerres等。( 1994 ) 常染色体の退行の腎多嚢胞病のために遺伝子を連鎖解析による6p21-cen、及び、Mucher等に染色体上に置きました。( 1994 ) 6p21.1-p12のアサインメントを洗練しました。遺伝的異質性に関する証拠は、発見されませんでした。その研究は、36人の家族 ( 12の多重化、及び、24単式 ) を計49人の冒された子供に入れました。染色体6のpericentromericな地域に座に相同のマウス染色体9に座があることは、顕著です;このように、マウスの染色体9上のpcyな突然変異は、人間のコンディションに相同のでしょう。6p21-cenへのARPKDのマッピングは、たいてい穏やかな表現型を持つ家族の同齢集団において行われました。同じく分娩前後ARPKDは、厳しいか否かに拘らず、決定するために、6p、Guay-Woodford等まで位置します。( 1995 ) 厳しい表現型を持つ22人の家族におけるこの間隔から7マイクロ‐衛星標識の分離を分析しました。大部分の冒された乳児において、ARPKDは、組織病理学によって実証されました。連鎖は、確認され、そして、ARPKD領域は、6p21.1-p12における3.8-cM間隔まで洗練されていました。共にとられて、それらの調査結果は、`臨床の表現型における広い変異性にもかかわらずシングルのARPKD遺伝子がある'ことを示しました。

ジャクソン検査室で、Janaswami等。( 1997 ) 別のマウスであると報告されて、腎多嚢胞病のために模型を作ります;kat ( 2J ) 突然変異 ( そのように腎臓、貧血、及び、精巣表現型の結合に指定される ) は、C57BL/6J緊張に関して起こりました。突然変異によって作られた様々な多面効果は、顔の不具、矮小発育症、男性不妊症、貧血、及び、進行性の腎多嚢胞病でした。Janaswami等。( 1997 ) 親株、及び、別の亜種の間のクロスから獲得されたF2動物を使う、染色体8にkat ( 2J ) 突然変異をマップしました。この研究の間、遺伝的背景が突然変異体F2個人の疾患表現型に対して深い影響を与えたことが注目されました。同様の観測は、cpk、pcyのような他のマウスのモデル、及び、jck ( 参照が既に行われた ) において報告されました。遺伝的環境によって影響を受ける他の退行のマウスモデルと比較されたKAT2Jの最も重要な際立った特徴は、疾患、及び、その更に遅い進歩の更に広い体系的な性質でした。Upadhya等。( 1999 ) 染色体1、2、及び、F2子孫において疾患進歩に対して明白な影響を与えた19上で修飾要因座の遺伝的マッピングを示しました。これらの修飾要因をマップする際使われた2の量的な形質は、腎臓ウエイト、及び、ヘマトクリットでした。各々、染色体1修飾要因は、双方の形質に対して有意の影響を与えました、一方、染色体2、及び、染色体19修飾要因の効果は、ヘマトクリット、及び、腎臓ウエイトのためにのみ明白でした。大きな主効果を持つこれらの座に加えて、それらは、染色体4、10、及び、明白な上位性の相互作用によって効果を調節した14上で座を観察しました。




診断
特に早期の妊娠において、胎児の超音波検査法を使う出生前診断は、当てにならないかもしれません。Zerres等。( 1998 ) ` ARPKDの危機にさらされている'妊娠においてハプロタイプ‐ベースの出産前テストの可能性、及び、信頼性を調査しました。27ヶ月の期間に、それらは、出産前評価に関する258の質問を受け、そして、212人の家族において分析を完了しました。レポートの時に、65の出産前分析は、57人の家族において行われました。家族に要求する57の45において、インデックス子供は、死亡しており、そして、DNAは、パラフィンに埋め込まれた組織から抽出されました。疾患に‐随伴したハプロタイプのための同型接合性は、18人の胎児において発見されました。これらの胎児の12において、pathoanatomicalな検査は、広げられた集合管、及び、特徴的な肝臓の管のプレート奇形から成る典型的なARPKD変化を示しました。2人の胎児において、これらの変化は、13週間の在胎齢と同じくらい早く検出されました。43人の胎児は、異型接合である或いはnondiseaseに‐随伴したハプロタイプのために同型接合のであり、そして、生まれた全ての人々は、誕生でphenotypicallyに誠実でした。4つのケースにおいて、genotypicな予測は、可能ではありませんでした。なぜなら、組換え出来事は、flankingしている標識の間で発生しましたからだ。これらの妊娠のうちの3つは、終結し、そして、胎児の屍検は、ARPKDを裏付けました;1人の胎児は、タームに運ばれ、そして、誕生で異常であることを示されませんでした。この方法による出生前診断の絶対的前提条件は、以前に影響を受けたsib ( s ) におけるARPKDの正確な診断です。



集団遺伝学
Ramsay等。( 1988 ) 表明されて、発生率数字が利用可能ではなかったが、カジュアルな観測がその常染色体の退行のPKDを示したことは、世界 ( トムソン、及び、Isdale、1984年 ) におけるどこか別の場所で他の南アフリカの人口におけるより南アフリカの家族とアフリカーンス語‐通信する際、もしくは、人口に更に一般的です。創立者効果の結果であることが考えられました、そして、臨床の提示 ( Isdale等、1973年 ) における変異性にもかかわらず、アフリカーンス語‐談話人口における同種の遺伝子欠陥であることが考えられました。スペインにおいて、マルチネス‐Frias等。( 1991 ) 100,000の正常出産につき1.41の乳児の腎多嚢胞病の周波数を求めました。1:49のトータルの保因者頻度を示して、良く‐認識された常染色体の退行の症候群のトータルの頻度は、100,000の正常出産につき10.3でした。



分子遺伝学
退行の多胞性の疾患 ( Pkd ) を持つネズミの遺伝分析において、区等。( 2002 ) ネズミ座、及び、人間におけるARPKD領域の間のorthologousな関係を発見しました、そして、候補者遺伝子を確認しました。ネズミにおいてその突然変異は、特色であり、そして、ARPKDを持つ14発端者において人間のortholog ( 606702 ) の66暗号づけエクソンをスクリーニングすることは、先端を切る6、及び、12ミスセンス変異を明らかにしました;冒された個人の8は、複合した異型接合体でした。PKHD1遺伝子写し、約16 kb長期は、成人腎臓、肝臓、及び、膵臓、及び、胎児の腎臓において表され、そして、区のそばのfibrocystinと呼ばれる大きな蛋白質等をコード化するために、予測されます。( 2002 ) 、倍数に関して、plexinsと共有された領域のコピー、及び、転写は、債券を買い取ります。Fibrocystinは、集合管、及び、胆汁性の分化に働く受容体タンパクであるかもしれません。



動物モデル
Mandell等。( 1983 ) 人間における常染色体の退行の腎多嚢胞病の有益なモデルであると考えられていたマウスにおいて先天性多発性嚢胞腎突然変異 ( cpk ) を示しました。Cowley等。常染色体の退行のPKDのマウスモデルにおける ( 1987 ) の考え抜かれたMYC ( 190080 ) オンコジン表現。非常に高いレベルのMYC伝令RNAは、嚢胞腎において観察されました ( 異常なMYC表現がこの形のPKDの病原において役割を果たすかもしれないことを提案して ) 。( Myc遺伝子は、マウス染色体15にあります。 ) Davisson等。( 1991 ) 染色体12、及び、14の間にロバートソン型転座を分離するクロスにおけるこのマウス突然変異の遺伝の研究によってcpk座をマウス染色体12に割り当てました。シンテニーの相同から、それらは、人間における相同遺伝子が2p25-p23か7q22-q31のいずれかに位置しているかもしれないことを提案しました。サイモン等。( 1994 ) phenotypicallyに2p25-p24領域に相同の染色体12の領域へのマウスと類似した人間におけるcpk/cpk突然変異をマップしました。マウス突然変異は、腎臓の収集細管の双方の胞嚢性の膨張を引き起こし、そして、冒された同型接合体における急速に進行性の腎不全につながります。
B6 cpk/cpkの同型接合のマウスは、cpk表現型の一部として胆汁性の管のプレート奇形 ( DPM ) を表しません。しかしながら、アウト‐クロスから他の緊張、例えばDBA/2J ( D2 ) 、CD‐1、BALB/c、及び、ムスミューcastaneus ( CAST ) までの同型接合の突然変異体は、DPMを表します。Guay-Woodford等。( 2000 ) それであると考えられて、CASTかD2のいずれかを持つB6のインター‐クロスからの全てのF2‐世代cpk/cpk子犬が典型的な腎臓の小嚢胞性乳腺炎と、DPMの両方を表しました。その厳しさは、かなりの変数でしたのだが。年数を経たD2 +/cpkと、F1異型接合体の両方における巣状の胆汁性の包嚢の遺伝分析は、cpk間隔で異型接合性の損失を示しました ( このように胆汁性の包嚢のloss-of-functionモデルをサポートして ) 。それらの著者は、cpk対立遺伝子が含むその1 ) を終えました、腎臓、及び、胆道においてtubuloepithelialな分化を崩壊させる突然変異を不活発にします;2 ) 胆汁性の病巣の表現は、遺伝的背景によって調節されます;そして、3 ) ( cpk遺伝子の機能の損失が生殖系として発生するか否かに拘らず、特効性の胆汁性の表現型が確定する ) 、または、体性の出来事。

人間 ( Kaplan等、1989年 ) において実証されたPKD表現型の変異性は、異常のマウスモデルにおいて同じく明白です。モイアー等。( 1994 ) 挿入‐的な突然変異引き起こすことを含んだトンスジェニックマウスのラインを生成しました、人間の常染色体の退行の多胞性の腎臓病と類似した表現型。同型接合体は、複合的な表現型 ( 人間の異常においてそれと類似する、そして、胆管、及び、小導管を主として包含する双方の多発性嚢胞腎、及び、異常な肝臓病巣を含んだ ) を示しました。分子の標識、モイアー等としての導入遺伝子の直通の使用。( 1994 ) 突然変異体座をクローン化して、特性を示しました。候補者の多胞性腎臓病遺伝子は、確認されました、構造、及び、表現が直接誰のものであったかは、突然変異体座と結合しました。この遺伝子から得られた相補的DNAは、元来細胞周期コントロールに関連しているいくらかの遺伝子において確認されたモチーフを含むペプチドを予測しました。その蛋白質は、10部の内部で繰り返された34‐アミノ酸配列を含みました、tetratricopeptide反復 ( TPR ) と言われます。体細胞雑種、及び、種間戻し交雑分析の研究によって、突然変異体座は、T細胞レセプターアルファ ( 186880を見る ) 、及び、網膜芽腫 ( 180200を見る ) 座の間のマウス染色体14にマップされました。各々、染色体アサインメントは、pcy ( Nagao等、1995年 ) 、及び、cpk、染色体9に位置する多発性嚢胞腎突然変異、及び、12を持つ対立性を除外しました。同じくbpkマウスと共にテストを行う相補性は、その座を持つ対立性を除外しました。従って、トンスジェニックマウスにおける挿入‐的な突然変異が以前に特徴付けられないPKD突然変異を表したことは、有り得るように思われました。

Atala等。( 1993 ) マウス突然変異の年少者の嚢胞腎 ( jck ) ( cpk、及び、pcyと比較して中間の表現型を持つ ) を示しました。jckの同型接合のマウスにおいて、肥大した腎臓は、5、及び、生後7週間の間に触診され得ます。巣状の腎臓の包嚢は、誕生後の3日の組織学的分析によって明白で、そして、胞嚢性の変化は、それ以降次第に続きます。肝臓を含んで、組織学的異常は、他の器官において発見されません。連鎖研究によって、Iakoubova等。( 1995 ) それがcpk、及び、pcyと共に非対立遺伝子のであることをこのように確認する、マウス染色体11にjck座をマップしました。C57BL/6J、及び、DBA/2Jの間の相互交配子孫における腎多嚢胞病の厳しさは、DBA/2Jから導入された修飾要因座、または、座がjckの表現に影響を及ぼしたことを提案する、親のC57BL/6J緊張において発見されたそれより著しく更に変数でした。2つの領域、染色体10上のDBA/2Jからのもの、及び、染色体1上のC57BL/6Jからの1秒は、更に厳しいPKD表現型の遺伝と関連するために、発見されました。厳しい疾患と共同したC57BL/6Jを‐関係づけた座の遺伝は、16.8の最高の量的な形質座 ( QTL ) 分析lodスコアを示しました。

常染色体の退行のPKDのcpk/cpkマウスモデルは、C57BLマウス緊張において広く研究されました。エクストラ‐腎臓の病理学の欠如は、それを人間の乳児のPKDのあまり完全になく満足なモデルにするように思われました。Gattone等。( 1996 ) CD1マウスにcpk遺伝子をbackbredしました。cpk遺伝子のために同型接合のCD1マウスにおけるPKDの発生は、生まれつきのC57BL/6Jマウスにおいて見られたそれに僅かに更に急速である、しかし、他の場合は匹敵するように思われました。cpk遺伝子のエクストラ‐腎臓の発現は、CD1緊張において明白で、そして、膵臓の一般の胆液の包嚢、及び、メジャーな肝管を含みました。同じく肝内の胆管は、巣状の膨張を示しました。更に老練な異型接合CD1-cpk/+マウスは、腎臓の ( 近位の、管から成る ) 包嚢、及び、顕著な肝臓包嚢を発展させました。このように、Gattone等、( 1996 ) 終わって、遺伝的背景がcpk遺伝子の表現、及び、CD1緊張における表現に影響を与えるように思われることが人間においてそれと更に類似しています。人間の異型接合体における胞嚢性の病巣の発生は、調査されるべきです。

求愛します、等。( 1997 ) pcyな突然変異を持つマウスにおいて多胞性疾患進歩の2メジャーな修飾要因座を確認しました。その研究は、生まれつきの動物における一定の疾患進歩と異なり人類における腎多嚢胞病進歩が非常に変数であり得るという事実によって促されました。修飾遺伝子は、DBA/2-pcy/pcy、及び、ムスm. castaneusの間の相互交配の研究によって確認されました。それらの調査者は、クロスにおいてPKDにおける大きな差異が厳しさのに気付きました。更に、800匹のphenotypicallyに正常なマウスの23は、genotypicallyにpcy/pcyでした。1修飾要因座、MOP1は、マウス染色体4、及び、マウス染色体16上の第2のMOP2に位置していました。

人間、及び、マウスにおけるARPKDの発生の一般の特徴は、局限された増殖によって引き起こされた腎臓の収集細管の膨張、及び、上皮細胞の異常分泌です。拡大している構造は、EGF、及び、TGF‐アルファのような表皮成長因子レセプター ( EGFR ; 131550 ) のために生物学上活性の配位子を含む流体で満ちている包嚢に発展します。収集細管上皮の基底外側の表面で通常局限されたEGFRは、細胞裏うち胞嚢性の構造上の頂点の表面に間違った‐局限された状態になります。EGFRのこの間違った‐局在は、いくらかの異なる形の異なる遺伝子における突然変異によって開始される腎多嚢胞病と関連していた一般の終末点です。冒された腎臓におけるEGFRの活動の増加が機能的出来事であるかどうかを決定するために、それは、直接腎臓の包嚢形成、リチャーズ等の疾患経路の一部です。( 1998 ) 突然変異体EGFRを減少したチロシン・キナーゼ活動でARPKDのマウスのモデルに始めるために遺伝的アプローチを使いました。それらは、修正された形のEGFRがEGFR‐特効性のチロシン・キナーゼ活動の増加 ( 腎臓の包嚢の発生に通常付随する ) を妨害するであろうということが分かり、そして、これは、腎臓機能における改善、及び、集合管における包嚢形成の大幅な減少と関連がありました。結果は、EGFRのチロシン・キナーゼ活動をターゲットにする薬剤がARPKDに治療ポテンシャルを持っているかもしれないことを示唆しました。