*261515のD‐二官能価の蛋白質不足
17-@BETA-HYDROXYSTEROIDデヒドロゲナーゼIV、不足、の、
DBP不足
PEROXISOMALな二官能価の酵素欠損症
PBFE不足
テキスト
Lazarow、そして、de Duve ( 1976年 ) によって元来示された脂肪酸のPeroxisomalベータ酸化は、4つの酵素によって触媒作用を受けます:アシル‐CoA酸化酵素、二官能価の酵素 ( エノイル-CoAヒドラターゼ、及び、3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ活動によって ) 、3-ケトアシルCoAチオラーゼ、及び、脂肪酸アシル‐CoAシンセターゼ。Peroxisomalベータ酸化は、同じくD‐二官能価の蛋白質 ( DBP ; 601860 ) と呼ばれるD-3-hydroxyacyl-CoA脱水酵素/D-3-hydroxyacyl-CoAデヒドロゲナーゼの二官能価の蛋白質の作用によってエノイル‐CoAからD-3-hydroxyacyl-CoAまで3-ketoacyl-CoAまで進みます。胆汁酸先駆物質の酸化は、D‐二官能価の蛋白質によって触媒作用を受けるかもしれません。
ワトキンス等。( 1989 ) 評価されたperoxisomalは、新生児副腎白質ジストロフィー ( NALD ; 264470 ) の臨床の特徴を持つ幼児の男性において機能します。異常をそれと区別して、コンディションは、しかしながら3つの調査結果でした:正常なレベルの血清フィタン酸、及び、教養がある線維芽細胞におけるL‐ピペコリン酸、及び、正常なプラスマロゲン合成。更に、電子顕微鏡検査、そして、カタラーゼのサブ‐細胞の分布研究は、 ( NALDと対照的に ) ペルオキシソームが患者の組織に存在することを示しました。L‐二官能価の酵素 ( LBP ;エノイル‐CoAヒドラターゼ/3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ; 607037 ) が検死肝臓サンプル、一方、アシル‐CoA酸化酵素が欠けていたことを示されたperoxisomalなベータ酸化酵素のImmunoblot研究、及び、成熟した形のベータ・ケトチオラーゼは、存在しました。は、北の分析二官能価の酵素のための伝令RNA暗号づけが患者の線維芽細胞に存在することをしかしながら示しました ( 酵素活性を示さなかった ) 。その乳児は、黒い明らかに非血族のカップルの子孫でした。彼は、誕生で低張であった、そして大頭蓋症のであり、急発作になり、EEG異常を示し、そして、最初の4日のライフへの通気に関するサポートを必要としました。生後6週間、彼は、発達上の進歩をせず、急発作は、続き、そして、それらの泉門は、大きかった。生後6週間の脳生検は、多‐小脳回を示しました。遅れた骨成熟による一般化されたオステオペニア、及び、既知の外傷なしの骨折は、3.5ヶ月の年齢で発見されました。彼は、急性壊死性の全腸炎の結果5.5ヶ月で死にました。頭脳の変化に加えた剖検では、副腎 ( 小さかった ) は、正常な髄質を示しました、しかし、1つのタイプの脂質‐含まれる気球細胞を持つ全体の皮質の置換え、――、X染色体・連関性、そして常染色体の退行の新生児形のALDのそれらと同じである変化。これは、意外ではありません、以来、非常に、長鎖脂肪酸レベルは、患者の血漿において高められ、そして、線維芽細胞、及び、教養がある線維芽細胞における非常に長い鎖脂肪酸のベータ酸化は、著しく損なわれました、これらの他の2つの異常と同様に。歩き回ります、等。( 1990年、1992年 ) 、同じく示されたperoxisomalな二官能価の酵素欠損症 ( peroxisomalなアシル‐CoA酸化酵素不足 ( NALD ) のそれより更に厳しい表現型と関連しているように思われる ) 。歩き回ります、等。二官能価の酵素にあるとして主要な欠陥を確認するための ( 1992 ) の中古の相補性の分析。その患者は、ワトキンス等によって現れました。その患者がWanders等によって報告したのに対して、 ( 1989 ) L‐二官能価の酵素タンパク質を欠きました。( 1990 ) 無活動の形の酵素を持ちました。
Clayton等。( 1990 ) その活用させられないvaranicな酸 ( 3‐アルファ、7‐アルファ、12‐アルファ、24-tetrahydroxycholestanoic酸 ) を示しました、THCA ( 3‐アルファ、7‐アルファ、12-alpha-trihydroxycholestanoic酸 ) からのコール酸の形成において中間の、Goldfischer et alによって報告された患者の体液に存在しました。( 1986 ) 。
ワトキンス等によって報告された患者からの線維芽細胞。peroxisomalなベータ酸化経路における未知の欠陥を持つ患者の相補性分析のための様々な集団によって ( 1989 ) 使われました。検死肝臓材料、及び、線維芽細胞において行われたimmunoblot分析に基づいて、その患者は、L‐二官能価の酵素を欠くと考えられていました。しかしながら、双方の非常に長鎖の脂肪酸、及び、胆汁酸中間物 ( LBPの分離した不足と調和させるのが難しかった ) の蓄積がありました。この患者における二官能価の酵素欠損症の真の遺伝的ベースは、バンGrunsven等によって決定されました。( 1999 ) 、それが欠陥であると分かった人は、LBPではなくDBPに住みました。結果は、それを最も示唆しました、かどうか、必ずしも全て、peroxisomalな異常がLBP不足と診断された患者は、実際DBP不足のケースでした。それらは、9人の患者 ( 相補性の分析に基づいてLBP不足の診断書を運び、そして、全ての患者からDBP相補的DNAにおける輪郭のはっきりした突然変異を発見した ) においてこの仮説を試しました。9人の患者のうちの4人は、バンGrunsven等によって別の患者において示されたgly16-to-ser突然変異を持っていました。( 1998 ) ;601860.0003を見ます。
Suzuki等。( 1994 ) 確認するための中古の相補性の分析は、2人の無関係の女性の子供の不足 ( 第2がまたいとこの日本の親の子孫であった ) であるとLBPを思いました。1つの子供示されたすぐに後の出産、深い筋緊張低下、餌付け困難、及び、手に負えない痙攣。脳顔面頭蓋の不具は、眼瞼裂の大きな泉門、前頭ボシング、低い鼻の橋、及び、上方へ‐傾斜することを含みました。正常なトランスアミナーゼを持つ肝腫、及び、ビリルビン、漏斗胸、及び、内転尖足は、存在しました。膝蓋骨のCalcific点彩することは、示されました。その患者は、生後12ヶ月の肺炎で死にました。第2の女性の子供は、舟状頭症、前頭ボシングが小顎症、高い‐アーチ形の口蓋、大泉門の遅れた閉鎖、及び、肩のcalcificな点彩する、及び、ひざの関節であることを示しました。下痢、低ナトリウム血症、及び、副腎皮質不全による皮膚色素沈着は、年齢11月に観察されました。その患者は、生後21ヶ月の嘔吐によって気道閉塞で死にました。Suzuki等。( 1997 ) これらの2人の日本の患者を再び‐研究しました、そして、それらにはL‐二官能価の蛋白質の不足がなかったということが分かりました、D-3-hydroxyacyl-CoA脱水酵素/D-3-hydroxyacyl-CoAデヒドロゲナーゼの二官能価の蛋白質 ( D‐二官能価の蛋白質 ) の不足を持ちました;この酵素は、17-beta-hydroxysteroidデヒドロゲナーゼIV ( 601860 ) と同じです。それらの報告によれば、これらの患者の不足は、HSD17B4遺伝子 ( 例えば、601860.0001 ) の中の欠失に起因しました。
Goldfischer等。( 1986 ) 彼女の急死 ( 臨床的で、生化学的な、そして病理学的見えた ) の時に生後11ヶ月である乳児を描写しました、類似した特徴、多くの点で、ツェルヴェーガー症候群 ( 214100 ) において見られたそれらに。血清における非常に‐長鎖の脂肪酸のレベルは、高められ、十二指腸の吸引物にtrihydroxycoprostanoicな酸の蓄積があり、そして、血清、及び、尿におけるピペコリン酸集中は、僅かに増加しました。これらの代謝産物は、ツェルヴェーガー症候群の患者の組織、及び、体液に蓄積されます。しかしながら、患者からの肝生検サンプルの検査は、ペルオキシソーム ( 深くツェルヴェーガー症候群が欠けている ) がparenchymalな細胞が豊富であることを示しました。更に、peroxisomalな酵素acyl-CoA:dihydroxyacetone-phosphate acyltransferaseの活動は、患者において正常でした;この膜に‐随伴した酵素は、ツェルヴェーガー症候群が欠けています。患者において、palmitoyl-CoAのperoxisomalな酸化は、コントロール値の15%について減少しました。これらの生化学の調査結果は、患者における病巣がperoxisomalなベータ酸化系を包含することを示唆しました。従って、Schram等。( 1987 ) peroxisomalなベータ酸化系の個々の酵素上で研究を行ないました。結果は、患者における基礎的な欠陥がperoxisomalな3-oxoacyl-CoAチオラーゼ ( THIO ; 604054 ) ( EC 2.3.1.16 ) の不足であったことを示すと考えられていました。
Ferdinandusse等。( 2002 ) peroxisomalな3-ケトアシルCoAチオラーゼ ( THIO ) の不足、Goldfischerの患者等によってかつて報告された唯一の患者を再び‐調査しました。( 1986 ) 。この患者における異常 ( 非常に長い鎖脂肪酸、及び、胆汁酸の中間のtrihydroxycholestanoicな酸の蓄積を入れた ) は、peroxisomalなベータ酸化酵素THIOの不足の論理的結果であると考えられていました。peroxisomalなベータ酸化系の続いて開発された知識を考慮して、しかしながら、報告された生化学の異常は、このチオラーゼの不足によってもはや説明されないでしょう。Ferdinandusse等。( 2002 ) の真のものがここで離脱することを示されて、患者がD‐二官能価の蛋白質のレベルでそれでした。Immunoblot分析は、患者の検死脳においてDBPの欠如を明らかにしました、一方、THIOは、通常存在しました。更に、それらは、その患者がエクソン3の一部の同型接合の欠失、及び、相補的DNAレベル ( 601860.0006 ) のエクソン3のスキッピングに帰着する、DBP遺伝子のイントロン3を持っているということが分かりました。それらの調査結果は、1つの‐peroxisomalベータ酸化‐酵素欠損症のグループが直鎖のアシル‐CoA酸化酵素 ( SCOXが264470を見る ) 、DBP、及び、alpha-methylacyl-CoAラセマーゼ不足 ( 604489 ) に制限されるということ、そして、もはや明白な臨床の実体としてTHIO不足の存在に関する証拠がないということを意味しました。
その時、その患者がいつあったかは、Goldfischer等によって述べました。( 1986 ) 、peroxisomalなベータ酸化系が酵素の1つのセットからのみ成ったと考えられていました:最初のステップに触媒作用を及ぼすアシル‐CoA酸化酵素、第2のそして第3のステップに触媒作用を及ぼす二官能価の蛋白質、及び、ベータ酸化プロセスの最後のステップの原因となるチオラーゼ。続いて、研究は、ベータ酸化酵素の2つのセット ( 基質特異性で異なる ) をペルオキシソームが含むことを示しました。`直鎖のアシル‐CoA酸化酵素 ( SCOX ) 'と呼ばれるオリジナルのアシル‐CoA酸化酵素に加えて、`分枝鎖アシル‐CoA酸化酵素 ( BCOX ; 601641 ) 'と呼ばれる第2の酸化酵素は、確認されました。SCOXは、C26:0、及び、C24:0のようにVLCFAsの酸化に関して責任があります、一方、BCOXは、pristanicな酸の、そして、胆汁酸中間物trihydroxycholestanoicな酸 ( THCA ) 、及び、dihydroxycholestanoicな酸 ( DHCA ) のベータ酸化に関連しています。オリジナルの蛋白質、L-hydroxy仲介者を生み出しますL‐二官能価の蛋白質 ( LBP ) と対照的に、第2の二官能価の蛋白質は、確認され、そして、それがD-3-hydroxyacyl-CoAsを形成して、水素を除去するので、` D‐二官能価の蛋白質 ( DBP ) 'と指定されました。双方のin vitro研究は、純化された二官能価の蛋白質、及び、分枝鎖脂肪酸、pristanicな酸、及び、DHCA/THCAののと同様に、DBPがVLCFAsの分解に関連しているというDBP供給された明確な証拠の不足を持つ患者の同定によって成し遂げました。LPBの生理的機能は、わかりにくい状態を維持しました。ステロール担体タンパク質‐ ( SCP2 ; 184755 ) 、確認されるための第2のperoxisomalなチオラーゼは、チオラーゼ領域及びステロール担体タンパク質領域を含み、そして、pristanicな酸、及び、DHCA/THCAのベータ酸化における鍵酵素です。
