*258900 OROTICACIDURIA I

OROTIDYLICなPYROPHOSPHORYLASE、及び、OROTIDYLICな脱炭酸酵素不足
オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、そして、OMP脱炭酸酵素不足
OPRT、そして、OMP脱炭酸酵素不足
ウリジン一リン酸シンターゼ不足
UMPシンターゼ不足
UMPS不足
ウリジン一リン酸シンセターゼ;含まれるUMPS

テキスト
oroticaciduriaの表現型の特徴は、ウリジル酸、及び、シチジル酸が投与される ( Huguley等、1959年 ) とき、ビタミンB12、及び、葉酸、淡色性のmicrocyticな循環している赤血球 ( 鉄、または、ピリドキシンの投与を持続する ) 、尿における多量のオロチン酸、及び、貧血の修正、及び、オロチン酸排泄の減少に反応がない巨赤芽球性貧血です。Fallon等。( 1964 ) 広く研究されます、最初の家族における異型接合体は、述べました ( Huguley等、1959年 ) 。第2の家族は、テキサス ( ハガード、及び、ロックハート、1965年 ) のニュージーランド、及び、3分の1で発見されました。最後の患者において、尿の閉塞は、オロチン酸の高い尿排泄によって生み出されました。ロジャーズ等。( 1968 ) ノースカロライナからの別の場合を描写しました。ロジャーズ、及び、ポーター ( 1968年 ) は、同型接合体か異型接合体のいずれかを検出することに効果的であるスクリーニング試験を考案しました。
2つの酵素的な機能は、この異常において欠陥があります:orotidine-5-prime-phosphateのためのorotidine-5-prime-pyrophosphorylase、及び、脱炭酸酵素。ワーシー等。( 1974 ) 同型接合の細胞からのorotidine-5-prime-phosphate脱炭酸酵素が異常に熱不安定のであり、そして、電気泳動の異常を示したので、その突然変異が構造に関すると結論を下しました。( '1遺伝子‐2酵素、もしくは、少なくとも代謝経路において2逐次反応に触媒作用を及ぼす1つの酵素の先例は、メラニン合成のための経路によって提供されました。 ) ほ乳類の細胞において、ピリミジンヌクレオチド合成の最後のステップは、orotateのUMPへの変換を包含し、そして、UMPシンターゼ ( McClard等、1980年 ) によって触媒作用を受けます。この多機能性酵素は、2つの順次的な活動、oroticなホスホリボシルトランスフェラーゼ、及び、OMP脱炭酸酵素 ( ジョーンズ等、1984年 ) を持っています。

Orotateは、ウシのミルクの正常な成分であり、そして、乳房において作られます。ロビンソン等。( 1983 ) ホルスタイン種‐Friesian品種の多くの牛におけるこの酵素の不足のための示された異型接合性、`アメリカのFavorite Brood Cow ( シャンク等、1984年 ) 'と呼ばれ、そして、その同型接合性を仮定したものからの子孫は、胎児の消耗の原因となるでしょう。4 〜 12倍正常である ( シャンク等、1984年 ) ミルクにおけるorotateのoroticacidemia、及び、集中と同様に、異型接合牛は、乳汁分泌の間にoroticaciduriaを示します。寿命、及び、ミルク生産は、影響を受けません。畜牛同型接合体は、効果がない、もしくは、誕生のすぐ後で死にます。ハーデン、及び、ロビンソン ( 1987年 ) は、UMPシンターゼ不足のために異型接合畜牛において新しい調査結果を報告しました。畜牛におけるUMPシンターゼ ( DUMPS ) の不足は、同型接合体の早く胎児の死に帰着します。Schwenger等。( 1993 ) CGA ( arg ) からTGA、までコドン405を変えたC-to-T推移を示しました。止まる ) 。AvaI部位の損失は、直接的なDNA試験 ( 102匹の動物に適用された ) の発生を許可しました。異型接合動物における点突然変異のDUMPS、及び、存在の間の完全な双生児間一致は、観察されました。

Girot等。( 1983 ) 表明されて、そのわずか9つのケースが報告されました;それらは、更に2、細胞性免疫における欠陥を持つ同胞を加えました。体液性免疫は、正常でした。ひどい伝染病は、いくらかの患者において報告されました;1は、水痘、及び、脳膜炎の別のもので死にました。それらの患者は、Girot等によって報告しました。( 1983 ) 従兄弟のSenegalese、及び、子孫でした。ウリジンによる置換療法は、オロチン酸の尿排泄における臨床の、そしてhematologicな免除、及び、減少に通常つながります。Becroft等。( 1984 ) 質問されます、Girotの結論等。( 1983 ) その免疫不全は、oroticaciduriaの必須の特徴であり得ます。それらは、最も長く生き残っている忍耐強い年数を経た21年に関して追跡調査を行いました。17ヶ月、Becroft等、1969年 ) の年齢からウリジンで処理されて。後の年に、ウリジンの彼の服用量は、口による3 g/dであり、そして、彼は、健康であり、そして、通常の職業を持ちました。免疫不全に関する証拠は、ウリジン療法によって、及び、ウリジン療法なしでは発見されませんでした。他の場合はオロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ ( OPRT ) 、そして、OMP脱炭酸酵素として知られていて、この異常において欠陥がある2つの酵素がUMP生合成において最後の2ステップに触媒作用を及ぼします、従って、代替指定UMPシンターゼ。1983年までに、わずか約9人の患者は、確認されました ( 少なくとも6が双方の酵素活性 ( ケリー、1983年 ) をミスしていた ) 。食餌におけるウリジンの大きな服用量による処置は、異常を訂正します。Oroticaciduriaは、おそらく唯一の既知の人間の栄養の栄養素要求性突然変異です。体細胞突然変異体 ( OPRTそしてまたOMP脱炭酸酵素の不足を持つ ) は、いくらかの検査室で分離されました。腫瘍における、そして、分化における2つの酵素の対等の活動は、知られています。2つの酵素における欠陥は、異常な翼形態学に帰着する'rudimentary-like'座のショウジョウバエにおける突然変異と関連しています;1、または、双方の酵素活性は、これらの突然変異体 ( Rawls、1981年 ) が欠けているかもしれません。絵もの、得る、2つのenzymicな活動を導くシングルの多機能タンパク質のそれです。

ハムスター‐人間の体性の細胞雑種において、Patterson等。( 1983 ) Urd ( - ) C突然変異体チャイニーズハムスター卵巣 ( CHO ) 細胞、を研究しました。2酵素活性の不足を持つ ) 。CHO‐人間雑種細胞におけるCHOの栄養要求性の欠陥の相補性は、人の染色体3の存在と関連がありました。このように、Patterson等。( 1983 ) 染色体3へのオロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、及び、OMP脱炭酸酵素のために遺伝子を割り当てられます。ジョーンズ等。( 1984 ) アサインメントを3cen-q21に狭めました。これは、行われました、ハムスター‐ヒト細胞細胞雑種から染色体3の様々な引き起こされた欠失変異体を分離することによって、ずに。その唯一の人の染色体としての3。in situハイブリダイゼーションによって、Qumsiyeh等。( 1989 ) UMPSのアサインメントを3q13に狭めました。

Bensen等。( 1989 ) 染色体の含動原体逆位を4に運ぶ家族で遺伝性のoroticaciduriaの発生を述べました。Bensen等。( 1991 ) 25歳の女性 ( その遺伝性のoroticaciduriaがウリジン補足によって生まれる前に管理された ) で2つの妊娠を述べました。最初の妊娠は、多発性の先天性異常、及び、奇怪な核型を持つ乳児に帰着しました。propositaは、de novo 11 ; 22転座の保因者、及び、染色体4の含動原体逆位であると考えられました。続いて、この家族におけるoroticaciduriaのいくらかの保因者は、逆にされた染色体4と同一視されました。第2の妊娠は、逆にされた染色体4を持つ正常な男性に帰着しました。

Suttle等。( 1988 ) 人間のUMPシンターゼ ( UMPS ) のために完全なコーディング領域をクローン化して、sequencedしました。その蛋白質は、52,199の分子量を持つ480のアミノ酸から成ります。UMPシンターゼの2つの活動は、伝令RNAの3‐全盛期、及び、5‐首位の半分によってコード化された明白な領域にあります。C末端258アミノ酸は、orotidine-5-prime-monophosphate脱炭酸酵素の触媒の領域を含みます。N‐ターミナル214アミノ酸は、OPRT領域を含みます。ウィンクラー、及び、Suttle ( 1988年 ) は、UMPシンターゼ伝令RNAの量の減少、及び、酵素活性が欠けた培養細胞からのUMPシンターゼ伝令RNAのサイズにおける検出可能な差異なしを発見しませんでした ( 2から標準の7%まで変化した ) 。S1ヌクレアーゼ消化を従えているほぼ等身大のUMPシンターゼ相補的DNAによる雑種形成による伝令RNAの分析は、伝令RNA構造において変化を示しませんでした。その伝令RNAは、突然変異体酵素 ( 安定性を減少させた、もしくは、動力学的特質を変更した ) のためのコードに現れます。

Suchi等。( 1997 ) 人間のgenomicな図書館からUMPS遺伝子を分離しました、そして、約15 kbを測る1つの‐コピー遺伝子を報告しました。その遺伝子は、115 bpから672 bpまでサイズで変動する6つのエクソンを含み、そして、全てのスプライシング接合は、正規のGT/AG規則に固執します。肝臓‐、骨髄性‐、そしてリンパ球‐特効性の表現においてのと同様に、グルココルチコイド‐、及び、cAMPに調停された調節において巻き込まれた同族語のプロモーターエレメントは、配列の側面に位置する5‐全盛期の内に位置しています。日本のoroticaciduria患者のUMPシンターゼ不足の分子の調査は、複合した異型接合性 ( 258900.0001 ) を明らかにしました。ピリミジンの栄養要求性の大腸菌における、そして、組換え体バキュロ・ウイルスに感染されたSf21小室のこれらの突然変異を含む人間のUMPS cDNAsの表現は、おそらくin vivoのに気付かれた尿のオロチン酸基質蓄積と関連していた損なわれた活動を示しました。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 OROTICACIDURIA [ UMPS、ARG96GLY、及び、GLY429ARG ]
Suchi等。( 1997 ) 確認されて、日本のoroticaciduria患者におけるUMPS突然変異、その診断が日本 ( Morishita等、1986年 ) で作られた第1のために異型接合性を混合します。その患者は、口のウリジン補足の医者に監督された摂生の下にあり、そして、うまくやっていました。1対立遺伝子は、2つの突然変異を含みました:R96Gアミノ酸置換に帰着するヌクレオチド286のA-to-G推移、及び、G429Rアミノ酸置換に帰着するヌクレオチド1285のG-to-C転換。V109Gアミノ酸置換に帰着して、もう一方の対立遺伝子は、ヌクレオチドのT-to-G転換を326運びました。
.0002 OROTICACIDURIA [ UMPS、VAL109GLY ]
258900.0001、及び、Suchi等を見ます。( 1997 ) 。