*257220ニーマンピック症、タイプC
NPC
ニーマンピック症、タイプC1
コレステロールエステル化ブロックを持つニーマンピック症
ニーマンピック症、亜急性の幼形
ニーマンピック症、慢性的なNEURONOPATHICなフォーム
含まれるニーマンピック症C1遺伝子;含まれるNPC1遺伝子
テキスト
記載
ニーマン‐ピックタイプC ( NPC ) 疾患は、内臓、及び、中枢神経系統に影響を及ぼす遺伝した脂質貯蔵異常です。NPC1疾患における致命的なダメージは、若い頃からスタートするneurodegenerationです。
臨床の特徴
Brady ( 1983年 ) は、次のとおりにニーマンピック症のタイプを参照しました:Aをタイプします――急性neuronopathicなフォーム;Bをタイプします――神経系併発なしの慢性的なフォーム;Cをタイプします――慢性的なneuronopathicなフォーム;Dをタイプします――新星Scotian変異株;そしてEをタイプします――成人、nonneuronopathicなフォーム。タイプCを持つ患者は、通常1、2年のために正常である、そして、時折更に長いように思われます。それらは、神経学異常 ( 運動失調、てんかん大発作、及び、以前に学ばれたスピーチの損失によって初めに明らかにされる ) を徐々に強めます。タイプにおいてA、そして、B. Cholestatic黄疸がいくらかの患者において発生するより、肝脾腫大症は、襲っていません。泡のニーマン・ピック細胞は、骨髄において発見されます。死は、年齢5 〜 15で通常発生します。いくらかの患者は、垂直の眼筋麻痺にかかっています。( 257050を見ます。 ) 年齢11年に死んだ少女の眼のhistopathologicな研究において、パーマー等。( 1985 ) 有名な脂質は、堆積します。Ceuterick、及び、マーティン ( 1994年 ) は、473のコントロールではなく皮膚の線維芽細胞におけるオシミウム酸親性の多形性の板状の含有物、及び、8ニーマン‐ピックタイプC患者における皮膚生検における血管周囲組織球を示しました。それらは、皮膚生検がdiagnosticallyに有益であるかもしれないことを強調しました。
22人の患者の分析に基づいて、フィンク等。( 1989 ) 3つの表現型を構築します:( 1 ) 早期の‐開始、重い肝臓の機能障害と関連していた急速に進行性のフォーム、及び、新生児期、及び、核上の垂直の注視不全麻痺、運動失調を持つ後で示されていた痙攣性の間の精神運動の遅延、及び、痴呆;( 2 ) 遅れる‐開始、通常穏やかな知的な障害、核上の垂直の注視不全麻痺、及び、運動失調の幼児期の外観によって先触れされ、そして、痴呆、及び ( 可変的に ) 、急発作、及び、錐体外路の欠損と後で関連していたゆっくりと進行性のフォーム;そして、 ( 3 ) 、遅れる‐開始、開始 ( 思春期、または、成年期 ) の後の年齢、及び、進歩のはるかに遅いレートによる第2のパターンと区別されたゆっくりと進行性のフォーム。表現型1、及び、2は、同じ同胞群において観察されました。不足 ( 外因性的に供給されたコレステロールをエステル化するために教養がある線維芽細胞の損なわれた能力を示す ) のための分析は、異型提示 ( Argoff等、1990年 ) によって患者における診断を確認するのに有益です。Boustany等。( 1990 ) 同じく、提案されて、その特徴的超‐構造変化が診断にとって有益であるかもしれません。
Turpin等。( 1991 ) タイプCニーマンピック症 ( 思春期、または、成年期にスタートし、そして、乳児のフォームより更に遅い進化を示す ) のフォームについて論じました。精神運動遅延は、一貫した特徴です。小脳性運動失調、及び、錐体外路の発現は、ピラミッド形発現よりむしろしばしば発見されます。下へ‐注視の麻痺状態を持つ核上の眼筋麻痺は、ほぼ一定です。急発作のカタプレクシー、そして、他のタイプは、疾患の進化の間に発見されるかもしれません。いくらかのケースにおいて、精神病は、数年の唯一の発現であるかもしれません;向精神薬による処置は、薬品によって誘発されたリピドーシスのスーパーインポーズの問題を提起します。肝脾腫大症が乳児の形の疾患における子供における一貫した調査結果であるが、肝腫は、成体形にしばしばなく、そして、一般に存在するが、脾腫は、明白ではありません。泡沫細胞、または、海‐青組織球は、発見されます。
Imrie、及び、Wraith ( 2001年 ) は、その提示が分離した脾臓に関する拡大であったニーマンピック症タイプCと共に4人の患者を描写しました;これは、いくつかの年の間唯一の異常のままでありました。それらは表明した。その診断は、異常な貯蔵が組織生検標本において物質的であるのを発見することによって、もしくは、血漿chitotriosidase活動において僅かな隆起を示すことによって提案され得ると。示唆する異常を持つ患者において、皮膚線維芽細胞サンプルのfilipin染色は、コレステロール密売において異常を裏付けるべきです。それらが正式のエステル化が研究し、そして、突然変異分析が行われるべきであることを提案しました ( 特に、出産前テストが次の妊娠において行われるべきであるならば ) 。その診断が考察されず、確立されないならば、家族は、更に子供に影響を及ぼした危機にさらされています。
生化学の特徴
ギルバート等。( 1981 ) 2人の姉妹 ( 年齢8で死んだ ) のケース、及び、7年の進行性CNS変性のプロセスに関して広く報告されます ( 正常なトータルのスフィンゴミエリナーゼ活動によって高いレベルの肝臓、及び、脾臓におけるスフィンゴミエリンを示されたニーマンピック症タイプC. Biochemical分析のうちで ) 。しかしながら、等電点電気泳動によって、pI 4.6-5.2の範囲のスフィンゴミエリナーゼ活動は、著しく減少しました、一方、正常な量の更に酸の成分は、発見されました。`スフィンゴミエリナーゼ不足なしのニーマンピック症'に関する同様の説明は、他の場合に通用するかもしれません。体細胞雑種形成のベースが研究するオン、Besley等。それは、Aをタイプし、そして、Bは、遺伝学上どちらのタイプAを持つでもタイプC細胞のタイプC. Fusionと異なるかもしれない、もしくは、 ( 1980 ) 提案されて、タイプB細胞がスフィンゴミエリナーゼ活動の回復に帰着しました。Christomanou ( 1980年 ) は報告した。ニーマンピック症の幼形を持ついくらかの患者は、必要とされた活性化体蛋白質をミスしていかもしれませんと。しかしながら、これは、不‐証明されました ( Brady、1986年 ) 。Inherited DiseaseのThe Metabolic Basisの第5の版に関して、タイプA、B、及び、Cは、少なくとも3つの異なる突然変異の1がスフィンゴミエリナーゼ ( Brady、1983年 ) の活動に影響を及ぼす対立遺伝子の異常のように思われる'と言われていました。続いて、後で詳述されたように、タイプCは、異なる遺伝子において突然変異のためであると証明されました ( タイプAにおけるその突然変異体と異なる染色体、及び、B上で ) 。
Pentchev等。( 1985 ) 同様の表現型の調査結果のためにニーマンピック症における研究コレステロールエステル化に促されました、コレステロールエステル化 ( Pentchev等、1984年 ) に影響を及ぼすマウスの突然変異。それらは、6タイプA、及び、8つのタイプBニーマン・ピック細胞ラインにおいて正常であるために、エステル化を発見しました。コントラストを打つ際、全ての24のタイプCニーマン・ピック細胞ラインは、コレステロールエステル化においてメジャーなブロックを示しました。螢光顕微鏡検査は、牛胎児血清において成長したタイプC細胞が非常にエステル化されないコレステロールを蓄えることを示しました。異型接合体の状態は、役立つかもしれません、解明する、これが主要な欠陥であるか否かに拘らず。異型接合マウスにおけるエステル化欠陥 ( 標準の50% ) の部分的表現が示すのは、それが一次故障であるということである。Pentchev等。( 1985 ) ニーマンピック症、タイプA、及び、B. Inニーマン‐ピックタイプC細胞においてコレステロールエステル化の障害であると考えられないで、リポタンパク質コレステロールの内面化、及び、lysosomalな処理が明らかに正常でした。アシル基‐CoA:cholesterol acyltransferase活動は、C細胞が抽出するタイプにおいて明らかに正常でした。
Kruth等。( 1986 ) 、そして、Pentchev等。( 1986 ) この異常においてコレステロール代謝の異常について論じました。異型接合そしてまた同型接合のタイプCニーマン‐ピック線維芽細胞において、LDLコレステロールの過度の取り込み、及び、内面化されたコレステロールの欠陥のあるエステル化は、観察されました。Pentchev等によって報告されたように。( 1985 ) 、Liscum、及び、Faust ( 1987年 ) は、LDLがこの異常においてコレステロールエステル化を刺激しないということが分かりました;しかしながら、同じくそれらは、LDLが通常コレステロール合成、及び、LDLレセプター活動を下へ‐調整しないことを示しました。それらは、LDLに得られたコレステロールの細胞内処理がNPC線維芽細胞において欠陥があるかもしれないことを提案しました。この提案は、ソコル等の調査結果によって確証されました。( 1988 ) 、エステル化されないコレステロールの細胞内蓄積に正常な、そして、ニーマン‐ピックC線維芽細胞の試験をした。それらは、正常細胞の原形質膜コレステロールが内面化されたLDLコレステロールによって突然変異体線維芽細胞のそれより更に容易に補充されるということが分かりました。それらの研究は、リソソームから他の細胞内膜部位までのexogenously得られたコレステロールの欠陥のある転座がタイプCニーマンピック症に重要なpathophysiologicな役割を持っているかもしれないことを示唆しました。
とりわけ、神経細胞は、コレステロールの貯蔵ばかりでなくアルツハイマー病 ( 104300を見る ) 、Kufs疾患 ( 204300を見る ) 、ダウン症候群 ( 190685 ) 、結節硬化症 ( 191100を見る ) 、進行性核上性麻痺 ( 601104 ) 、及び、ハレルフォルデン・スパッツ病 ( 234200 ) に存在するneurofibrillaryもつれと類似したペアにされたらせん形の微細繊維を含むneurofibrillaryもつれをも示します。ニーマン‐ピックタイプCにおけるneurofibrillaryもつれの存在は、それを他のタイプのニーマンピック症と区別します。Auer等。( 1995 ) ニーマン‐ピックの5場合の脳組織からのウェスタンブロットにおける示されたタウ蛋白質 ( 157140 ) は、Cをタイプします。
collaborativeにおいて、リヨン、フランス、デンバー、コロラド、及び、Bethesda、メリーランド、Vanier等において研究します。( 1988 ) 臨床上、そして、生化学的にタイプCニーマンピック症で70人の患者を研究しました。それらの著者は、純粋な人間の低比重リポたんぱく質によって挑戦された教養がある細胞において異型接合体にコレステロールエステル化の明白な不足、及び、エステル化の中間のレートがあることを示しました。タイプAを含んで、全ての他の病理学的コンディションは、研究し、そして、Bニーマンピック症は、正常な結果を与えました。生化学の病巣の臨床の表現型、及び、厳しさの間の相互関係は、あるように思われました。神経学悪化は、悪性の胆汁うっ滞のフォームを除いてこの疾患の中央特性でした。しかし、開始、及び、下降する経過の年齢は、かなり変化しました。各々、2つのケースは、開始、28、及び、59年の非常に遅い年齢までに注目すべきでした。
Blanchette-Mackie等。( 1988 ) 示されて、低密度リポタンパク質を持つタイプCニーマンピック症の患者からの線維芽細胞のその潜伏期がリソソームにおいてばかりではなくゴルジ複合体における初期にエステル化されないコレステロールの過度の細胞内蓄積に帰着します。それらは、ゴルジ複合体が細胞内において役割を果たすかもしれないことを提案しました、転座、の、外因性的に得られたコレステロール、及び、コレステロールのその混乱は、Golgiで経路を輸送します、コレステロール利用の不足に対しこの異常に関して責任があるかもしれません。Omura等。( 1989 ) 6つのケースを報告しました。トーマス等。( 1989 ) スフィンゴミエリナーゼ不足 ( 平均に関する標準の37.9% ) が培養基からのリポタンパク質留分の除去によってニーマン‐ピックタイプC患者からの線維芽細胞において訂正されるであろうということが分かりました。これは、主要な欠陥が自由なコレステロールの細胞の輸送、かつ、または、処理に影響を及ぼすものであるということ、そして、それがlysosomalなスフィンゴミエリナーゼ活動の著しいアテニュエイションを引き起こすコレステロールの細胞内貯蔵であるという見解と一致しています。
Vanier等。( 1991 ) 134のケース ( 最もよくコレステロールのエステル化の欠陥のある誘導、そして、filipin染色後の細胞化学によるintravesicularコレステロール貯蔵所の結合されたデモンストレーションによってその診断に到達することを示した ) による個人的な経験について報告しました。それらは、6つの成人‐開始ケースに関する短いレポートをしました。広く表現型のスペクトルがあるが、相補性の研究は、個別の相補性の集団に関する証拠をもたらしませんでした。タイプCニーマンピック症は、臨床上異種です。可能性を調査するために、1を超える座のその突然変異は、異常、Steinberg等を引き起こすことができます。( 1994 ) 広く臨床のスペクトルを表す12人の患者から皮膚線維芽細胞緊張を使う体細胞雑種形成実験に着手しました。自由なコレステロールのfilipin染色を相補性のための標識として使って、それらは、集団アルファと呼ばれる1つのメジャーな集団の存在、及び、集団ベータと呼ばれるマイナーな集団に関する証拠を発見しました ( 1つの突然変異体緊張で表されて ) 。スフィンゴミエリナーゼ活動が5つの突然変異体緊張を使う相補性のために標識として測定された他の実験は、あまり一貫して活動を示しませんでした ( 第2の集団の存在を確認する管理水準の40%より ) 。更にSteinberg等によって示された遺伝的異質性のために支えます。( 1994 ) 、そして、早くに論じられた表現型の異質性から疑われます、Vanier等によって供給されました。( 1996 ) 、体細胞雑種形成、及び、連鎖解析による相補性研究から。様々な細胞系統の間のクロスは、5人の患者を含む27人の無関係の患者、及び、第2のマイナーな集団を含むメジャーな相補性の集団を明らかにしました。マイナーな相補性の集団に属する多様な家族における連鎖解析は、変化させられた遺伝子が主働遺伝子が位置している18q11-q12に位置しないことを示しました。最初のグループにおける患者は、臨床の、そして細胞の表現型の全スペクトルを測りました。一貫した、臨床の、及び、生化学の表現型は、第2の相補性の集団と関連していませんでした。新しい珍しい表現型をしかしながら表示される集団2における5人の患者のうちの3人は、重い肺の併発死につながることと提携しました、ライフの最初の年。どちらの集団もに特有の生化学の異常は、示されないでしょう。601015を見ます。
Roff等。( 1991 ) 指摘されて、イミプラミンのようないくつかの疎水性のアミンがコレステロール、及び、原因の低比重リポたんぱく質‐lipoprotein-inducedなエステル化を抑制することは、核周囲の小胞に蓄積されるために、コレステロールをエステル化しませんでした。filipinで汚されたとき、その外観は、NPC線維芽細胞において見られたそれと区別できないです。このように、これらの薬剤は、NPCのそれ ( 欠陥のあるポスト‐lysosomalコレステロール輸送が原因である ) と類似したコレステロールリピドーシスを生じさせます。Roff等。( 1991 ) スフィンガニンのような内因性疎水性のアミンがNPCでコレステロール輸送を抑制するかもしれないという可能性を高めました。
Yamamoto等。( 2000 ) の考え抜かれた15の日本語、及び、NPCを持つ2人の白人の患者。それらは、それらの患者において遅い乳児の形の疾患に関して突然変異のタイプに関係なくNPC1蛋白質レベルの明瞭な減少があるということが分かり、そして、5つの線維芽細胞ラインは、undetectableなレベルのNPC1蛋白質を絞り出しました。遅い臨床の開始を持つ患者は、異なりました ( それらの皮膚線維芽細胞の全てがかなりのレベルの突然変異体NPC1蛋白質を表したという点で ) 。
クローニング
ポジション‐的なクローニング方法によって、Carstea等。( 1997 ) それらによるNPC1と呼ばれる遺伝子を確認しました、それは、NPC患者 ( 例えば、257220.0001 ) に挿入、欠失、及び、ミスセンス変異を持つことを発見されました。野生の‐タイプのNPC1相補的DNAを持つNPC線維芽細胞のトランスフェクションは、LDLコレステロールのそれらの過度のlysosomalな貯蔵の修正に帰着しました ( それによって細胞内コレステロール密売の調節においてNPC1の重要な役割を定義して ) 。1,278‐アミノ酸NPC1蛋白質は、モルフォゲンレセプター`つぎ当てられた' ( 601309 ) ( 基底細胞母斑症候群 ( BCNS ; 109400 ) における突然変異体である ) への、そして、SREBP卵割‐活性化する蛋白質 ( 601510 ) 、及び、3-hydroxy-3-methylglutarylコエンザイムA還元酵素 ( 142910 ) の推定上のステロール‐感知領域への配列類似を持っています。
遺伝子構造
モーリス等。( 1999 ) 配列の側面に位置する5‐全盛期と共にNPC1のgenomicな構造を定義しました。NPC1遺伝子は、47を超えるkbを測り、そして、25のエクソンを含みます。エクソンは、74から0.097から7 kbまでサイズで変動するイントロンを持つ788 bpまでサイズで及びます。全てのイントロン/エクソン境界は、GT/AG規則に従います。配列の側面に位置する5‐全盛期は、プロモーター領域を表している多発性Sp1部位を含むCpG島を持っています。CpG島は、配列、エクソン1の側面に位置する5‐全盛期、及び、イントロン1の5‐首位のエンドに位置しています。モーリス等。( 1999 ) 、コーディング、及び、イントロン‐的な配列において多発性1つの‐ヌクレオチド多形を同じく確認しました。
遺伝子機能
ニーマン‐ピックにおいて欠陥があるNPC1遺伝子産物の構造上の特徴を解明するために、C疾患、Watari等をタイプします。NPCコレステロール‐密売欠陥を示すモデル細胞系統において低密度リポタンパク質に得たコレステロールの過度のlysosomalな貯蔵を訂正するために、 ( 1999 ) 野生の‐タイプのNPC1、及び、NPC1突然変異体の能力を調査しました、すなわち、CT60チャイニーズハムスター卵巣細胞。人間の野生の‐タイプのNPC1によってtransfectedされるCT60細胞は、lysosomal/endosomal区画に局限された170そして190 kDの免疫反応性蛋白質を含みました。Wildtype NPC1蛋白質は、CT60小室でNPCコレステロール‐密売欠陥を訂正しました。セリン残基へのNPC1 N末端における保存されたシステイン残基の突然変異は、コレステロールを‐積むコアを取り囲むlysosomalな膜にターゲットにされた蛋白質に帰着しました、一方、leu-leu-gln-phe ( LLNF ) リソソーム‐ターゲットにするモチーフを含むC末端4アミノ酸残基の欠失は、小胞体に局限された蛋白質の表現に帰着しました。これらの突然変異体NPC1蛋白質のうちの何も、CT60小室でNPCコレステロール‐密売欠陥を是正しませんでした。Watari等。( 1999 ) コレステロールを‐積むlysosomalな区画へのNPC1蛋白質の輸送が生物学的活動の表現に不可欠であるということ、そして、NPC1蛋白質のN末端における領域がリソソームからコレステロールの動員にとって重要であるということを結論を下しました。
NPC1は、推定上のステロール感知領域を含む膜‐縛られた蛋白質をコード化する遺伝子の家族のメンバーです。人間のNPC1への特効性のアンチ‐ペプチド抗体の使用によって、パテル等。( 1999 ) 猿脳においてNPC1の細胞の、そしてサブ‐細胞の局在、及び、調節を調査しました。光、及び、エレクトロンの顕微鏡的immunocytochemistryによって、NPC1は、シナプス前部のastrocyticなグリアのプロセスにおいて主として表されました。サブ‐細胞のレベル、リソソームの形態論の特性を持つ小胞に局限されたNPC1、そして、部位に、原形質膜に近づきます。側頭のもの、及び、NPCマウスにおけるneurodegenerationの分布型の分析、amino-cupric-silver染色による人間のNPCの自生の突然変異体モデルは、軸索、及び、樹状突起のターミナルのフィールドがかなり神経学表現型の外観の前に発生する退行変性の最も早期の部位であることを示しました。教養がある人間の線維芽細胞、及び、猿脳ホモジェネートのウェスタンブロットは、NPC1が165-kD蛋白質であることを明らかにしました。教養がある線維芽細胞におけるNPC1レベルは、低密度リポタンパク質、または、oxysterolsを持つ潜伏期までに変わらなかった。しかし、増加しました、2、に、薬剤プロゲステロン、及び、U-18666Aによって3倍の、どちらがコレステロールをブロックするか、輸送する、リソソームから、そして、lysosomotropicな薬剤NH ( 4 ) Clによって。これらの研究は、頭脳におけるNPC1が主として神経終末、NPCにおける退行変性の最も早期の部位と密接に関連していたastrocyticなプロセスに存在するグリアの蛋白質であることを示します。コレステロール、及び、他のlysosomalな貨物のretroendocyticな密売を媒介する際NPC1、及び、その提案された役割の小胞性の局在を与えられて、これらの結果は、星状細胞におけるNPC1に調停された小胞性密売の混乱がNPCにおけるニューロンの退行変性と連結されるかもしれないことを示唆しました。
Zhang等。( 2001 ) 機能的な緑の蛍光性の蛋白質を‐溶かしたNPC1によってNPC1の生合成、及び、密売の後に続きました。最近合成されたNPC1は、遅いエンドソームにターゲットにされる前に、小胞体、そして、必要とされた通過からGolgiまで輸出されました。NPC1‐含まれる遅いエンドソームは、それから管の製作、及び、分裂を包含する動的なプロセスによって動きました ( 微小管に沿った急速な、逆行性、そして順行性の移動を従えていて ) 。正常な、そして、突然変異体NPC1細胞による細胞融合研究は、遅いエンドソーム、及び、リソソームの間の内容の交換が進行中のtubulovesicularの遅いendocyticな密売によって決まることを示しました。回転において、急速なendosomalな管状の動きは、完全なNPC1ステロール‐感知領域を必要とし、そして、高いendosomalなコレステロール内容によって知恵が遅れていました。Zhang等。( 2001 ) 終わって、NPC1疾患における神経病理学、そして、細胞のlysosomalな脂質蓄積が少なくとも一部打つことに起因することが遅いendosomalなtubulovesicular密売において離脱します。
デイビーズ等。NPC1蛋白質がprokaryoticな透過酵素のresistance-nodulation-division ( RND ) 家族と共に相同を持っており、そして、膜内外 ( TM ) 流出ポンプとして通常機能するかもしれないことを ( 2000 ) 論証しました。正常な、そして、NCP1線維芽細胞に積荷をするアクリフラビンの研究は、NPC1がendosomal/lysosomal系から蓄積されたアクリフラビンを取り除くために起プロトン力を使うことを示しました。cytosolicな蓄積を引き起こして、大腸菌におけるNPC1の表現は、原形質膜を横断してアクリフラビンの輸送を促進し、そして、原形質膜を横断するコレステロール、または、コレステロール‐オレイン酸塩ではなくオレイン酸の輸送に帰着しました。デイビーズ等。( 2000 ) それらの研究がNPC1をRND透過酵素家族の真核性のメンバーとして確立すると結論を下しました。
Ioannou ( 2000年 ) は、NPC1遺伝子産物を2‐ロイシンエンドソーム‐ターゲットにするモチーフを含む細胞質のテールを持つ大きな多産地性の糖タンパク質と評しました。NPC1蛋白質配列は、強い相同をNPC1-like-1、または、NPC1L1、及び、モルフォゲンレセプターPatchedと共有します。更に、5 NPC1膜内外領域のグループは、細胞のコレステロール恒常性に関連している蛋白質のステロール‐感知領域によって相同を共有します。サブ‐細胞の局在研究は、遅いエンドソームにあり、そして、一過性的にリソソーム、及び、トランス‐Golgiネットワークと結合するために、NPC1を示しました。膜におけるtopologicなアレンジの分析は、NPC1が13膜内外領域、及び、3つの大きな親水性の管腔のループを含むことを示唆します。いくつかの観測は、NPC1がprokaryoticな流出ポンプの家族と関係があるかもしれないことを示唆し、そして、分子ポンプとして同じく働くかもしれません。
分子遺伝学
NPC1、10の日本語 ( 7遅れて、乳児の、2人の年少者、及び、疾患の1成体形 ) 、及び、1人の白色人種のある11人の患者の線維芽細胞から分離された相補的DNA、そして、genomicなDNAの研究において、Yamamoto等。小さな欠失、及び、点突然変異を含んで、 ( 1999 ) 14の新奇な突然変異を構築します。14の突然変異のうちで、1553G-A推移 ( 257220.0005 ) ( エクソン9のスプライシング間違いを引き起こした ) は、2人の患者が同型接合のであったので、日本の患者には比較的一般的であるように思われ、そして、1人の患者は、この突然変異のために異型接合化合物でした。
NPCを持つ13人の明らかに無関係の家族におけるSSCP分析によって、グリア等。( 1999 ) 26対立遺伝子の19を占める13の突然変異を確認しました。これらの突然変異は、8の異なるミスセンス変異 ( グリア等 ( 1998年 ) が報告した1を含むこと ) 、3の小さな欠失 ( 未熟停止コドンを発生させた ) を含み、そして、2つのイントロン‐的な突然変異は、スプライシングを変更するために、予測しました。ミスセンス変異は、2つの場合において予測された膜内外領域に存在しました。これらが群がりますこと、及び、他のものは、C末端におけるNPC1突然変異が示された蛋白質の第3であると報告しました、SSCP分析によるこれらのエクソンのスクリーニングがグリア等によって報告した。( 1999 ) 、大部分の突然変異を検出するでしょう。NPC1蛋白質のC末端半分は、アミノ酸類似を` `つぎ当てられるた'モルフォゲンレセプターの膜内外領域と共有します ( 無関係の配列の最も大きな伸張が2つの推定上の膜内外スパンの間に横たわって ) 。計13 NPC1ミスセンス変異の7つは、シングルのNPC1‐特効性の領域に集中しました ( この領域の完全性が特に蛋白質の正常な機能することにとって決定的であることを提案して ) 。
NPCの生化学の診断は、コレステロールの細胞内蓄積を示すために、遅れた低比重リポたんぱく質 ( LDL ) -derivedコレステロールエステル化、及び、細胞学の技術 ( filipin染色 ) を示すために、分析における忍耐強い皮膚線維芽細胞の使用に頼ります。2、3の患者、NPCと言われます、NPCの臨床の徴候に関して現在の変異株、しかし、ショーの近くへ‐正常な結果、これらの生化学の試験の。サン等。NPC‐変異株線維芽細胞サンプルが蛍光性のスフィンゴ脂質アナログ ( LDLコレステロールによって前‐抱かれる変異株小室のエンドソーム/リソソームに蓄積される ) を使うことによってスフィンゴ脂質蓄積症細胞として検出される、しかし、これらのコンディションの下の正常細胞におけるゴルジ複合体にターゲットにされ得ることを ( 2001 ) 論証しました。サン等。( 2001 ) 、NPC変異株、及び、`古典的' NPC細胞サンプルにおいてNPC1遺伝子の突然変異分析を同じく行いました、そして、変異株におけるNPC1のシステイン‐豊かな領域内で特効性の突然変異の高い発生率を求めました。12変異株の5において、細胞サンプル、NPC1における明白な欠陥なしは、発見されるでしょう。しかし、それらは、他の場合は他の変異株細胞と区別できなかった。
NPC1蛋白質の機能的な領域に関する更に多くの情報を獲得するために、Millat等。( 2001 ) 突然変異‐的スペクトルを研究しました、そして、レベルのニーマン‐ピックC1疾患を持つ30人の無関係の患者からの皮膚線維芽細胞における免疫反応性蛋白質。これらの9において、細胞のコレステロール輸送 ( `変異株'の生化学の表現型 ) の穏やかな変化がありました。それらの突然変異は、広範囲の配布をほぼ全てのNPC1領域に示しました。保存されたNPC1のシステイン‐豊かな管腔のループにおける集まり ( 32の突然変異の11 ) に関して。14人の患者、及び、phenotypically定義された対立遺伝子における同型接合の突然変異は、遺伝子型/表現型相互関係を許された患者を更なる10における新しい突然変異と結合しました。未熟終了を引き起こすコドン突然変異、ステロール‐感知領域 ( SSD ) における3ミスセンス変異、及び、システイン‐豊かな管腔のループ全てにおけるミスセンス変異は、乳児の神経学開始、及び、`古典的な' ( すなわち、厳しい ) コレステロール‐密売変化を持つ患者において発生しました。ウェスタンブロット分析によって、NPC1蛋白質は、システイン‐豊かな管腔のループにおけるミスセンス対立遺伝子にSSDミスセンス変異にundetectableであった、そして、本質的になかった。研究された残っているミスセンス変異において、他の疾患提示 ( 2人の成人を非神経学疾患に入れること ) と一致して、システイン‐豊かな管腔のループにおける突然変異が広い一連の臨床の、そして生化学の表現型に帰着したので、NPC1蛋白質は、有意の量の臨床の表現型か'classic'/'variant'の生化学の表現型のいずれかとの輪郭のはっきりした相互関係なしの標準サイズに存在しました。著しく、再発性のP1007A ( 257220.0012 ) を含む全ての5突然変異体対立遺伝子は、決定的に`変異株'表現型と関連があり、そして、後の領域の機能的な複雑さに関して新しい洞察を供給するこのループの中に群がりました。
一群の13人の無関係のNPC1患者 ( 12がポルトガルの抜去術であった ) において、Ribeiro等。非常に大きな割合の家族は、 ( 2001 ) 細胞内コレステロール輸送の穏やかな変化、生化学の表現型、及び、異常の臨床の表現の間の厳密な相互関係なしのいわゆる変異株の生化学の表現型を提示しているのを見ました。10の新奇な突然変異は、確認されました。生化学の表現型との相互関係は、発見されました:突然変異、I1061T ( 257220.0010 ) 、及び、A1035V ( 257220.0016 ) を接合することは、`古典的な'対立遺伝子と一致しました、一方、3ミスセンス変異、C177Y ( 257220.0018 ) 、R978C ( 257220.0020 ) 、及び、P1007A ( 257220.0012 ) は、`変異株'対立遺伝子と定義されるでしょう。その時間まで示された全ての`変異株'突然変異は、C177Yの注目すべき例外を持つTM 8、及び、9の間のシステイン‐豊かな管腔のループの中でまとめられるように思われました。後の突然変異体対立遺伝子は、P1007Aと矛盾して減少したレベルのNPC1蛋白質、及び、疾患の厳しいコースに相互関係を持たせられ、そして、`変異株'突然変異のための新しい場所、蛋白質のN‐ターミナル領域に位置する管腔のループを暴露しました。
Meiner等。( 2001 ) NPC1遺伝子において8つの新奇な突然変異を確認しました。
バウアー等。( 2002 ) いくらかのエクソン‐的で、イントロン‐的な1つの‐ヌクレオチド多形 ( SNPs ) を含むNPC1の書き写された領域と一致する57,052 kbの完全なgenomicな配列を示しました。相補的DNA、及び、genomicなDNAの配列によって、それらは、タイプCニーマンピック症に冒されている12人の患者においてNPC1において13の異なる突然変異を確認しました。24疾患対立遺伝子における10の唯一の突然変異は、複合した異型接合患者において観察されました。3ミスセンス変異のうちで、1回以上確認される2は、計内在するハプロタイプのための同型接合性と共にそれぞれの突然変異のために同型接合の4人の患者において観察されました。ハプロタイプ2572G-2793Tは、24 NPC1対立遺伝子 ( 71% ) の17で発見されました、一方、このハプロタイプは、コントロールにおいてわずか41%を占めました ( NPC1におけるミスセンス変異の表現に対するhaplotypicな背景影響の可能性を提案して ) 。
マッピング
マウスNPC表現型 ( Pentchev等、1984年 ) 、象徴されたspmと一致する座は、堺等によって示されました。( 1991 ) 、マウス染色体18にあるために。マウス染色体以来、18は、人の染色体5、及び、18、Carstea等と共に広いsyntenicな相同を持っています。( 1993 ) これらの染色体に特有の標識によって連鎖解析に着手しました。連鎖は、染色体5によって発見されませんでした。しかし、連鎖に関する有力な証拠は、染色体18によって発見されました。冒された子孫の中で、対立遺伝子‐特効性のマイクロ‐衛星標識によって示されたように、染色体18の親の貢献は、同じでした。18p genomicな標識、D18S40へのNPCの有意の連鎖は、3.84の2ポイントlodスコアによって示されました。28人の有益な個人の間で検出された3組換え体は、0.07の組換え率を表しました。冒された個人の間の成熟分裂の染色体breakpointパターンの分析は、NPC遺伝子がおそらく短いアーム上の染色体18のpericentromericな領域に位置していることを示しました。それらの図2において、Carstea等。( 1993 ) いかに染色体18がFを経てAと称された6つの領域に分割されたか、そして、いかに成熟分裂の組換えが1以上の標識、及び、NPC表現型の多岐に渡る分離に帰着したかを説明しました。6間隔、pericentromericなもののわずか1は、成熟分裂の組換えに関する証拠を示しませんでした。染色体18へのマッピングは、Kurimasa等によるデモンストレーションによって拡張されました。( 1993 ) 、人の染色体18の移動による同型接合のspmマウスにおけるコレステロール代謝の回復のうちで。実験において、それらは、同型接合のsphingomyelinosisマウスから得られた3T3細胞系統を使いました。その遺伝子は、18pter-p11.3か18q21.3-qter、サブクローニング ( 細胞内コレステロールの再‐蓄積に帰着した ) の間に失われたこれらの存在区分のいずれかに試験的にマップされました。染色体導入法は、微小核体雑種において達成されました。連鎖研究によって、Carstea等。( 1994 ) 、18q11-q12地域のDNA標識によって定義された領域に、NPC遺伝子を設置しました。1人の家族において、この領域への連鎖は、除外されました。個別の遺伝子の存在 ( 追加の成分のためのコードがコレステロールの細胞内動きのために必要とした ) を提案して。
命名法
第2の形のニーマンピック症タイプの記述に関して、C ( Vanier等を見ます、1996年 ) 、メジャーなフォームは、ニーマンピック症タイプC2 ( 601015 ) と同じくらいニーマンピック症タイプC1 ( NPC1 ) 、及び、マイナーなフォームに起因するでしょう。
動物モデル
2独立して得られた突然変異体マウスコロニーは、NPCの生化学のベースの輪郭を描く際重要な役割を果たしました。1つは、NPC ( Pentchev等、1984年 ) の臨床の、そして生化学の特徴を提示するBALB/cマウスでした;他方は、減じられたスフィンゴミエリナーゼ活動、及び、過剰スフィンゴミエリン蓄積 ( Miyawaki等1986年; Kitagawa、1987年 ) のためにsphingomyelinosisと特徴付けられたC57BL/Ksマウスでした。座、象徴されたspmは、マウス染色体18 ( 堺等、1991年 ) に位置していると示されました。
Akaboshi等。( 1997 ) 報告されて、細胞系統がNP-CのC57BL/KsJマウスモデルに由来したことは、生化学の異常が人間の患者から得られた線維芽細胞におけるそれらと類似したことを示します。NP-C患者 ( 4つの小児期ケース、及び、1つの成人ケース ) から得られたこれらの細胞、及び、5つの線維芽細胞緊張の体細胞雑種形成分析は、実行されました。相補性のための基準は、コレステロール蓄積を示すために、filipinで汚されたマルチ‐凝集させられた小室における正常な細胞内の蛍光性のパターンの回復でした。これらの小室は、2相補性の集団に割り当てられるでしょう。突然変異体マウス細胞は、幼年期‐タイプのNP-Cから得られた細胞株を補足しませんでした、一方、それらは、成人患者から得られた細胞株を補足しました。結果は、そのマウスがメジャーな相補性一群のNP-Cの本物のモデルであるということ、そして、NP-Cが遺伝学上異種の集団から成るということを示しました。
Pentchev等。( 1986 ) マウスの異常における、そして、タイプCニーマンピック症における調査結果を再検討しました。エステル化欠陥関係は、外因性的にコレステロールを得ました;分類されたメバロン酸、及び、スクアレンからのコレステリルエステルの合成は、25-hydroxycholesterolによって引き起こされた内因性のコレステロールからの内因性コレステリルエステル合成と同様に冒された線維芽細胞において正常でした。
Lowenthal等。( 1990 ) 国内のショートヘア子猫でニーマンピック症タイプCを述べました。種雌、及び、同腹子は、コロラド州立大学に寄贈され、そして、飼育コロニーは、確立されました。ブラウン等。( 1994 ) 26匹の冒された猫における臨床の、生化学の、そして形態論の調査結果について報告しました。
Loftus等。( 1997 ) NP-C疾患のマウスモデルにおいて観察された表現型の原因となる遺伝子を確認するために統合された人間の‐マウスポジション‐的な候補者アプローチを使いました。予測されたマウスのNPC1蛋白質は、分子Patched ( 601309 ) を合図するハリネズミの推定上の膜内外領域、3-hydroxy-3-methylglutarylコエンザイムA ( HMG-CoA ) 還元酵素 ( 142910 ) のコレステロール‐感知領域、SREBP卵割‐活性化する蛋白質 ( 601510 ) 、及び、人間において確認されたNPC1 orthologs、線虫、及び、イーストに配列相同を持っていました。マウスモデルは、コレステロール恒常性、及び、neurodegenerationにおいてNPC1の役割を研究するために、そして、NP-C疾患のために新しい薬剤の効力を評価するために重要な資源を供給するかもしれません。
NPC、Schedin等の突然変異体BALB/cマウスモデルを研究すること。( 1997 ) リソソーム、ミトコンドリア、ミクロソーム、及び、肝臓、及び、脳におけるペルオキシソームのために酵素的標識を調査しました。lysosomalな変化に加えて、それらは、これらの2つの器官における脂肪酸、及び、カタラーゼ活動のperoxisomalなベータ酸化のかなり大きな減少を発見しました。分離したペルオキシソームは、これらの酵素活性の有意の減少を示しました。更に、頭脳の唯一のリン脂質変化は、ホスファチジルエタノールアミンのプラスマロゲンフォームの内容の減少であり、そして、dimethylacetalなパターンは、同じく修正されました。ペルオキシソームのエレクトロンの顕微鏡的外観は、大きな変化を全く示しませんでした。peroxisomalな酵素の欠陥は、疾患開始の18日前に既に存在しました。一方、lysosomalな指標酵素は、症状の外観の6日後にのみ活動において増加しました。病理学的プロセスの出来事は、以前にlysosomalな不足によって引き出されると考えられました。しかし、この研究は、いくつかのperoxisomalな疾患においてそれらと類似した障害を示しました。peroxisomalな障害は、進行中の早期の出来事のように思われ、そして、ニーマン‐ピックタイプC疾患の発生における因子でしょう。
Xie等。( 1999 ) この異常におけるエステル化されないコレステロールの蓄積が覆われている‐小窩経路を経て組織にとられた低密度リポタンパク質 ( LDL ) 、及び、カイロミクロン ( CMs ) に運ばれたステロールを表すかどうかを決定するためにNPCマウスを使いました。一連の観測は、高密度リポタンパク質に最近合成されて、運ばれるステロールではなくニーマンピック症タイプCにおいてそれが組織において隔離されるLDL、及び、CMsに運ばれたコレステロールであるという結論を強くサポートしました。
Erickson等。( 2000 ) 研究2つのコレステロールを‐下げる薬剤 ( ニフェジピン、及び、プロブコール ) 、及び、効果まで崩壊したNpc1遺伝子と共にマウスモデルを使いました、無効の突然変異を低密度リポタンパク質レセプター ( LDLR ; 606945 ) に提出することのうちで。これらの処置が肝臓コレステロール貯蔵を著しく改善したが、神経学症状の開始への影響がほとんどありませんでした。
Liu等。( 2000 ) GalNAc-T ( 601873 ) にターゲットにされた突然変異を運ぶマウスと共にNPCモデルマウスを繁殖させることによるNPCの神経病因におけるガングリオシド蓄積の相対的な貢献を決定しました、合成に対しGM2、及び、複合的ガングリオシドに関して責任があるbeta-1-4GalNAc転移酵素をコード化する遺伝子。NPCモデルマウスと異なり、二重の突然変異体マウスは、ガングリオシドGM2の、及び、糖脂質GA1、及び、GA2の中枢神経系統 ( CNS ) 蓄積を示しませんでした。組織学的分析は、NPC疾患の特徴的なニューロンの貯蔵病理学が大幅に二重の突然変異体マウスにおいて減少することを明らかにしました。それとは対照的に、内臓の病理学は、NPC、そして、二重の突然変異体マウスにおいて類似していました。最も著しく、二重の突然変異体マウスの臨床の表現型は、CNSガングリオシド蓄積、及び、関連するニューロンの病理学がない時は向上しませんでした。その複合的なガングリオシド貯蔵であると判断された著者は。一方、ニューロンの病理学の大部分に関して責任がある。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001ニーマンピック症、タイプC1 [ NPC1、GLN928PRO ]
患者において、ニーマン‐ピックに関して、C疾患、Carstea等をタイプします。( 1997 ) NPC1遺伝子 ( gln928-to-proアミノ酸置換に帰着した ) の2783A-C転換を確認しました。その患者は、複合した異型接合体でした。
.0002ニーマンピック症、タイプC1 [ NPC1、THR1036MET ]
NPC疾患を持つ患者において、Carstea等。( 1997 ) NPC1遺伝子の3107C-T過渡期の間同型接合性のに気付かれて、それがthr1036-to-metアミノ酸置換に帰着しました。同じ突然変異は、複合した異型接合体における1対立遺伝子として発見されました。この患者は、第1日まで明らかに無関係でした。
.0003ニーマンピック症、タイプC1 [ NPC1、ASN1156SER ]
各々の2人の無関係のNPC疾患患者において、Carstea等。( 1997 ) 発見されて、3467A-G推移である突然変異のうちの1つによってNPC1座の異型接合性を混合します ( NPC1蛋白質におけるasn1156-to-serアミノ酸置換に帰着して ) 。それらの著者は、asn1156が人間、マウス、C. elegans、及び、NPC1のS. cerevisiae orthologsに保存されることに注目しました。
.0004ニーマンピック症、タイプD [ NPC1、GLY992TRP ]
グリア等。( 1997 ) 同じくD18S40、及び、D18S66の間に13-cM染色体部分へのタイプD ( 257250 ) と呼ばれるニーマンピック症のNova Scotianタイプをマップしました。この領域、NPC1から分離された遺伝子は、ニーマンピック症タイプC.グリア等と一緒の大部分の患者において変化させられることを発見されました。( 1998 ) NPC1遺伝子 ( タイプDがNPC1の対立遺伝子の変異株であることを確認する、Nova Scotianフォームによって完全な連鎖不平衡を示した ) の中で点突然変異を確認しました。
.0005ニーマンピック症、タイプC1 [ NPC1、1553G-A ]
先の乳児の形のタイプを持つ3人の日本の患者の間で、Cニーマンピック症、Yamamoto等。( 1999 ) ヌクレオチド1553でG-to-A推移のために同型接合性を見つけました。それは、エクソンの全て9 ( ヌクレオチド1527 〜 1553 ) を表す227-bp欠失、及び、arg518-to-gln ( R518Q ) アミノ酸置換に帰着した。その突然変異は、75‐アミノ酸欠失、及び、フレームシフト突然変異にエクソン10においてコドン499で未熟終了を造らせるために、予測されました。
.0006ニーマンピック症、タイプC1、成体形[ NPC1、VAL889MET ]
Yamamoto等。( 1999 ) ニーマンピック症の成体形に対して忍耐強い日本人におけるNPC1遺伝子における突然変異のために複合した異型接合性であると考えられて、C1 ( 25歳から始まり、そして、脾腫と同様に、痴呆、運動失調、異緊張症、てんかん、及び、垂直の核上の眼筋麻痺が特色であった ) をタイプします。死は、42歳で発生しました。val889-to-metアミノ酸置換に帰着して、突然変異のうちの1つは、ヌクレオチド2665でG-to-A推移でした。もう一方の突然変異は、スプライシング間違い、54-bp欠失に通じるイントロン54B ( 3043-2delA ) のアクセプタースプライス部位、及び、18のアミノ酸の不フレーム欠失における-2ポジションのAの欠失でした。
.0007ニーマンピック症、タイプC1、成体形[ NPC1、IVS54B、1-BP DEL、A、-2 ]
257220.0006、及び、Yamamoto等を見ます。( 1999 ) 。
.0008ニーマンピック症、タイプC1、幼形[ NPC1、TYR1088CYS ]
Yamamoto等。( 1999 ) 示されて、15年の年齢で年少者のニーマンピック症タイプCの神経学徴候の開始を持った患者においてNPC1遺伝子における突然変異のための異型接合性を混合します。穏やかな脾腫と同様に、発現は、異緊張症、運動失調、及び、垂直の核上の眼筋麻痺から成りました。2ミスセンス変異は、発見されました:tyr1088-to-cysアミノ酸置換につながる3263A-G推移、及び、leu1213-to-pheアミノ酸置換につながる3639G-C推移。
.0009ニーマンピック症、タイプC1、幼形[ NPC1、LEU1213PHE ]
257220.0008、及び、Yamamoto等を見ます。( 1999 ) 。
.0010ニーマンピック症、タイプC1 [ NPC1、ILE1061THR ]
タイプC1ニーマンピック症の25人の患者の最初の研究において、Millat等。( 1999 ) 3人の患者におけるile1061-to-thr代用 ( I1061T ) に通じたNPC1遺伝子のヌクレオチド3182でT-to-C推移を確認しました。エクソン21に位置する突然変異は、蛋白質の推定上の膜内外領域に影響を及ぼしました。genomicなDNAによるPCR‐ベースの試験は、疾患の全ての既知の、臨床の、そして生化学の表現型によって世界中から115人の無関係の患者を調査するために使われました。I1061T対立遺伝子は、230病気‐させる対立遺伝子の33 ( 14.3% ) を構成し、そして、決してコントロールにおいて発見されませんでした。その突然変異は、西のヨーロッパからのNPC、特にフランス ( 62対立遺伝子の11 ) 、及び、英国を持つ患者において特に頻繁でした。( 32対立遺伝子の9 ) 、そして、ヒスパニックの患者 ( それらの根が米国のMillat等の後期リオグランデ谷にあった ) において。( 1999 ) I1061T突然変異がヨーロッパで発したということ、そして、北のリオグランデヒスパニックにおける高周波が創立者効果に起因したということを結論を下しました。突然変異、及び、それらの7の冒された同胞のために同型接合のであった全ての7人の無関係の患者は、細胞内LDL‐コレステロール処理の年少者の‐開始の神経学疾患、及び、厳しい変化を持っていました。その突然変異は、厳しい乳児の神経学形の疾患を持つ患者において発見されませんでした ( 40対立遺伝子の0 ) 。
.0011ニーマンピック症、変異株タイプC1 [ NPC1、ARG958GLN ]
2において、変異株ニーマンピック症の同胞は、C1、太陽等を検出します。( 2001 ) 発見されて、NPC1遺伝子において2ミスセンス変異のための異型接合性を混合します:glnにarg958、及び、翼 ( P1007A ; 257220.0012 ) にpro1007。
.0012ニーマンピック症、変異株タイプC1 [ NPC1、PRO1007ALA ]
257220.0011、及び、サン等を見ます。( 2001 ) 。
3において、変異株ニーマンピック症の家族は、C1、Millat等をタイプします。( 2001 ) 発見されて、NPC1遺伝子、I1061T ( 257220.0010 ) 、及び、P1007Aの2最も一般の対立遺伝子のために異型接合性を混合します。これらの2対立遺伝子の複合した異型接合性は、同型接合のI1061T患者より症状、及び、著しく遅い病勢性悪化の年少者の開始に帰着しました。P1007Aは、Millat等によって研究された1人の患者におけるナンセンス突然変異と結合しました。( 2001 ) 遅れる‐乳児の神経学フォームに帰着しました。
.0013ニーマンピック症、タイプC1 [ NPC1、GLY992ARG ]
NPCの異型的に穏やかな発現を持つ患者において、Millat等。( 2001 ) NPC1蛋白質The患者の膜内外ループ8、及び、9の間のシステイン‐豊かな管腔のループにおけるgly992-to-arg ( G992R ) ミスセンス変異のための発見された同型接合性は、脾腫、及び、神経学症状なしを持つ成人でした。最も頻繁な突然変異、I1061T ( 257220.0010 ) によるV378Aミスセンス変異 ( 257220.0014 ) の複合した異型接合性は、Millat等によって発見されました。( 2001 ) 、同様の穏やかな発現を持つ別の成人、主として脾腫、及び、神経学症状なしにおいて。
.0014ニーマンピック症、タイプC1 [ NPC1、VAL378ALA ]
257220.0013、及び、Millat等を見ます。( 2001 ) 。
.0015ニーマンピック症、タイプC1 [ NPC1、VAL950MET ]
Millat等。( 2001 ) ニーマンピック症の神経学徴候の成人開始と関連したNPC1遺伝子におけるval950-to-met ( V950M ) 突然変異のためにその同型接合性であると考えられて、C1をタイプします。
.0016ニーマンピック症、タイプC [ NPC1、ALA1035VAL ]
タイプCニーマンピック症の12人の無関係のポルトガルの患者の間で、Ribeiro等。( 2001 ) 2をala1035-to-val代用に帰着するNPC1遺伝子のエクソン21の3104C-T変更と同一視しました。その突然変異は、1人の患者において、そして、スプライシング突然変異、他方におけるIVS23+1G-A ( 257220.0017 ) と結合して同型接合の国家で発生しました。
.0017ニーマンピック症、タイプC [ NPC1、IVS23、G-A、+1 ]
257220.0016、及び、Ribeiro等を見ます。( 2001 ) 。
.0018ニーマンピック症、タイプC [ NPC1、CYS177TYR ]
タイプCニーマンピック症の12人の無関係のポルトガルの患者の間で、Ribeiro等。( 2001 ) 2をcys177-to-tyr代用に帰着するNPC1遺伝子のエクソン5の530G-A変更と同一視しました。その突然変異は、1人の患者において、そして、スプライシング突然変異、他方におけるIVS16-82G-A ( 257220.0019 ) と結合して同型接合の国家で発生しました。
.0019ニーマンピック症、タイプC [ NPC1、IVS16、G-A、-82 ]
257220.0018、及び、Ribeiro等を見ます。( 2001 ) 。
.0020ニーマンピック症、タイプC [ NPC1、ARG978CYS ]
タイプCニーマンピック症の12人の無関係のポルトガルの患者の間で、Ribeiro等。( 2001 ) 1をarg978-to-cys代用に帰着するNPC1遺伝子のエクソン20の2932C-T変更と同一視しました。その突然変異は、エクソン24 ( 257220.0021 ) におけるヌクレオチド3662の1-bp欠失 ( T ) と共に複合した異型接合国家で発生しました。
.0021ニーマンピック症、タイプC [ NPC1、1-BP DEL、3662T ]
257220.0020、及び、Ribeiro等を見ます。( 2001 ) 。
