*257200ニーマンピック症

スフィンゴミエリンリピドーシス
スフィンゴミエリナーゼ不足
ニーマンピック症、含まれるタイプA
ニーマンピック症、含まれるタイプB
ニーマンピック症、含まれるタイプE
スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ1、酸、LYSOSOMALな、含まれます;含まれるSMPD1
スフィンゴミエリナーゼ、含まれる酸;含まれるASM

テキスト
ニーマンピック症において、脂質、主としてスフィンゴミエリンは、ボディの至る所の細網内皮細胞の、そして他の細胞タイプに蓄積されます。中枢神経系統の神経節細胞における蓄積は、細胞死につながります。肝脾腫大症、遅らせられた物理的、そして精神的な成長、及び、厳しい神経学障害は、特徴です。症状は、6ヶ月通常発展し、そして、死は、3歳までに発生します。クロッカー、及び、Farber ( 1958年 ) 、Forsythe等。( 1959 ) 、そして、提案された他のもの、早期の臨界期が乗り切られるならば、生物学的行動が広く成年期までの変数、そして、その生存であり得ることは、可能です。は、年齢29、及び、33年で死んだ非ユダヤ人のスイスの兄弟 ( 14同胞から ) をPfaendler ( 1953年 ) 描写しました。Knudson、及び、Kaplan ( 1962年 ) は、3つのタイプの異常が区別され得ることを提案しました:乳児の大脳の年少者、大脳の、そして非大脳の。後で、5つの形のニーマンピック症は、区別されました。4は、クロッカー ( 1961年 ) によって輪郭を描かれました:古典的な乳児のフォーム ( タイプA ) 、内臓のフォーム ( タイプB ) 、亜急性、または、幼形 ( Cをタイプする; 257220を見る ) 、及び、Nova Scotian変異株。Dをタイプする; 257250を見る ) 。第5、成体形 ( タイプE ) は、テリー等によって述べられました。( 1954 ) 、そして、リン、及び、テリー ( 1964年 ) 。タイプE患者は、穏やかな肝脾腫大症の成人であり、そして、いくらかは、髄における細胞からなのと同様に、肝臓、及び、脾臓においてスフィンゴミエリンにおいて増加します。異質性は、Lowden等によって同じく強調されました。( 1967 ) 、通常の疾患との臨床のそしてまた化学差異によって非ユダヤ人の同胞を描写した。Wiedemann等。( 1965 ) 数個を持つ同胞群の双方の臨床上正常な親の骨髄における発見された大きな貯蔵細胞は、子供に影響を及ぼしました。親は、従兄弟でした。ケースの約40%は、ユダヤ人です。
古典的な乳児のタイプにおいて、Brady等。( 1966 ) 示されて、生化学のものが離脱することがホスホリルコリン、及び、セラミドにスフィンゴミエリンの卵割に触媒作用を及ぼす酵素の欠陥のある活動です。Uhlendorf等。( 1967 ) 代謝性であると考えられて、細胞培養において離脱します。増加したスフィンゴミエリンは、骨髄、皮膚、及び、羊膜からの小室で示されました;最後によって、出生前診断が可能になります。

年齢3年以前の死に関して、患者の約85%は、クロッカーの集団Aに落下します。サクランボの赤いスポットに加えて、ウォルトン等。( 1978 ) 角膜の混濁化を建設し、そして、最初の年に研究されたタイプA N-Pを持つ4人の乳児の全てにおいて前のレンズきょう膜の変色を褐色にする。集団Bにおいて、患者は、大規模な内臓の併発にもかかわらず神経学発現がないままであります。双方のフォームにおいて、スフィンゴミエリナーゼの不足は、示されました。集団Cにおける患者は、臨床の症状の更に遅い進歩を持っています。CNS症状は、2、及び、4年の間に現れます。痙攣性は、打っており、そして、急発作、特に間代性筋痙攣のひねりは、一般的です。集団D ( クロッカーの` Nova Scotian type ' ) は、フランスの‐カナダ人抜去術の患者において発生します ( Yarmouth、ノバスコシアの周辺から来て ) 。神経学異常は、早期の、もしくは、中間の小児期に始まります;その経過は、厳しい廃疾に神経学異常の遅い進歩と共に延ばされます。黄疸は、顕著な特徴 ( クロッカー、及び、Farber、1958年 ) です。集団C、及び、Dの生化学の異常は、あまり明瞭に知られていません ( 集団Aのそれら、及び、B.シュネデール社、及び、ケネディ ( 1967年 ) がスフィンゴミエリナーゼが乳児の、そして内臓のフォームのみ欠けているということが分かったより ) 。Brady ( 1978年 ) は、スフィンゴミエリナーゼがタイプCも欠けていることを指摘しました;トータルのスフィンゴミエリナーゼ活動がタイプD、及び、Eを持ついくらかの患者において減じられるかもしれないことを彼が表明したが、彼は、スフィンゴミエリン蓄積症としてタイプDの分類に関する疑惑を上げました。

`新しい'種類のニーマンピック症は、Wenger等によって5人の家族における9人の子供において観察されました。( 1977 ) 。新生児黄疸、容易なbruisability、垂直の核上の眼筋麻痺、肝脾腫大症、及び、海‐青、または、泡の組織球は、特徴でした。全ての5人の家族は、南のコロラド、または、ニューメキシコの古い中南米の人口から来ました。スフィンゴミエリナーゼの低い ( 平均標準の約30% ) 活動は、評価された8つのケースの7の線維芽細胞において発見されました。同様のケースは、Kornfeld等によって北のニューメキシコからのスペインの女性において報告されました。( 1975 ) 。シュネデール社等。( 1978 ) 脾腫の小児期開始、神経学併発の欠如、減少されたスフィンゴミエリナーゼ活動、及び、熱不安定の酵素が特色であるフォームのために指定タイプFを使いました。それらが海‐青組織球増多症にかかっていたので、家族のうちの1つは、その特効性の実体 ( Blankenship等、1973年 ) の場合として報告され、そして、実に、その異常は、その家族に優性であると不正確に解釈されました。Golde等。( 1975 ) 第2の家族を描写しました。フリート等。( 1978 ) 主要な海青組織球病 ( 269600 ) 、及び、ニーマンピック症の成人タイプが同じであるという証拠を提示しました。スフィンゴミエリナーゼの不足は、異型接合体における白血球、及び、中間のレベルにおいて示されるでしょう。タイプA患者のようにタイプBを持つそれらにlysosomalなスフィンゴミエリナーゼの不足があるが、徴候、及び、症状は、脾臓、肝臓、及び、肺の併発と関係があります、一方、神経系的にタイプB患者は、正常な状態を維持します。これは、冒された胎児 ( Wenger等、1981年 ) の脳組織においてlysosomalなスフィンゴミエリナーゼを示すことができないことを考慮してますます困惑させます。Landas等。( 1985 ) 海‐青組織球によるマルチ‐器官浸潤がニーマンピック症の結果であった衰弱させるようで、結局致命的な冠状動脈疾患、及び、肝脾腫大症によって48歳の女性であると報告されて、B. Strisciuglio等をタイプします。( 1987 ) タイプBニーマンピック症、及び、成長不全を持つ患者において多発性の内分泌腺の併発に関する証拠を構築します。Barness等。( 1987 ) 臨床病理の会議で良く‐考え抜かれた場合を提示しました。Scaggiante等。( 1987 ) ニーマンピック症タイプB. Theを忍耐強い状態にして14歳の少年において酵素を返すためのamnioticな膜の中古の繰り返された皮下植え込み術は、重度の肝脾腫大症を持っており、そして、肺の浸潤を放散します。肝腫における減少は、観察されました。Viana等。おそらく、 ( 1990 ) ブラジルの家族 ( 4同胞が海‐青組織球増多症、及び、非ニューロパシー性のニーマンピック症にかかっていた ) であると報告されて、タイプB. The家系が7歳の少年 ( 新生児期以来重度の肝脾腫大症になることを発見された ) を通じて確かめられました。12同胞のうちの4つは、同様に短い身長、双方の間隙の肺の浸潤、及び、高いレベルの血清酸性ホスファターゼに感動しました。白血球の酸性のスフィンゴミエリナーゼ活動は、9から3.6から平均的なコントロール値の6.5%、及び、線維芽細胞活動まで及びました、13%まで、の、コントロールを意味します。親は、低く‐正常なレベルを持っていました。同じく4同胞は、非常に低いレベルの低密度リポタンパク質 ( LDL ) コレステロール、非常に低いレベルの高密度リポタンパク質 ( HDL ) コレステロール、及び、低いレベルのapoAIを持っていました。Viana等。( 1990 ) 指摘されて、低いレベルの血清HDLコレステロールがニーマンピック症を持つ他の患者において報告され、そして、低い血清HDLコレステロール以来のlysosomalな蓄積症の二次性の発現であるかもしれないことは、このカテゴリ ( すなわち ) Gaucher疾患、及び、コレステリルエステル蓄積症における少なくとも2つの他の疾患において行われました。

Adinolfiの鉛等の後に続くこと。( 1982 ) lysosomalな貯蔵によって患者の処置におけるamnioticな膜の移植を提案した人の調子が狂います、Bembi等。( 1992 ) ニーマンピック症の扱われた5人の若い患者は、外因性のスフィンゴミエリナーゼのソースとしてamnioticな上皮細胞の繰り返された注入によってBをタイプします。それらは、その処置が主として呼吸器系の再発性感染を廃止すると結論を下し、そして、患者の一般的なコンディションにおける他の改善につながりました。尿沈渣における増加したスフィンゴミエリンによる2つのケースにおいて、1つの注入は、尿においてスフィンゴミエリン、及び、トータルのリン脂質の継続的な標準化を引き起こしました。更に、周辺装置におけるスフィンゴミエリナーゼ活動の増加、異型接合レンジにおける価値への白血球は、観察されました。

Miyawaki等。( 1986 ) ニーマンピック症のマウスモデル、sphingomyelinosis ( spm ) 、常染色体の劣性突然変異を研究しました;Kitagawa ( 1987年 ) を見ます。後の仕事は、spm突然変異がタイプCニーマンピック症 ( Kurimasa等、1993年 ) に相同のであることを示しました;257220を見ます。

酵素的分析、を使って、コンラート、及び、ウィルソン ( 1987年 ) は、体細胞雑種において染色体17に人間のスフィンゴミエリナーゼ遺伝子 ( SMPD1 ) をマップしました。ウィルソン、及び、コンラート、1987年を見る ) 。Pereira等。( 1991 ) 酸性のスフィンゴミエリナーゼ遺伝子をクローン化しました、そして、体細胞雑種のサザンブロットによって示されます、それが11p15.4-p15.1に染色体上に置く ( 染色体17に対するものではない ) 。in situハイブリダイゼーションによって、Pereira等。( 1991 ) 場所を11p15と定義しました。それらは、酵素的分析の誤ったマッピング結果の可能な理由について論じました。マウス/ハムスターの体性細胞雑種パネルのPCR‐増幅検出分析によって、Horinouchi等。( 1993 ) 周知の相同の地域の染色体7 〜人間の遺伝子が位置する末梢の11pにマウスにおけるorthologousな遺伝子をマップしました。ニーマンピック症の2つのマウスモデルにおけるSmpd-1遺伝子の完全な配列は、突然変異を明らかにしませんでした ( これらがタイプAもタイプBニーマンピック症ものモデルではないことを示して ) 。モデル、spm/spmのうちの1つは、タイプCニーマンピック症のモデルであると考えられており、そして、他方は、タイプCかタイプDのいずれかのモデルであるかもしれません。

Quintern等。( 1989 ) 酸性のスフィンゴミエリナーゼ ( EC 3.1.4.12 ) からのmicrosequenc‐された128残基は、尿から清められ、最小のコドン重剰性に基づくオリゴヌクレオチド混合物を合成し、そして、人間の線維芽細胞相補的DNA図書館をスクリーニングするためにこれらを使いました。人間の胎盤の相補的DNA図書館は、同じくスクリーニングされました。伝令RNAの可能な代替処理を提案して、それらの調査結果は、人間の線維芽細胞と、胎盤の両方において2つの明白な酸性のスフィンゴミエリナーゼ写しの存在を示しました。ASM相補的DNAをプローブ、Schuchman等として使います。( 1992 ) ASM genomicな領域を分離しました、そして、1,116そして468のヌクレオチドを含む遺伝子の完全なヌクレオチド配列を決定しました、上流で、そして、下流で ( 各々 ) 、コーディング領域から。77から773 bp、及び、5つのイントロンまでサイズで変動して、このハウスキーピング遺伝子は、6つのエクソンを含みます ( 153から1,059 bpまでサイズで変動して ) 。エクソン2は、非常に大きく、そして、258のアミノ酸、または、成熟したASMポリペプチドの約44%をコード化します。Suchi等。( 1992 ) 示されて、代謝性が教養があるニーマンピック症小室で離脱することが人間のASM相補的DNAのretroviralに調停された移動によって訂正されるでしょう。

ES小室の相同的組み換えによって、達成されたOtterbach、及び、Stoffel ( 1995年 ) は、トンスジェニックマウスにおいてSMPD1遺伝子の混乱をターゲットにしました。同型接合のマウスは、脳になのと同様に、肝臓、脾臓、骨髄、及び、肺の網内系に広くスフィンゴミエリンを蓄積しました。最も著しく、neuromotor同格化の厳しい障害につながって、小脳のプルキニエ細胞の神経節細胞層は、完全に退歩しました。その絵は、内臓神経の形のニーマンピック症のそれと類似しました。Horinouchi等。( 1995 ) ASMノックアウト・マウスにおいて同様の結果を獲得しました。

ストレスは、セラミド ( apoptoticな反応を開始する際第二メッセンジャーとして役立つ ) を発生させるために、スフィンゴミエリナーゼを活性化すると考えられています。この模範のための最初の確証は、サンタナ等によって提供されました。( 1996 ) ニーマン‐ピック患者からそのリンパ芽球を示した人は、セラミド世代、及び、細胞自滅を持つ電離放射線に反応することができなかった。これらの異常は、人間の酸性のスフィンゴミエリナーゼ相補的DNAのretroviralな移動によって酸性のスフィンゴミエリナーゼ活動を回復することによって逆転されるでしょう。その遺伝子が同じく破壊されたマウスは、放射によって誘発されたセラミド世代、及び、細胞自滅における欠陥がin vivoであることを示しました。サンタナに提案されたp53ノックアウト・マウスとの比較等。( 1996 ) その酸性のスフィンゴミエリナーゼに調停された細胞自滅、及び、p53に調停された細胞自滅は、おそらく異なり、独立しています。

Grassme等。( 1997 ) 証拠を提供されて、その酸性のスフィンゴミエリナーゼが淋病菌のエントリーを非食細胞の細胞に媒介します。ヘパラン硫酸プロテオグリカンレセプターへの束縛経由のN. gonorrhoeaeによる人間の粘膜細胞への侵入は、感染の決定的な出来事であると考えられます。異なる人間の上皮細胞、及び、主要な線維芽細胞、Grassme等を使います。( 1997 ) N. gonorrhoeaeによるホスファチジルコリン‐特効性のホスホリパーゼC、そして、ASMの活性化を示しました、ジアシルグリセロール、及び、セラミドからの解放に帰着します。ASM、及び、ホスファチジルコリン‐特効性のホスホリパーゼCの遺伝的、かつ、または、薬理学的封鎖は、N. gonorrhoeaeによって細胞の侵入の抑制を引き起こしました。ニーマンピック症患者からのASM‐欠陥のある線維芽細胞の相補性は、N. gonorrhoeaeによって誘発された、合図している、そして、エントリープロセスを回復しました。Grassme等。( 1997 ) 終わって、ホスファチジルコリン‐特効性のホスホリパーゼC、及び、ASMのその活性化がいくらかの上皮細胞、及び、主要な線維芽細胞を含む明白な非食細胞のヒト細胞タイプへのN. gonorrhoeaeのエントリーの本質的必要条件です。

Takahashi等。( 1992 ) 6ニーマンピック症突然変異 ( 257200.0004を257200.0009まで送る ) の特性を示しました、そして、その小さな欠失、または、ナンセンス突然変異であると判断されます、それ、先端を切られたASMポリペプチド、及び、ミスセンス変異に帰着します、それ、酵素の非触媒の原因タイプAニーマンピック症を与えます、一方、ミスセンス変異、それ、生産します、残りの触媒活性を持つ欠陥のある酵素は、更に穏やかなnonneuronopathicなタイプB表現型を引き起こします。イーダ等。( 1996 ) タイプA、及び、Bニーマンピック症を持つ日本の患者におけるSMPD1遺伝子において3つの新奇な突然変異を確認しました。

Volders等。( 2002 ) 55歳の女性 ( パーキンソン疾患の臨床像、激しい背中の痛み、脾腫によって現れ、そして、呼吸困難を発音した ) の唯一のケースを報告しました。脊柱のX線撮影検査は、多発性の脊椎骨の骨折を示しました。ニーマンピック症タイプBは、脂質を‐載せた組織球、及び、強く減少したスフィンゴミエリナーゼ活動の発見によって診断されました。彼女は、arg608-to-del突然変異 ( 257200.0002 ) のために同型接合のであることを発見されました。Volders等。( 2002 ) 恐らくは骨粗鬆症、及び、骨折のための危険の増加と結合し、そして、その患者がビタミンDレセプター遺伝子 ( VDR ; 601769 ) の多形のために異型接合であるということが分かったように、以前に示された多形、エストロゲンレセプター遺伝子 ( ESR1 ; 133430 ) 、及び、タイプのアルファ‐1つの鎖を遮りました、私、コラーゲン ( COL1A1 ; 120150 ) 。パーキンソン疾患、遺伝子的疾病素質、及び、干渉している薬物治療による悪化している疾患の処置後の肉体活動の増加は、患者の劇的な提示を説明すると考えられていました。彼女は、スフィンゴミエリン合成、スフィンゴミエリナーゼ、及び、bisphosphonatesを抑制し得る薬剤の回避を減少するために、statinsのようなコレステロールを‐下げる薬で治療されました。新しい骨折は、発生しませんでした。しかし、間隙の肺疾患は、前進しました。




動物モデル
加水分解酵素の細胞内ターゲットにする、Marathe等を操作するために新奇な移植遺伝子の/ノックアウトの戦略を使います。( 2000 ) 分泌性スフィンゴミエリナーゼ ( S-SMase ) の完全な欠如において低いレベルのlysosomalなスフィンゴミエリナーゼ ( L-SMase ) をしっかりと表すマウスを作成しました。これらのマウスの頭脳は、11.5を野生の‐タイプのL-SMase活動の18.2%に示しました。しかし、小脳性のプルキニエ細胞層 ( L‐、及び、S-SMaseを完全に欠くマウスにおける生後4ヶ月で負ける ) は、少なくとも8ヶ月の間守られました。他の器官におけるL-SMase活動は、1 〜野生の‐タイプのレベルの14%であり、そして、生後8ヶ月、全ての周囲の機関は、スフィンゴミエリン、そして、示された病理学的細胞内含有物を蓄積しました。最も重要なことだが、L-SMase-expressingマウスは、完全に欠陥のあるマウスにおいて観察された厳しい神経学疾患の徴候を示さず、そして、それらの寿命、及び、身体全体の健康は、本質的に正常でした。それらの著者は、頭脳におけるintralysosomalな酵素活性の安定した連続的な低いレベル表現が因子を混乱させる分泌性の酵素か何かがない時はCNS機能を守るかもしれないと結論を下しました。



対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001ニーマンピック症、タイプA [ SMPD1、ARG496LEU ]
Levran等。アシュケナジムユダヤ人のタイプA患者から酸性のスフィンゴミエリナーゼ遺伝子からのコーディング領域を増幅するための ( 1990年、1991年 ) 中古の合成酵素連鎖反応 ( PCR ) 。配列分析は、ヌクレオチド1487 ( CpG 2‐ヌクレオチドにおいて ) で1つのG-to-T変化を明らかにしました ( 残基496においてarginine-to-leucineアミノ酸置換を予測して ) 。その突然変異は、20 ( 25% ) アシュケナジムユダヤ人のタイプA患者の5で、そして、非ユダヤ人のタイプA同型接合体からの36 ( 8.3% ) SMPD1対立遺伝子の3で発見されました。その突然変異は、アシュケナジムユダヤ人の降下の正常な人からの90 SMPD1対立遺伝子のわずか1で発見されました。arg496-to-leu突然変異は、タイプBニーマンピック症の2アシュケナジムユダヤ人の患者における突然変異体対立遺伝子のうちの1つにおいて、そして、15の非ユダヤ人のタイプB同型接合体の対立遺伝子のうちの何もないことで発見されました。R496L突然変異は、研究されたアシュケナジムユダヤ人のタイプAニーマンピック症対立遺伝子の約32%で発見されました。一方、約非ユダヤ人のタイプA患者からの対立遺伝子のわずか5%は、この突然変異 ( Levran等、1991年 ) を持っていました。
.0002ニーマンピック症、タイプB [ SMPD1、ARG608DEL ]
アシュケナジムユダヤ人のタイプB患者において、Levran等。( 1991 ) 酸性のスフィンゴミエリナーゼポリペプチドのポジション608からアルギニン残基の除去を予測したヌクレオチド1821-1823の3-base欠失を確認しました。この患者からのもう一方の相補的DNAクローンは、タイプAニーマンピック症患者 ( 257200.0001 ) において以前に確認されたR496L突然変異を持っていました。デルタ‐R608突然変異は、15人の無関係の非ユダヤ人のタイプB患者において発見されませんでした ( デルタ‐R608突然変異のためにhomoallelicであったアラビアの降下の1人のおだやかに影響を受けた患者の注目に値する例外に関して ) 。R496LタイプA対立遺伝子のある所でさえも、これらの結果は、デルタ‐R608突然変異がタイプBニーマンピック症表現型を予測することを示しました ( それによってこのlysosomalな蓄積症に最初の遺伝子型/表現型相互関係を提供して ) 。わずか2人の患者が研究されたが、デルタ‐R608突然変異がアシュケナジムユダヤ人におけるタイプBニーマンピック症の頻繁な原因であるように思われました。
ニーマンピック症タイプBは、北アフリカのMaghreb地域 ( モロッコ、アルジェリア、及び、チュニジアを含む ) に高周波を持っています。15人の無関係の非ユダヤ人の北アフリカ人の研究において、B患者、Vanier等とタイプします。( 1993 ) 12が同型接合のであったということが分かりました、そして、arg608-to-del突然変異のために異型接合2つの化合物。それらは、他の地理的エリア ( フランス、英国、イタリア、チェコスロバキア ) からのタイプB患者から16対立遺伝子のわずか1で突然変異を発見しました。臨床の、そして酵素的な表現の変化している厳しさは、この突然変異のための同型接合体において観察されました。

( タームhomoallelic、及び、heteroallelic ( for genetic compound ) は、特にDesnick、及び、彼の同僚によって使われたように思われます、<例>、Levran等。( 1991 ) ;それらは、繰り返して遭遇した状況のために有益なタームです ( ますます遺伝子内の病巣がmendelian異常において確認されるので ) 、 ) 、

arg608-to-del突然変異は、コーカサス地方の起源の55歳のベルギーの女性 ( 前の4年の間進行性パーキンソン疾患を持った ) において発見され、そして、間隙の肺疾患 ( Volders等、2002年 ) による呼吸困難と同様に、激しい背中の痛みの急性の開始、多発性の脊椎骨の骨折による胸郭における苦痛のために提示されました。その患者は、子供としての短いstaturedであり、そして、親は、従兄弟でした。脊椎骨の骨折は、干渉している薬物治療のためにパーキンソン疾患、遺伝子的疾病素質、及び、悪化している疾患の処置後の肉体活動の増加が原因であると考えられていました。彼女は、スフィンゴミエリン合成、スフィンゴミエリナーゼ、及び、bisphosphonatesを抑制する薬剤の回避を減少するために、statinsのようなコレステロールを‐下げる薬で治療されました。新しい骨折は、発生しませんでした。しかし、間隙の肺疾患は、前進しました。

.0003ニーマンピック症、タイプA [ SMPD1、GLY577SER ]
伝令RNAの配列分析、及び、タイプA患者からの線維芽細胞のgenomicなDNAによって、Ferlinz等。( 1991 ) ポジション577のグリシンのためのセリンの代用に帰着するヌクレオチド1729のG-to-A推移を示しました。
.0004ニーマンピック症、タイプB [ SMPD1、SER436ARG ]
19歳の日本の女性において、タイプBに関して、ニーマンピック症は、穏やかな肝脾腫大症、及び、穏やかな肺の併発によって、そして、neuronopathicな発現、Takahashi等なしで現われました。( 1992 ) homoallelicにおけるser436-to-arg突然変異であると考えられて、表明します。彼女の冒された姉妹は、同じ突然変異を持っており、そして、双方の親は、異型接合でした。
.0005ニーマンピック症、タイプA [ SMPD1、LEU261TER ]
アジアのインドの先祖のタイプAニーマンピック症患者において、Takahashi等。コドンロイシン‐261で未熟停止を予測して、 ( 1992 ) エクソン2におけるT-to-A転換のためにhomoallelismを創設します。
.0006ニーマンピック症、タイプA [ SMPD1、2-BP DEL、LEU178FS ]
Takahashi等。( 1992 ) コドン190の未熟停止につながって、ヨーロッパの先祖のタイプAニーマンピック症患者がSMPD1コドン178でフレームシフト突然変異を引き起こしたエクソン2における2-base ( TT ) 欠失 ( フレームシフト突然変異を引き起こした ) のためにheteroallelicであったということが分かりました。もう一方の染色体上の突然変異は、コドン382 ( M382I ) でmethionine-to-isoleucine代用を引き起こしたエクソン3においてG-to-A推移でした。
.0007ニーマンピック症、タイプA [ SMPD1、MET382ILE ]
257200.0006を見ます。L261X ( 257200.0005 ) 、L178FS ( 257200.0006 ) 、及び、COS-1小室のM382I突然変異の一過性の表現は、これらの病変が厳しいneuronopathicなタイプAニーマンピック症表現型と一致しているcatalyticallyに活性の酵素を生じさせないことを論証しました。
.0008ニーマンピック症、タイプB [ SMPD1、GLY242ARG ]
Takahashi等。( 1992 ) ヨーロッパの降下のタイプBニーマンピック症患者が2ミスセンス変異のためにheteroallelicであったということが分かりました:コドン242 ( G242R ) でglycine-to-arginine代用を予測したエクソン2におけるG-to-A推移、及び、コドン383 ( N383S ) のasparagine-to-serine代用に帰着したエクソン3におけるA-to-G推移。
.0009ニーマンピック症、タイプB [ SMPD1、ASN383SER ]
257200.0008を見ます。Takahashi等。( 1992 ) G242R対立遺伝子 ( 257200.0008 ) がそれによって患者の穏やかなタイプB表現型を説明する、正常な対立遺伝子によって表されたそれの40%に関するレベルのCOS-1小室の酵素活性、及び、教養があるリンパ芽球における高い残りの活動 ( 標準の約15% ) を作ったということが分かりました。一方、もう一方の対立遺伝子、N383Sは、catalyticallyに活性の酵素を作りませんでした。
.0010ニーマンピック症、タイプA [ SMPD1、LEU302PRO ]
Levran等。( 1992 ) ヌクレオチド905でT-to-C推移であると報告されて、34 ( 23.5% ) アシュケナジムタイプAニーマンピック症対立遺伝子の8でSMPD1コドン302でleucine-to-proline代用を予測することが、研究しました。一方、それは、非ユダヤ人のタイプA患者からの、及び、タイプB患者からの対立遺伝子におけるSMPD1対立遺伝子においてのうちの少しも、及び、正常なアシュケナジムユダヤ人の人からの100 SMPD1対立遺伝子において発見されませんでした。頻繁なR496L ( 257200.0001 ) 、及び、L302P突然変異の信頼性は、COS-1細胞における特定部位の突然変異誘発、及び、一過性の表現によって各ヌクレオチド変化を等身大のSMPD1相補的DNAに別々に導入することによって確認されました。突然変異のいずれも、SMPD1触媒活性を表しませんでした。
.0011ニーマンピック症、タイプA [ SMPD1、1-BP DEL、PRO330FS ]
Levran等。( 1993 ) 新しい突然変異 ( アシュケナジムユダヤ人の患者においてタイプAニーマンピック症を引き起こす ) を示しました。SMPD1相補的DNA ( プロリン残基を通常コード化する ) のコドン330におけるシングルのシトシンの欠失は、コドン382の未熟停止 ( TGA ) の形成につながったフレームシフト突然変異を引き起こしました。その突然変異は、無関係のアシュケナジムユダヤ人のタイプA患者、または、絶対異型接合体から分析された52 SMPD1対立遺伝子の4で発生しました。一方、その突然変異は、非ユダヤ人のタイプA患者において、及び、全くユダヤ人の、及び、非ユダヤ人のタイプB患者において発見されませんでした。3つの突然変異、R496L ( 257200.0001 ) 、L302P ( 257200.0010 ) 、及び、この突然変異は、アシュケナジムユダヤ人のタイプAニーマンピック症患者において突然変異体SMPD1対立遺伝子の約65%を占めます。pro330FS突然変異を引き起こす単独ベース欠失は、10残基の9がシトシンであった遺伝子の領域にありました。
.0012ニーマンピック症、斑状のかさ[ SMPD1、TRP391GLY ]を持つ中間のフォーム
セルビアの小さな村のその根を持つ家系において、Sperl等。( 1994 ) 異型の中間の形の内臓のコース、及び、追加の網膜の変化を持つニーマンピック症、すなわちニューロンの貯蔵を表している斑状のかさによって影響を受けた6人のメンバーを描写しました。スフィンゴミエリンの非常に低い分解レートは、皮膚線維芽細胞において示されました。Ferlinz等。( 1995 ) 新奇な突然変異、アミノ酸ポジション391の正常なトリプトファン ( TGG ) のためのグリシン ( GGG ) の代用に帰着する、ヌクレオチド1171 ( 最初の推定上の開始コードン、ATGのAからカウントされたヌクレオチド ) のT-to-G転換を示しました。北の分析は、normalsと比較すると伝令RNAの量、及び、サイズで有意の異常を示しませんでした。家族は、同型接合体と異型接合体との結合に起因する偽優性の例を含みました。4人の子供のうちの3人は、同型接合体でした。Ferlinz等。( 1995 ) 終わって、突然変異による成熟した突然変異体酵素タンパク質のその不安定性、及び、急速な故障が触媒活性の直接的な不活性化よりむしろこれらの患者におけるスフィンゴミエリナーゼ活動の不足のための主要な機構でした。