*256731セロイドLIPOFUSCINOSIS、ニューロンの5つの以下。CLN5

ニューロンのセロイドLIPOFUSCINOSIS、フィンランドの変異株、含まれる遅い乳児のタイプ;含まれるNCL

テキスト



記載
ニューロンのセロイドlipofuscinoses ( CLN、または、NCL ) は、一群の子供における常染色体の退行の進行性の脳症です。それらは、精神運動の悪化、視覚不全、及び、ニューロン、及び、他の細胞タイプにおけるオート‐蛍光性のlipopigmentの蓄積が特色です。主な小児期フォームは、乳児のタイプ ( Santavuori-Haltia疾患; 256730 ) 、遅い乳児のタイプ ( ヤンスキー・ビールショースキー病; 204500 ) 、及び、開始、臨床経過、神経学、そして眼科学の調査結果、及び、超‐構造上の分析 ( 大工等、1977年 ) の年齢に基づく年少者のタイプ ( バッテン疾患; 204200 ) です。



表現型
Santavuori等。( 1982年、1991年 ) 、フィンランドで輪郭を描かれます、変異株、遅い乳児のニューロンのセロイドlipofuscinosis。その異常は、18人の家族 ( それらの先祖がフィンランドの西海岸で1つの集まりを形成した ) において確認されました。臨床の、特徴 ( 精神薄弱、運動失調、及び、ミオクローヌス癲癇 ) 、そして、neurophysiologicな ( EEG、VEP、及び、SEP ) 変化は、古典的な遅い乳児の異常のそれらと類似します。幼形 ( バッテン疾患 ) をまねて、開始の年齢は、古典的フォーム ( 2 〜 4年 ) のそれより僅かにより新しかった ( 4 〜 7年 ) 、そして、生存は、古典的フォームにおける約15年と比べると更に長かった ( 13 〜 30年 ) 。しかしながら、色素性網膜症もバッテン疾患患者の典型であるバッテンリンパ球も、異型において発見されませんでした。曲線のボディと、指紋プロフィールの両方は、組織の電子顕微鏡検査によって示されました。



マッピング
は、異型がCLN1 ( 染色体1pまで位置する ) に対立遺伝子のではないことをJarvela ( 1991年 ) 示しました。ウィリアムズ等。( 1994 ) 13人の冒された子供、及び、17の健全な同胞を含む11変異株家族の連鎖研究を行いました。それによって、それらは、遺伝子を除外することができました、そして、それは、それらは、CLN5を象徴しました ( 1p上のCLN1と、16p上のCLN3の両方から ) 。このように、これは、第2の形のニューロンのセロイドlipofuscinosis ( 創立者効果の結果のフィンランドの人口において豊かにされる ) です。
Savukoski等。( 1994 ) 連鎖解析によって13q21.1-q32にCLN5をマップしました、そして、D13S162、及び、D13S160のための疾患対立遺伝子、及び、定義された対立遺伝子の間で高いレベルの連鎖不平衡を示しました。Klockars等。( 1996 ) 更に精製された、標識COLAC1、及び、AC224の間の約350 kbの領域への地図場所。




分子遺伝学
Savukoski等。( 1998 ) CLN5遺伝子のポジション‐的なクローニングを報告しました。その遺伝子は、推定上の膜内外蛋白質 ( 相同を以前に報告された蛋白質に示さなかった ) をコード化しました。CLN5の4つのエクソンは、少なくとも13 genomicなDNAのkbの領域を測ります。1,221 bpの概算のコーディング領域は、407‐アミノ酸ポリペプチドと一致します。ノーザンブロット分析は、比較的弱い雑種形成が約2.0、3.0、及び、テストされた全てのヒト組織における4.5 kbのシグナルであることを示しました。その上、5.5‐kbシグナルは、骨格筋において見られました。全体の観測は、全てのヒト組織においてCLN5の表現を示唆しました、に関して、表現レベルにおける5倍の変化まで。3の異なるハプロタイプを持つ患者からのDNAサンプルの配列分析は、3つの突然変異を明らかにしました:1欠失 ( 256731.0001 ) 、1ナンセンス突然変異 ( 256731.0002 ) 、及び、1ミスセンス変異 ( 256731.0003 ) 。



集団遺伝学
Varilo等。( 1996 ) 発見されて、1つのハプロタイプが強い不均衡における標識D13S160、及び、D13S162の側面に位置することによって生じたことが病気‐ベアリング染色体の81%に存在しました。それらは、病気‐ベアリング染色体の94%で標識座D13S162で対立遺伝子4を検出しました。その制限された地理分布 ( 南のOstrobothniaで ) によってCLN5突然変異の年齢を評価するために、Varilo等。( 1996 ) 中古の教会は、18 CLN5家族のために共通の祖先を確認するために、記録します。シングルをサポートした多くの時に合併された先祖の系統は、起こった突然変異を沈没させます、20-30世代、前に ( すなわち、約500年前 ) 、で、この隔離集団。連鎖不平衡は、11 cMの拡張遺伝距離 ( 更にCLN5突然変異の若い年齢をサポートした ) をカバーする7標識によって検出されました。genealogicな、そして、連鎖不平衡研究の結果が結合されたとき、それらの著者は、それを予測しました、CLN5遺伝子は、おおよそあります、最も近い標識D13S162から400 kbまでの200。



対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001ニューロンのセロイドLIPOFUSCINOSIS、フィンランドの変異株、遅い乳児のタイプ[ CLN5、2467AT DEL、TER ]
Savukoski等。( 1998 ) フィンランドのニューロンのセロイドlipofuscinosisのフィンランドの変異株の場合の主なCLN5突然変異が2467ATの欠失であったということが分かりました。これは、17人の家族 ( 36のフィンランドの疾患染色体の34 ) において発見されました。tyr392-to-terトランケーションに帰着して、2-bp欠失は、エクソン4に位置していました。予測された蛋白質は、コントロールにおいて予測された407の代わりに391のアミノ酸を持っていました。フィンランドの西海岸でのリスクの大きいエリアにおいて、24における1の保因者周波数は、エリアの残りにおける100における1つの共同体、及び、約1において求められました。保因者は、フィンランドの他の場所でから100人のコントロール個人の間で観察されませんでした。
.0002ニューロンのセロイドLIPOFUSCINOSIS、フィンランドの変異株、遅い乳児のタイプ[ CLN5、TRP75TER ]
フィンランドの変異株の遅い乳児のタイプのNCLを持つ1人のフィンランドの家族において、Savukoski等。( 1998 ) trp75-to-terナンセンス変化を引き起こすCLN5遺伝子のエクソン1におけるヌクレオチド1517のG-to-A転換、及び、わずか74のアミノ酸の予測された蛋白質のために同型接合性を構築します。
.0003ニューロンのセロイドLIPOFUSCINOSIS、フィンランドの変異株、遅い乳児のタイプ[ CLN5、ASP279ASN ]
フィンランドの変異株の遅い乳児のタイプのNCLに対して忍耐強いオランダ語で、Savukoski等。( 1998 ) CLN5遺伝子において唯一の非フィンランドの突然変異を構築します:asp279-to-asnアミノ酸置換を引き起こす2127G-A過渡期の同型接合性。