*256700神経芽細胞腫
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含まれる神経芽細胞腫サプレッサー遺伝子
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ダッジ、及び、Benner ( 1945年 ) は、副腎髄質の神経芽細胞腫による兄弟、及び、姉妹を報告しました。Chatten、及び、Voorhees ( 1967年 ) に関するレポートにおける彼の5同胞の父、及び、3は、カフェオレ斑点を持っていました;3の冒された同胞は、女性でした。グリフィン、及び、Bolande ( 1969年 ) は、先天性広められた神経芽細胞腫で2人の姉妹について述べました。双方共において、fibrocalcificな残基への後腹膜腫瘍の回帰、及び、神経節細胞腫への成熟は、観察されました。それらのうちの1つにおいて、ganglioneuromasに、そして、神経節細胞の進行性損失によって成熟させられる皮膚における転移性の小結節は、密接にneurofibromasと類似するようになりました。15歳の姉妹は、X線によって副腎石灰化の小さな病巣を示しました。ウォン等。( 1971 ) 冒された兄弟、及び、姉妹について述べました ( それらの各々が5.5ヶ月の年齢で診断された ) 。父は、尿において増加した量のバニリルマンデル酸を示しました。Zimmerman ( 1951年 ) の家族において、父は、年齢10年に除去されたmediastinalな神経節細胞腫にかかっていました。Helson等。( 1969 ) 明白な神経芽細胞腫の子供の同胞において高いカテコールアミンを鋳造します。神経芽細胞腫は、更に頻繁であるかもしれません ( 臨床の検出が示唆する ( Beckwith、及び、Perrin、1963年 ) より ) 。ハーディ、及び、Nesbit ( 1972年 ) は、兄弟、及び、姉妹、及び、男性の従兄弟において神経芽細胞腫を報告しました。Wagget等。( 1973 ) 2同胞ペア ( 4全てが転移性の神経芽細胞腫で死んだ ) を示しました。同胞、及び、親に腫瘍、及び、神経線維腫症に関する証拠がありませんでした。Gerson等。( 1974 ) 、Chatten、及び、Voorhees ( 1967年 ) によって報告された家族に、追跡調査を行いました。神経芽細胞腫の4同胞の母は、尿のカテコールアミンを持続的に上げました。しかし、無症候性でした。彼女は、後のmediastinalな量を持つことを続いて発見されました、ラジオグラフの回顧的なレビューのうちのいずれが存在したことを発見されたか、そして、少なくとも16年の一定のサイズのうちで。Knudson、及び、ストロング ( 1972年 ) は、Knudsonの癌の2‐突然変異説が神経芽細胞腫に適用され得ると結論を下しました。その理論が適用された ( 171300、及び、180200を見る ) 2つの他のコンディションは、'dominant.' Neuroblastomaが自生の回帰を時々示すことです。特に劇的な、肝臓、皮膚、及び、骨髄 ( それらを更に通常の致命的な広められたフォーム、ステージIVと区別するためにステージIV-Sと分類される ) を包含する広められた疾患のケースです。Knudson、及び、メドウズ ( 1980年 ) は、神経芽細胞腫IV-Sが多細胞の起源の遺伝性の1に打たれた悪性腫瘍性の異常を表すと仮定しました。このように、それらは、それをRecklinghausen神経線維腫症と同じカテゴリ、甲状腺のC‐細胞過形成、及び、副腎の髄質過形成に置くでしょう。これらの4つのコンディションに関する2-hit腫瘍 ( 起源に単一クローン性 ) は、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、甲状腺の髄様癌、及び、褐色細胞腫です。理論 ( 真実であるならば ) は、ステージIVの管理に対する影響を持っているかもしれません。第2のヒットによって真の神経芽細胞腫に変えられるであろう細胞の人口を減少させるために努力が行われるべきですか?突然変異誘発性の治療剤は、回避されるべきですか?最も良い薬剤は、分化を刺激する非突然変異原でしょう。Knudson、及び、メドウズ ( 1980年 ) の見解において、神経芽細胞腫IV-Sは、それらの正常な分化を妨害する突然変異を持つ非悪性神経堤細胞の収集を表します。遅れた成熟は、究極的にそれらをganglioneuromas、または、neurofibromasに変える、もしくは、それらに死なせます。神経線維腫症突然変異は、成熟の後期の発生を妨害しました;従って、それらの腫瘍は、神経線維鞘細胞、神経繊維、及び、神経節細胞さえもを含みます。
Fairchild等。( 1979 ) 新生児期の間神経芽細胞腫になった29歳の女性を描写しました、年齢で余分の副腎褐色細胞腫になりました、次の肝臓の再発を持つ16年、そして、多焦点性の腎細胞癌になることを発見されました。腎細胞癌、及び、褐色細胞腫は、結合されます、Hippel-Lindau症候群出身の ( この患者、及び、彼女の家族に証拠がなかった ) 。褐色細胞腫、及び、神経芽細胞腫の関連、持つ、ない、それ、思われる、以前に注目に値されます。
Morell等。神経芽細胞腫、及び、普通でないGm表現型の間の ( 1977 ) の有名な関連。
Balaban-Malenbaum、及び、ギルバート ( 1977年 ) は、人間の神経芽細胞腫細胞系統の特徴的な染色体変化について述べました:領域 ( HSR ) 、そして、二重の微小染色体を等質的に汚す長い非バンディング。2つは、小室で決して共存しませんでした。異なる細胞系統は、異なる染色体にHSRを持っていました。ギルバート等。染色体1p34が1以上を含むことを ( 1981 ) 提案しました、コントロールに対し神経芽細胞増殖、及び、それに関して責任がある遺伝子、活動の損失、の、欠失の間の遺伝子、再編成、または、点突然変異が神経芽細胞腫における腫瘍化に包含される、と言いました。この結論は、神経芽細胞腫からの、もしくは、細胞系統からの直接的な調整におけるこの部位の染色体異常の発見に基づいていました。初期のBrodeur等。( 1977 ) 同様の変化を構築します。Perucho等。( 1981 ) 神経芽細胞腫細胞系統からのDNAが変えているエレメントを含んだということが分かりました、すなわち、マウス線維芽細胞 ( それによってヌードマウスにおいて腫瘍形成の状態になった ) を変えるであろうもの。Pegelow等。( 1975 ) 神経芽細胞腫の3つの場合によって注目すべき家族を報告しました。propositaは、誕生で神経芽細胞腫にかかっており、そして、双方の親には、子供がいました ( 神経芽細胞腫で死にました前の交配によって ) 。Hecht等。( 1982 ) 報告されて、家族に関する情報を促進します。化学療法を若い時に受けた後で、propositaは、かなり年齢8.5年にありました。前の結婚によって、propositaの父には、健全な息子 ( 先天性の転移性の神経芽細胞腫で子供の父となった ) がいました。2染色体変異株は、家族 ( 11q21、及び、11q23のブレークによる染色体11の動原体をはさまない逆位、及び、21p‐ ) において分かれていました。しかし、どちらも、神経芽細胞腫、及び、仮定された保因者状態と関連がありませんでした。人は、`神経芽細胞腫遺伝子'のための異型接合体が神経芽細胞腫in situのみ持っていることを提案するでしょう;副腎における神経芽細胞腫の顕微鏡的病巣は、新生児期 ( Beckwith、及び、Perrin、1963年 ) の間200で約1の発生率を持っています。Shimizu等。( 1983 ) 示されて、人間の神経芽細胞腫細胞系統からのそのDNAがDNAに調停された遺伝子導入の後で変えられたNIH 3T3細胞の焦点を引き起こすことが可能です。形質転換の原因となる人間の配列は、マウス細胞から分離され、そして、全てのヒト細胞に存在することを示されました。全体の再編成は、神経芽細胞腫細胞系統における配列において論証できませんでした。2人の他の人間と明瞭に異なるが、膀胱、肺、及び、結腸癌腫細胞系統、3全てに存在する遺伝子を変えるのは、ras遺伝子家族の関連のメンバーであるかもしれません。ラドルの検査室の実験の予備の結果は、遺伝子を変えるSK-N-SHがWiglerのものによって神経芽細胞腫における集団が染色体1に位置する、と報告したことを示唆します。Shimizu等。( 1983 ) v‐クラスと、v-H-rasの両方、及び、おそらく免疫学的にcrossreactiveで、構造上関係づけられた蛋白質のためのコードと関係がある神経芽細胞腫細胞系統において形質転換遺伝子を示しました。人間の神経芽細胞腫細胞系統において、カウエル、及び、Rupniak ( 1983年 ) は、1pの一貫した異常を発見しました:1p31に中心から遠い領域は、染色特性を等質的に持ちました。二重微小染色体は、第2の構成要素の特徴として同じく存在しました。思いがけなく、Suzuki等。( 1989 ) 染色体1pではなく染色体14qに異型接合性の頻繁な損失の基礎を置きます。
Fong等。( 1989 ) 発見されて、異型接合性のその体性の損失が神経芽細胞腫における1p36.1、及び、1p36.3の間で最も一貫して発生しました。それらは、1p上の異型接合性の損失、及び、MYCN ( 164840 ) の増幅 ( 染色体2にある ) の間の相互関係を発見しました。その神経芽細胞腫の少なくとも70%を表明して、1p、Weith等においてcytogeneticallyに可視の異常を示します。( 1989 ) 9つの異なる腫瘍、及び、一致する正常な組織において異型接合性の損失研究の結果を提示しました。大部分のプローブは、多形DNA座がマイクロ‐解剖された末梢の1p染色体断片の図書館から得られたことを検知したものでした。対立遺伝子の損失は、9神経芽細胞腫の8における少なくとも2つのプローブによって観察されました。全ての8つの腫瘍におけるコンセンサス欠失は、区分1p36.2-p36.1を含みました。Weithの研究等。( 1989 ) 供給されて、1p欠失の間の相互関係へのサポート、及び、これにおけるMYCN遺伝子の増幅の調子が狂いません。Ritke等。( 1989 ) breakpointsがしばしば1p32以外のバンドに位置していることを提案するデータが間違っているということ、そして、神経芽細胞腫の発生にとって重要であるので、その証拠が1p32の中の特効性のDNA塩基配列の併発を示すということを結論を下しました。神経芽細胞腫患者の約70%からの腫瘍細胞が1pの一部の欠失を示すことに注目して、それらは、複合的転座、及び、欠失機構のためにその異常が最も有り得ると結論を下しました。例えば、MYCL座 ( 164850 ) は、変更された染色体1から別の染色体までしばしば動かされます。それらの研究における患者のうちの1人は、このようにオーダを動原体-- JUN -- MYCLとして確立するJUN ( 165160 ) 、及び、MYCLの間に位置した1p32にbreakpointを持っていました――末端小粒。ハント、及び、Tereba ( 1990年 ) は、7神経芽細胞腫細胞系統においてbreakpointsの場所を測定するために、20クローン化された配列、及び、2つのアイソザイムのパネルを使いました。それらは、最も末梢の欠失breakpointがMYCL1、及び、D1S57の間で発生すると結論を下しました。それらは、神経芽細胞腫感受性の遺伝子がMYCL1から末端にかけて位置していることを提案しました ( MYCL1が染色体1から削除された5行の3においてその遺伝子がこのように二倍性の補体を保持する別の染色体にトランス‐位置していたので ) 。それらは、MYCL1と連結された別の遺伝子がこの新生物に関連しているかもしれないと結論を下しました。Martinsson等。( 1989 ) マイクロ‐クローンのセットを分離しました、そして、染色体1の短いアーム上でそれらをマップしました。これらのうちのいくらかを使って、それらは、1pを包含する転座を運ぶ神経芽細胞腫細胞系統におけるbreakpointが1p36.1にbreakpointを持っていることを示しました。異型接合性 ( LOH ) の損失に基づいて、Takayama等。( 1992 ) 神経芽細胞腫における一般に削除された領域が中心から遠いと結論を下しました、D1S112座に、すなわち、1pter-p36.1上で。同じくそれらは、25のうち10有益な場合 ( 40% ) に14q上の標識のためのLOHを発見しました。一般に削除された領域は、中心から遠かった、D14S13座に、すなわち、14q32-qter上で。Biegel等。( 1993 ) の発達上の、そして、成長遅延 ( 生後5ヶ月で神経芽細胞腫を発展させた ) と同様に、dysmorphicな特徴によって子供のケースを報告しました。血リンパ球のCytogenetic分析は、1p36.2-p36.1の介在欠失 ( 高解像度バンディングによってのみ明白であった ) を示しました。1p36のサブ‐バンドを包含する介在欠失は、1pの多形DNAプローブの収集による分子の分析によって確証されました。Caron等。( 1993 ) 、そして、Cheng等。( 1993 ) 表面上獲得されて、矛盾が生じます。Caron等。( 1993 ) 報告されて、1p36のその対立遺伝子の損失が53神経芽細胞腫の15で発見されました;15の13において、失われた対立遺伝子は、母体の起源でした。Cheng等。( 1993 ) 父の対立遺伝子がランダム分布と一致している10のケースの6における1pから失われたということが分かりました。Cheng等。( 1993 ) 、N-myc ( MYCN ; 164840 ) の父の対立遺伝子が優先的に神経芽細胞腫の13のケースの12で増幅されたということが同じく分かりました。
Bader等。( 1991 ) 示されて、人間の神経芽細胞腫細胞系統への染色体1の再‐導入が1p36遺伝子の突然変異が許すアイデアと一致している分化、及び、細胞死に帰着したことが、成長を制限しませんでした。、等。( 1993 ) 人の染色体17の導入がin vitro成長へのあらゆる影響がない時は同じ神経芽細胞腫細胞系統のtumorigenicityを抑制するという意見を追求しました。それらは、その神経線維腫症が1 ( NF1 ; 162200 ) つの遺伝子をタイプすることが責任があるかもしれない、と結論を下しました。10のうち4の人間の神経芽細胞腫ラインにおいて、neurofibromin表現がほとんどなく、そして、これらのラインの2は、NF1突然変異に関する証拠を示しました。
Caron等。( 1994 ) 1pにおけるLOHが染色体1の短いアーム、及び、染色体17の長いアームの間でアンバランスな転座に起因した3神経芽細胞腫腫瘍、及び、2細胞系統について述べました。サザーンブロット、及び、cytogeneticな分析は、全てのケースにおいて1 ; 17転座が得られた染色体17同族体がまだ存在し、完全であることを示しました。これは、染色体1の短いアーム、及び、染色体17の長いアームの間の転座がLOH 1pで細胞周期、及び、結果のS/G2相において起こるモデルを提案しました。S/G2相における非相同の有糸分裂組換えは、LOHの機構として以前に観察されませんでした。Caron等。( 1995 ) 神経芽細胞腫がん抑制遺伝子のgenomicな刷り込みの問題に1p36の試験をしました;以前に報告された結果は、対立してきました。それらは、47神経芽細胞腫において失われた1p36対立遺伝子の親の起源を研究しました。結果は、N-mycオンコジンの増幅によって、そして、N-mycオンコジンの増幅なしで腫瘍のために著しく異なりました。N-myc 1つの‐コピー腫瘍において、それらは、失われた1p36対立遺伝子が優先的に母体の起源 ( 17のケースの16 ) のうちでということ、そして、一般に削除された領域が1p36.3-p36.2まで位置するということが分かりました。一方、末端小粒から少なくとも1p36.1-p35に及んで、全てのN-myc-amplified神経芽細胞腫は、更に大きな1p欠失を持っていました。これらの欠失は、任意の親の起源 ( 30の母体のLOHの18 ) でした。これは、1p上の異なるサプレッサー遺伝子がこれらの2つのタイプの神経芽細胞腫において不活発にされることを強く提案しました。更に近位のサプレッサー遺伝子の欠失は、N-myc増幅と結合しています、一方、中心から遠い、おそらく、刻印されて、サプレッサー遺伝子がN-myc 1つの‐コピー場合に削除され得ます。
N03遺伝子として以前は知られている人間のDAN遺伝子 ( 600613 ) は、Enomoto等によって提案されました。( 1994 ) 、神経芽細胞腫のがん抑制遺伝子であるために。その遺伝子は、培養細胞において特質を隠す成長を持っており、そして、人間の遺伝子は、1p36.13-p36.11、神経芽細胞腫に関連しているそれと同じエリアにマップされました。
神経芽細胞腫において1pの一貫した欠失の領域の特性を示すために、ホワイト等。( 1995 ) 行われたLOHは、30の末梢の染色体1p多形を使う122神経芽細胞腫腫瘍サンプル上で研究します。LOHは、122の腫瘍 ( 26% ) の32で検出されました。D1S228によるD1Z2、そして、proximallyによって未梢に示されているLOHのシングルの領域は、損失を示す全ての腫瘍において削除されました。同じく、1p36の構成上の欠失を持つ患者からの、そして、小さな1p36欠失を持つ神経芽細胞腫細胞系統からの細胞は、螢光in situハイブリダイゼーションによって分析されました。双方のソースからの細胞は、腫瘍によって定義されたLOHのコンセンサス領域とオーバーラップした1p36.3-p36.2の介在欠失を持っていました。前述の欠失によって定義されたように、4つの提案された候補者遺伝子―― DAN , ID3 ( 600277 ) , CDC2L1 ( 176873 ) , and TNFR2 ( 191191 ) --は、対立遺伝子のLOHのコンセンサス領域の外に横たわると示されました。考慮から近位の1p36の33 cMを除去して、これらの結果は、1p36.3-p36.2の中で神経芽細胞腫サプレッサー遺伝子の場所を更に正確に定義しました。更に、4つの主要な候補者遺伝子を除外した損失のコンセンサス領域は、1p36 LOHを持つ全ての腫瘍において発見されました。
は、2同胞、及び、第2のいとこには1歳未満で神経芽細胞腫の診断があった家族をPlon ( 1997年 ) 報告しました。同胞の父は、小児期にWilms腫瘍がありました。しかし、祖父母も冒された子供の曾祖父母も影響を受けるということが知られていませんでした。近親婚の病歴がありませんでした。マリス等。( 1996 ) 2の冒された同胞、及び、冒されたまたいとこと共に家族を描写しました。神経芽細胞腫の遺伝学の古典研究において、529のレビューにおいて発見されたKnudson、及び、ストロング ( 1972年 ) は、冒された2秒いとことの家族、及び、1つのケースの中で多発性の出来事の13の場合をケースに入れます。1半同胞ペアを含んで、12人の家族の残りには、冒された多発性の同胞がいました。共にとられて、これらのレポートは、5人の家族 ( 誠実な成人が素因をそれらの子孫に送ったかもしれない ) を代表しました。これは、Knudson、及び、ストロング ( 1972年 ) 結論と一致しています、それ、神経芽細胞腫開始の年齢、で、家族性、〜対〜、散発性のケース、2-hit機構、及び、それと一致しています、常染色体の劣性遺伝は、ありそうも。
見よCunsolo等。( 1999 ) 1人の子供が神経芽細胞腫、及び、別のものを広めた ( ステージ4 ) 同胞群を示しました、局限された ( ステージ2 ) 神経芽細胞腫になりました。ダブル‐カラー螢光in situハイブリダイゼーションを使うことによって、それらは、1p36に位置するsubtelomericな座D1Z2が双方の患者の腫瘍において削除されることに気付きました。MYNC遺伝子は、双方の腫瘍における1つのコピーにおいて発見されました。異型接合性 ( LOH ) 、及び、RFLP分析の損失は、ステージ‐2人の患者における染色体1の三染色体性を持つ腫瘍細胞人口においてD1S468 ( 1p36において ) で体性のLOHを検出しました。ステージ‐4人の患者の神経芽細胞腫細胞は、二倍性であり、そして、計8つの染色体における対立遺伝子の損失が1 DNA標識であることを示しました。2つの腫瘍において、ハプロタイプ研究は、それらの同胞が相同的組み換え、及び、それによって同じ父の1pter-p36染色体部位を継承することを示しました、母体の起源の異なる染色体の1pアームは、損傷しました。結果は、それらの同胞が父の1p36領域と関連していた神経芽細胞腫の素因を継承するということ、そして、腫瘍が母体の1p36対立遺伝子の体性損失の結果生じるということを示唆しました。
尿においてカテコールアミンの検出を使う神経芽細胞腫のためのスクリーニングは、5年間の期間の間のケベックの行政区で生まれた476,654人の子供の92%、1989年〜 1994年 ( ウッズ等、2002年 ) で遂行されました。その結論は、そのプログラムが当然であるように思われなかったことでした。それは、更なるウエイトを神経芽細胞腫が少なくとも2つの明白な、臨床の、そして生物学的な構成要素を表すことを提案する証拠の大きなボディに加えるように思われました。予後良好を持つ疾患は、スクリーニングによって検出可能です。しかし、自生の回帰の非常に高いレート、または、親切なganglioneuromasへの神経芽細胞腫の成熟と関連しています。スクリーニングによって検出された神経芽細胞腫のケースには、不利な生物学的特徴がほとんどありませんでした。このように、他の場合は親切なコースを持つであろうスクリーニングによって検出されたケースを扱うことによって害を引き起こすことの可能性があります。一方、不利な予後を持つ疾患は、めったにスクリーニングによって検出可能ではなく、そして、一般大衆健康介入としてスクリーニング手続きによって影響を受けないように思われます。ウッズ等。( 2002 ) 提案されて、日本のそれ ( そこで、神経芽細胞腫のためのスクリーニングは、委任者、この方針です ) が再考されるべきです。シリング等。( 2002 ) 尿スクリーニングであると報告されて、ドイツの1,475,773人の子供における1歳の神経芽細胞腫のためにプログラムを組みます。結果は、ケベックでそれらと類似していました;それらの調査結果は、1歳で神経芽細胞腫のための一般的なスクリーニングの有用性をサポートしませんでした。
