膵臓の#256450膵島細胞症
過インシュリン血症、常染色体の劣性遺伝形質
過インシュリン血症、家族性、膵臓の膵島細胞症によって、
新生児期の持続性HYPERINSULINEMICな低血糖症;PHHI
低血糖症、新生児期のHYPERINSULINEMIC
含まれる巣状の腺腫様過形成による新生児期の持続性HYPERINSULINEMICな低血糖症
テキスト
番号記号 ( # ) は、新生児期の持続性hyperinsulinemicな低血糖症がβ細胞高い‐親和性スルホニル尿素レセプター遺伝子 ( SUR1 ; 600509 ) における突然変異によって引き起こされるという証拠のためにこのエントリーによって使われます、〜もしくは、で、心の中でカリウムチャネル遺伝子KCNJ11 ( 600937 ) を修正します。これらの遺伝子の双方共が、新生児期 ( PHHI ) の持続性hyperinsulinemicな低血糖症の表現型がマップされた11p15に位置しています。常染色体の優性家族性の過インシュリン血症は、グルコキナーゼ遺伝子 ( GCK ; 138079.0009 ) において活性化している突然変異へのいくらかの場合において支払われるべきことを示されました、〜もしくは、GLUD1遺伝子 ( 138130 ) における高アンモニア血症と結合しました。
膵島細胞症は、新しい島の広いしばしば形成が混乱したことがある膵臓のび慢性の異常です。ターム膵島細胞症 ( 膵管上皮からのランゲルハンス島の意味新生物形成 ) は、Laidlaw ( 1938年 ) によって鋳造されました。` Nesidio 'は、島のためのギリシアのワードから来ます。Yakovac等。( 1971 ) 手に負えない低血糖症で一連の乳児における膵島細胞症を報告する最初のものでした。求愛します、等。( 1976 ) 同胞であると報告されます。シュワルツ等。( 1979 ) 誠実な親と一緒の2人の家族からの双方の性の5人の子供において異常のに気付かれます。その異常は、厳しい新生児低血糖として現れました。膵臓除去が必要とされました。Dahms等。hyperinsulinemicな低血糖症のケースの間の膵島細胞症の2つの組織学的グループは、 ( 1980 ) 以下であると承認しました。私が持った集団は、膵島細胞症と同様に、ランゲルハンス島の過形成を放散します;集団IIは、単独で更に微かな膵島細胞症を持っていました。集団I患者は、生後8ヶ月であった、もしくは、更に若かった。集団II患者は、3 〜 15年からの年齢において及びました。集団のうちの4つ、私、患者は、Beckwith EMG症候群 ( 130650 ) を持っていました。Wuthrich等。( 1986 ) 冒された同胞を描写しました。Moreno等。( 1989 ) 親が血族であった兄弟、及び、姉妹で異常を述べました。更に、新生児期間に死んだ兄弟、及び、姉妹は、おそらく影響を受けました。Glaser等。( 1990 ) 計7系統における21のケース ( 大きなベドウィン族の家族、アラブの家族を含んだ ) 、及び、東洋のヨーロッパの起源 ( アシュケナジム ) の5人のユダヤ人の家族を報告しました。近親婚は、ベドウィン族の、そしてアラブの家族において明白でした。Woolf等。( 1991 ) 28人の家族の5で血族の生まれを構築します。分離比分析は、それを示しました、比率、の、次の、誠実な同胞に影響を受けます、予期されたそれと類似していました、常染色体の退行のコンディションのうちで。性比は、1に近かった。
15年の期間にわたって見られた26人の家族の、ソーントン等。( 1991 ) 発見されて、その5には1を超える冒された子供 ( 19% ) がいました。臨床上 ( 生化学的に ) 、及び、histologicallyに5つの多重化における患者、及び、21単式家族の間に明白な差異がありませんでした。分離比、0.254は、常染色体の退行の異常のために予期されたそれと密接に一致しました。膵臓の組織学的データは、膵臓除去を受けた25人の患者の22に利用可能でした。様々な組織学的調査結果は、1人の家族における3人の乳児、及び、別の家族における2において発見されました;多様な家族の中の、そして、多様な家族の間の双方共、〜ことができなかった、組織学的変化の一貫性。単式ケースのうちの4つは、腺腫を持っていました;除去によって全ては、直りました。これらの患者のうちのだれもには、追加の組織学的異常がありませんでした。ソーントン等。( 1991 ) 論評されて、腺腫のその多発性のケースが同胞群において報告されませんでした。それらの大きな、病理学的、そして臨床のレビューに基づいて、Rahier等。( 1984 ) 同じく、提案されて、その腺腫が持続性の新生児低血糖の個別の原因を構成します。変数の組織学的変化は、それが遺伝学上決定される特効性の組織学的変化ではなく、むしろβ細胞の調節の異常であることを示唆しました。Rahier ( 1989年 ) は、過インシュリン血症で患者の膵臓の組織学的変更の関連について論じました。Horev等。( 1991 ) 13人の子供の4が変数結果によって過インシュリン血症にかかっていた家族を描写しました。1同胞必要とされた膵臓除去、及び、3は、ジアゾキシドによって首尾よく扱われ、そして、年齢1、及び、2年の間でこの治療を中止することができました。
Burman等。各々、 ( 1992 ) 重いhyperinsulinemicな低血糖症による再発性失神による兄弟、姉妹、そして老齢42、及び、34について述べました。兄弟における診査開腹術は、大いに正常な膵臓を示しました。しかし、組織学的検査は、膵島細胞過形成を示しました。同胞のいずれもには、多発性内分泌腺腫瘍タイプに関する証拠が全くありませんでした、私、この診断を提案する ( 131100 ) 、及び、他の家族歴。成人において、膵島細胞過形成は、訓練するためにその兄弟が彼の症状を関係づけたMEN I. Because、Burman等においてほとんど独占的に発生します。過インシュリン血症を診断し、そして、治療に対するその反応を観察するための双方の患者の ( 1992 ) の中古のトレッドミル演習。
Bianchi等。( 1992 ) 高いレベルのインシュリンに基づく膵島細胞症の出生前診断、及び、羊水におけるグルコースのC‐ペプチド、及び、低い値について述べました。すい臓亜全摘術によって扱われて、その診断は、持続性新生児hyperinsulinemicな低血糖症を示したmacrosomicな女性 ( 4200 g ) の誕生を従えている8ヶ月の妊娠のuteroにおける双子の前の説明されない死のために疑われました ( ライフの第21日に ) 。その組織学は、膵島細胞症の存在を裏付けました。問題の妊娠の間、加速された成長率は、エコー検査に関して認められました。第30のそして第35週の羊水における調査結果のために、迅速な治療は、子供の誕生で設けられるでしょう。Aparicio等。( 1993 ) 、家族性新生児ハイパー‐インスリン血症の同様に達成された出生前診断、3同胞は、影響を受けました。幼児のAは、マクロ‐体性であった、そして死産でした。幼児のBは、母体の糖尿病によって悪化しなかった妊娠の後に続く誕生でマクロ‐体性でした。hyperinsulinemicな低血糖症の診断の後で、ハイパー‐インスリン血症が年齢2年によって解決されるまで、その患者は、治療の継続を持つ口のジアゾキシドで治療されました。幼児のCによる妊娠は、超音波検査法、及び、羊水せん刺によって密接にモニターされました。これらの結果に基づいて、幼児のCは、肺成熟に関する証拠を獲得するとすぐ届けられました。新生児ハイパー‐インスリン血症は、著しく増加したコード血漿インシュリン集中によって裏付けられました。
Glaser等。( 1999 ) 診断テスト、診断の基準、及び、PHHIへの処置アプローチを再検討しました。それらは、診断の基準が下記を含むことを提案しました:48 mg/dl未満の ( 1 ) 血糖レベル;( 2 ) は、低血糖症の間にインシュリンレベルを抑制されなかった;( 3 ) 低血糖症の間の不適当に低い遊離脂肪酸、及び、ケトン体;0.03 mg/kgグルカゴン注射への30を超えるmg/dlの ( 4 ) glycemicな反応;15 mg/kg-minを超えるeuglycemiaを維持するための ( 5 ) グルコース要求;そして、尿におけるケトン体の ( 6 ) 欠如。
Bruining ( 1990年 ) は、PHHIの発生率が手当たりしだいに仲間になっている人口における50,000の正常出産において1であると見積りました。誕生の51%がどちらの心に浮かんだかにおけるサウジアラビアの人口において、第1、または、またいとこ、マシュー等であった親。( 1988 ) 発生率を1/2,675正常出産として確立しました。
Glaser等。( 1994 ) 15人の核家族における標識D11S926、及び、D11S928の間で間隔にPHHIをマップしました、アシュケナジム‐ユダヤ人の起源のうちで。トーマス等。( 1995 ) 突然変異を局限するための同型接合性遺伝子地図戦略を使いました、サウジアラビアの起源の5人の血族の家族における標識D11S1334、及び、D11S899の間の11pの領域へのこの異常;標識D11S926のためのシータ= 0.0の最大のlodスコア= 5.02。トーマス等。( 1995 ) PHHI座がこのようにBeckwith-Wiedemann症候群 ( BWS ; 130650 ) のための候補者遺伝子としてそれを除外する、ベータ‐グロビン座 ( HBB ; 141900 ) にcentromericな13 cMより多いということが分かりました。
Fantes等。( 1995 ) 地図を作られた標識は、11p15.1-p14の正確な領域にPHHIに連結しました。6人の追加の家族、及び、5の新しい標識の評価において、Glaser等。( 1995 ) D11S419、及び、D11S1310の間で遺伝子を局限しました。その領域は、長さにおける0.8 cMであると見積られました。標識、及び、PHHI遺伝子の間の有意の連鎖不平衡は、アシュケナジムユダヤ人の染色体のための10.3 cMの領域上で観察されました。ハプロタイプ分析は、36 PHHI染色体 ( 36非‐PHHI染色体の1 ) の12がD11S419 -- D11S902 -- D11S921 ( 0.0007未満のp ) のために特効性のハプロタイプを持つことを示しました ( この民族系グループにおいて創立者効果を強く提案して ) 。
β細胞高い‐親和性スルホニル尿素レセプター遺伝子 ( SUR ; 600509 ) は、PHHIと同じ染色体領域に位置し、そして、PHHI患者における突然変異の部位です。トーマス等。( 1995年、1996年 ) 、PHHI患者におけるSUR遺伝子における報告された突然変異。Nestorowicz等。( 1996 ) PHHIを持つアシュケナジムユダヤ人の家族からの25発端者においてSUR遺伝子の突然変異を報告しました。
トーマス等。( 1996 ) 心の中で修正しているカリウムチャネルにおいて突然変異のためにPHHIに関して乳児からgenomicなDNAを保護しました、それらによってKir6.2 ( KCNJ11 ; 600937 ) として参照されます。それらは、冒された個人における同型接合のKCNJ11遺伝子突然変異 ( L147P ; 600937.0001 ) が厳しいPHHIであると確認しました。内側の整流器遺伝子における突然変異の発見は、従ってPHHIに遺伝的異質性があることをそれらに示しました。同じくSUR遺伝子の突然変異がPHHIの場合に発生するからだ。
Kukuvitis等。( 1997 ) 11p15上のSUR、及び、KCNJ11へのフランスの‐カナダ人家族、そして、除外された連鎖で常染色体の優性形のPHHIを述べました。
2タイプのhistopathologicな病巣は、それらの同様の臨床の提示、巣状のフォーム、及び、び慢性のフォームにもかかわらずPHHIと関連しています。巨大な核を持つhypertrophi‐されたインシュリン細胞を含めて、巣状のフォーム、ケースの約30%におけるプレゼントは、小島‐ライクな細胞の巣状の低形成症が特色です。び慢性のフォームにおいて、膵臓の至る所の全てのランゲルハンス島は、形が不規則で、そして、明確にhypertrophiedされたインシュリン細胞を含みます。これらの2つのフォームは、膵臓の静脈のサンプリングによって区別され得て、そして、手術前の即席の組織学的検査は、小計、または、部分的膵臓除去が必要とされるか ( Dubois等、1995年 ) どうかを決定し得ます。ジアゾキシド、膵臓除去を受けた人に耐性がある散発性のPHHIを持つ16人の乳児は、de Lonlay等によって調査されました。( 1997 ) 。手術の間の静脈のサンプリング、及び、組織学的研究は、巣状のフォームの10のケースの同定、及び、び慢性のフォームの6つのケースを許しました。De Lonlay等。( 1997 ) び慢性のフォームのそれらではなく巣状のフォームの場合にそれであることを示されて、正常な膵臓の細胞ではなく膵臓の増殖性炎エリアの小室に刻印された染色体部位11p15の母体の対立遺伝子の特効性の損失がありました。この体性の出来事は、繁殖性の単一クローン性の病巣と一致していました。それは、いくらかの母らしく、そして、父らしく表明された遺伝子の単一対立遺伝子性の表現の間のバランスの混乱を包含します。このように、巣状の腺腫様過形成によって患者における医原的な糖尿病を回避するために、それらは、散発性形のPHHIの異質性に最初の分子の説明を提供しました ( 巣状の体性の病巣に制限された部分的膵臓除去のみ行うことが可能であるように ) 。それは、可能です、それ、この場合、母体の11p15.1の体性損失のうちで、父の対立遺伝子上の退行のSUR1、または、KCNJ11突然変異のために減少が同型接合性にあります、 ( SUR1と、KCNJ11の両方が11p15.1領域に位置しているので ) 。
Touati等。( 1998 ) ジアゾキシドを持つPHHIの長期の処置の77のケースの回顧的なレビューを報告しました。唯一の基準は、それを確認しました、redictiveでした、の、治療効力は、発現の年齢でした。31の新生児ケースの1以外の全ては、ジアゾキシドに反応がありませんでした。敏感さは、年齢によって増加しました:39の早期‐乳児のケース、及び、全ての7つの遅れる‐乳児のケースの12は、ジアゾキシド‐敏感でした。応答するものにおいて、`全か無か'反応を提案して、1日当たり10 〜 15 mg/kgのジアゾキシド服用量は、常に効果的でした。46人の外科的に扱われた患者の分析は、ジアゾキシドの効力が膵臓の病巣の病因学と関係がないことを示しました。多くの年の管理後の6つのケースにおいて、ジアゾキシド処置は、低血糖症の再発なしで止められました。
Meissner等。( 1999 ) 常染色体の退行の形の過インシュリン血症においてそれであると報告されて、KCNJ11遺伝子におけるSUR1遺伝子、及び、2における28の異なる突然変異が確認されました。5つの異なる突然変異は、GLUD1遺伝子において確認されました ( この酵素の過度の活動に帰着している、そして、過インシュリン血症、及び、高アンモニア血症の症候群を引き起こしている ) 。13のケースにおいて、過インシュリン血症は、刻印された染色体領域11p15の母体の対立遺伝子の特効性の損失を持つ1以上の巣状の膵臓の病巣によって引き起こされました。5人の患者において、異型接合性のこの損失は、父らしく遺伝した退行のSUR1突然変異の仮面をはぎました。
Verkarre等。( 1998 ) SUR2遺伝子のその父の突然変異、及び、11p15の母体の損失であると考えられて、刻印された遺伝子が巣状の腺腫様過形成における新生児期の持続性hyperinsulinemicな低血糖症という結果を生みます。
MacFarlane等。( 1999 ) PHHI患者の膵臓から膵島細胞を分離しました、そして、β細胞‐ライクな表現型を維持している間に、それらが培養において増殖したということが分かりました。細胞系統は、これらの患者から得られた膵島細胞の典型であるインシュリンの分泌性の特性を示しました ( すなわち、それらは、K ( ATP ) チャネル活動を持っていず、そして、その結果グルコースがない時は構成要素的に高いレベルのインシュリンを隠しました ) 。いつ細胞系統が3倍であったかは、K ( ATP ) チャネル ( SUR1、及び、Kir6.2 ) 、及び、PDX1 ( 245349 ) の2つの成分をコード化するcDNAsと共にtransfectedしました、3全てを表すクローンの細胞系統、グルコース集中の生理的レンジの中に正常なK ( ATP ) チャネル活動、及び ( 細胞内カルシウム恒常性の変化の結果 ) 、隠されたインシュリンを持ちました。
