*256100 NEPHRONOPHTHISIS 1 ;NPHP1

NEPHRONOPHTHISIS、家族性の年少者
NPH1
含まれるNEPHROCYSTIN ; 含まれるNPHP1

テキスト



記載
家族性の年少者のnephronophthisisの臨床の特徴は、尿毒症に貧血、多尿、多飲多渇症、等張尿症、及び、死を含みます。常染色体の劣性遺伝は、観察されました。



命名法
遺伝子記号NPHP1は、この座をNPHL1 ( 腎結石症、X染色体・連関性、;、310468 ) 、及び、NPHS1 ( 先天性のネフローゼフィンランドのタイプ; 256300 ) ( Hildebrandt、1997年 ) と区別するために、提案されました。同じく染色体9 ( NPHP2 ; 602088 ) 上のNPHP座の記載、染色体3 ( NPHP3 ; 604387 ) 、及び、染色体1 ( NPHP4 ; 606966 ) を見ます。



臨床の特徴
いくらかの他のmendelizingしている異常のように、これは、Fanconi等によって最初に示されました。( 1951 ) 。様々なレポートにおいて、貧血、多尿、多飲多渇症、等張尿症、及び、尿毒症における死は、特徴でした。高血圧症、及び、蛋白尿は、それらの不在中に目立っています。双方の細管を包含する腎臓の相称的な破壊、及び、糸球体 ( hyalinizedされた ) は、観察されます。死の年齢は、約4 〜 15年から変動します。
マンゴー等。( 1964 ) 能力を集中させる思考減少した尿は、異型接合体の発現でしょう。Herdman等。( 1967 ) 7、及び、5歳の同胞において、そして、7歳の少年において髄質小嚢胞性乳腺炎を示しました、姉妹が誰のものを持ったかは、疾患で死にました。それらは、髄質小嚢胞性乳腺炎、及び、家族性のnephronophthisisのほぼ確実な同一性に感動しました。Strauss、及び、Sommers ( 1967年 ) と同様にMongeau、及び、Worthen ( 1967年 ) は、同じ結論に至りました誰付きでユーモア論評するということ人々与える名の髄質包嚢の腎臓焦点を合わせる注意にホール〜同じくらい特有の機能のドーナツ〜よりむしろ〜にある程度練り粉囲むホールEven 〜けれども1形のの髄質小嚢胞性乳腺炎である〜と同じ様に年少者のnephronophthisisである明瞭なということ分離する形のの多発性嚢胞腎優性として遺伝した髄質タイプ ( 174000 ) は、同じく存在します。Meier、及び、Hess ( 1965年 ) によって報告された同胞群は、2つの劣性遺伝形質、色素性網膜炎、及び、nephronophthisisの従兄弟親、及び、明らかに独立した遺伝を持ちました。( 多分、これは、エントリー266900において示された症候群でした。 )

別のものにおいてnephronophthisisが剖検で発見されたのに対して、髄質小嚢胞性乳腺炎の生検デモンストレーションがあったものにおける誓った、そして、Eisinger ( 1972年 ) 報告された3の冒された同胞。それらは、腎臓における形態論の調査結果が年齢の機能であるかもしれないことを提案しました、すなわち、その更に長く‐生き残る患者は、髄質小嚢胞性乳腺炎の変化を示す可能性があります。これは、小児期慢性腎不全の2番目にはなはだ一般の原因です。ナトリウムの過度の尿の損失は、高血圧症の稀れの原因となります。カリウムの過度の尿の損失は、胞嚢性の変化の`原因'であると考えられています。

Boichis等。( 1973 ) 示されます、同胞におけるnephronophthisis、及び、先天性の肝線維症との関連。5は、腎臓の疾患を示しました。2は、年齢7、及び、15の腎不全で死にました。3番目は、血液透折に関して維持されました。1つの手上の通常のnephronophthisis、及び、他方上の多胞性の腎臓の疾患との疾病分類学の関係は、はっきりしないです。それは、明白な実体であるかもしれません。スティール等。( 1980 ) 21人の患者を再検討しました。10において、シリーズ全体のために常染色体の劣性遺伝と一致している`家族性発生率'がありました。7人の患者において、関連し、特徴的な網膜の退行変性は、新生児期に遡りました。腎臓の包嚢は、普通でなかった。それらの著者は、使われた12の他の指定をリストしました。

nephronophthisisの網膜異形成において、色素性網膜炎の古典的な静脈傍の骨骨片色素沈着は、見られません。他の形の脈絡網膜の退行変性と同様に、青白い視神経ヘッド、そして、減じられた血管は、見られます。抗体によって免疫蛍光をラミニンに使うnephronophthisisを持つ4人の患者からのコーエン、及び、Hoyer ( 1986年 ) の考え抜かれた腎臓の組織は、IVコラーゲン、及び、管状の基底膜をタイプします。包嚢、もしくは、包嚢なしで、それらは、一定の形態論の変化がネフロンの全ての区分の管状の基底膜に影響を及ぼしているのを発見しました。これらは、極端な薄くなること、及び、アテニュエイション、とり木、及び、肥大を含みました。ラミニン、及び、タイプIVコラーゲンは、正常な強度、及び、分布に存在しました。コーエン、及び、Hoyer ( 1986年 ) は、Alport症候群 ( 301050 ) における糸球体基底膜において発生する変化に、管状の基底膜の変更を比較しました。Khoury等。( 1988 ) 永久歯 ( 206780 ) の先天性の欠如を持つ4同胞の3が家族性の髄質海面腎を持つと示された家族を描写しました;第4は、調査されることを拒絶しました。Phenotypically、常染色体の優性タイプの髄質小嚢胞性乳腺炎は、提案されました。

家族性のnephronophthisisの品質証明は、管状の基底膜混乱、間隙のlymphohistiocyticな細胞浸潤、及び、腎臓 ( Waldherr等、1982年 ) のcorticomedullary境界の包嚢の発生です。NPHの後期の組織学は、慢性的なsclerosingしているtubulointerstitialな腎症 ( 全ての起源の慢性腎不全において発見される ) に常に溶け込みます。

翼‐Mello等。( 1999 ) フィンランドの全国的な調査で確認された59 nephronophthisis患者の臨床の特徴を再検討しました。その発生率は、20年間の期間にわたる1:61,800正常出産でした。17人の患者は、28人の明らかに退行の家族から優性遺伝、及び、37を示す4人の家族から来ました。2人の患者は、新しい優性突然変異を持つと考えられました;3人の散発性の患者は、分類されないでしょう。退行の患者の約3分の2は、2q13に欠失のために同型接合のであることを発見されました。欠失を持つ退行の患者、欠失なしの退行の患者、及び、優性の患者の間の最も有意の差異は、疾患の開始の、透析の最初の、そして、腎移植術 ( 1つの集団から次まで有意の増加を示した ) の年齢でした。これらの調査結果は、予後と同様に、欠失なしで散発性の患者における遺伝のモードを決定するのに役立つでしょう。




遺伝
常染色体の劣性遺伝は、観察されました。Sydow、及び、Ranstrom ( 1962年 ) 観察された親の近親婚出身の。
Chamberlin等。( 1977 ) 年少者のnephronophthisis、及び、髄質小嚢胞性乳腺炎の関係に関係する次の結論に達しました:そら、これらの疾患...は、多分1つの疾患実体であり、そして、年少者の‐開始、常染色体の退行のフォームとして、そして、成人‐開始として発生します常染色体の優性のフォームこの文における矛盾です。厳密な遺伝的意味で、それらの異常は、それらに常染色体遺伝の異なる方法があるならば、同じ実体でありそうにないです。同じ遺伝子に異なる突然変異によって引き起こされる異常のいくぶん豊富な例があります、優性‐陰性の効果を持ついくらか、優性遺伝、遺伝子の双方の対立遺伝子の不活性化への劣性遺伝当然支払われるべきものを持つ他のものに帰着します;McKusick ( 1998年 ) でテーブル15を見ます。実際に、各々、、表現型 ( 開始の年齢を除いて ) における類似にもかかわらず、常染色体の退行の家族性の年少者のnephronophthisis、及び、常染色体の優性髄質嚢胞腎疾患 ( 常染色体の優性のnephronophthisis ) の明瞭さは、それらの異常が異なる染色体部位、2q13、及び、1q21にマップする事実によって示されます。後で見る ) 。




マッピング
家族によって、連鎖は、22人の多様な家族 ( 18、ずに、そして、眼の異常を持つ4 ) 、Antignac等において研究します。( 1993 ) D2S48、及び、D2S51の間の地域でこの異常のために突然変異遺伝子を染色体2pに局限しました。D2S160座のマイクロ‐衛星標識は、分離したNPHと共に18人の家族においてシータ= 0.05で4.78のlod点数を示しました、一方、同じ標識は、関連する眼の異常 ( このようにシニア‐Loken症候群 ( 266900 ) が明白な実体であるという見解を確証すること ) によって4人の家族における連鎖を除外しました。座をマップする際使われる標識は、きつくいくらかのプローブ、染色体2pに位置する全て、及び、2p24.1のNMYCよりcentromericな ( 164840 ) 、または、2p24のAPOB ( 107730 ) と連結されると示されました;このように、NPH1座は、2p23-cen領域に割り当てられ得ます。しかしながら、2密接に連結された標識によって分離されたYACクローンのin situハイブリダイゼーションは、Medhioub等を導きました。( 1994 ) 、NPH1遺伝子を2q13に割り当てるために。更に、ハプロタイプ分析、及び、特効性の組換え出来事に基づいて、NPH1遺伝子がD2S293/D2S340、及び、D2S121の間に置かれました、7 cMへの約5の遺伝的間隔。Hildebrandt等。( 1995 ) 同様にそれであると判断されて、NPH1遺伝子がおそらくD2S293、及び、D2S363の間の6.9 cMの間隔の2q13に位置しています。
Medhioub等。( 1994 ) の考え抜かれた4 NPH家族 ( ハプロタイプ分析がその異常がこのように遺伝的異質性を示す染色体2標識と連結されないことを明確に示した ) 。




分子遺伝学
コンラート等。( 1996 ) 観察されて、NPH1遺伝子におけるその突然変異が全く腎臓の形の眼の病巣のようなエクストラ‐腎臓の特徴なしの年少者のnephronophthisis、すなわち、ケースの圧倒的大多数 ( 約85% ) の原因となるように思われます。ハプロタイプ分析によって、コンラート等。( 1996 ) 座D2S1890、及び、D2S1888にNPH1遺伝子の側面に位置する2 DNA標識を確認しました。約2 cM、及び、周囲の領域のこの間隔は、YAC共同‐鬼ごっこにクローン化されました。その領域は、2p12上で部分的に複写されるということが分かりました。更に、それらに低いコピーの存在が繰り返すことを提案して、いくらかの標識は、1より多くに2q13上のNPH1領域内の座をマップしました。低いコピーとして、反復は、大規模な染色体再編成、コンラート等に素地を作ります。( 1996 ) 配列の行われたPCR分析は、部位 ( STSs ) マッピングを領域に加えました。このアプローチによって、それらは、生まれつきの、もしくは、多様なNPH1家族に属する患者の80%における、そして、散発性のケースの65%における大規模な再編成を検出しました。ほとんどの場合、これらの再編成は、100‐kb逆にされた複写を包含する約250 kbの大きな同型接合の欠失であるように思われました。これは、常染色体の退行の異常において報告された大きな再編成の最も高い頻度に関して責任があるであろう一般の遺伝病‐させた機構を提案しました。このように腎生検の必要性を回避して、それらの著者の表明によれば、それらの調査結果は、大部分の散発性の場合に異常の診断を許可したので、メジャーな臨床の関心であった。
観測を徹底的に追跡して、その65 〜 NPH1患者の75%は、2q13地域、Hildebrandt等で大きな同型接合の欠失を示します。( 1997 ) 確認された2つの遺伝子は、それらによってNPHP1、及び、MALL ( MAL-like ; 602022のために ) を呼びました。( MAL遺伝子 ( 188860 ) は、Tリンパ球成熟に‐随伴した蛋白質をコード化します。 ) 双方の遺伝子は、homozygouslyに連鎖を持つ22人の家族の16から2q13領域まで患者において削除されました。半接合欠失を運んだNPH1患者において、点突然変異は、MALLではなくNPHP1において検出されました。新奇な遺伝子NPHP1は、これらの患者において発見された大部分の一般の欠失間に及ぶことを発見されました。4.5‐kb写しは、進化の至る所に非常に保存されるSH3領域によって蛋白質をコード化します。NPHP1の3‐首位の終り、及び、末梢の欠失breakpointを含む逆にされた反復の間の11‐kb間隔は、MALL遺伝子の最初のエクソンを含むことを発見されました。

年少者のnephronophthisisを持つ大部分の患者における2q13地域の約250 kbの大きな同型接合の欠失の存在は、Saunier等を許しました。( 1997 ) 、NPH1遺伝子のために最小の欠失間隔を定義するために。それらは、この間隔を進むBAC共同‐鬼ごっこを確立しました。大規模なgenomicな配列、相補的DNA選択、及び、コンピュータ支援分析の結合は、2つのtranscriptionalなユニットの特徴付けにつながりました。1つは、既に知られていたBENE蛋白質 ( 602222 ) をコード化し、そして、他方は、推定上のsrc相同‐3 ( SH3 ) 領域を含む少なくとも732のアミノ酸の新奇な蛋白質をコード化します。新奇な遺伝子は、80を超えるkbを測る少なくとも20のエクソンを含み、そして、完全に全てのNPHP1欠失に共通の複写されなく領域に位置しています。NPH1領域の大きな欠失をわずか1対立遺伝子に運ぶ2人の患者において、2つの突然変異は、新奇な遺伝子の2つの独立したエクソンにおいて検出されました。フレームシフト突然変異を引き起こして、1つは、単独ベース欠失から成り、そして、他方は、コンセンサスの5‐首位の接続ドナー部位のG-to-A代用でした。双方の突然変異は、無効の突然変異体を潜在的に発生させました。これらの突然変異のうちの1つは、家族における疾患を持つ分裂系に発見され、そして、第2は、de novo突然変異のように思われました。Saunier等。( 1997 ) それであると判断されて、この新奇な遺伝子がNPHのための有力な候補でした。

翼‐Mello等。NPH1を持つ ( 1998 ) の考え抜かれた14人のフィンランドの家族。NPH1座の欠失は、9人の家族からの12人の患者において発見されました。標識D2S340、D2S1889、及び、D2S1893を使うハプロタイプ分析は、創立者効果に関する証拠を示しませんでした。連鎖解析は、標識D2S176、D2S293、及び、D2S340を持つ欠失を持つそれらの家族におけるシータ= 0.0で1.39のlodスコアを3.89まで示しました。2q13への連鎖は、シータ= 0.01の-4.7、及び、-1.69の間の結合されたlodスコア値による欠失なしのそれらの家族において除外されました。エンド‐ステージの腎臓の疾患は、欠失なしの患者における更に進んだ年齢で発生しました。

大規模なgenomicな、配列、そして、パルス化されたフィールドによって、電気泳動分析、Saunier等をゼリー状にします。( 2000 ) NPHP1座の複合的な組織の特性を示しました、そして、突然変異‐的機構を決定しました、それは、大きな欠失 ( 患者の約80%で発見される ) に帰着します。それらは、その欠失が長く290 kbであるということ、そして、NPHP1が約330 kbの2つの大きな逆にされた反復の側面にあるということを示しました。更に、近位の330‐kb反復に隣接する位置した45 kbの第2の配列は、直接近位のコピーに存在する配列タグ部位を削除する末梢の330‐kb反復の中で離れて繰り返された250 kbであると示されました。患者の欠失breakpointsは、この更に小さな反復の2つの相同のコピーの間で同等でない組換えを提案する、45‐kb反復の中に位置しているように思われました。更に、11人の患者において、それらは、2 330‐kb逆にされた反復を包含する非病理学的再編成を示し、そして、同じ再編成は、2 ( 1.3% ) 人のコントロール個人において同型接合の国家で発見されました。これは、組換えの2倍を従えている330‐kb逆にされた反復の染色体間誤対合によって、もしくは、染色体間の同等でない交叉出来事を従えているNPHP1領域の逆位に通じるこれらの反復の前の染色体内誤対合によって説明されるでしょう。この複合的再編成は、大部分の患者において発見された一般の欠失と同様に高いレベルの染色体2のcentromericな地域で発生する再編成を例証します。

Betz等。( 2000 ) nephronophthisis-1を持つ報告された2人の患者は、Cogan-typeの先天性の眼球運動失行症 ( COMA ; 257550 ) と提携しました。1人の患者は、各染色体2q13に大きな欠失を持っていました、一方、他方は、1染色体2q13上のNPHP1遺伝子、及び、もう一方の染色体2q13におけるNPHP1遺伝子 ( 256100.0004 ) の点突然変異を包囲する欠失を持っていました。

Caridi等。( 1998 ) 示されます、NPHP1遺伝子における同型接合の欠失を持つ患者における色素性網膜炎 ( 上級の‐Loken症候群; 266900 ) のNPHPとの関連。




生化学の特徴
C末端領域によって胎児のマウス相補的DNA図書館のイースト2‐雑種スクリーンを使うこと、餌、ドナルドソン等としてのBCAR1 ( 602941 ) のうちで。( 2000 ) マウスnephrocystin ( 人間のnephrocystinと同じである83%である ) のSH3領域との相互作用を検出しました。免疫沈降、及び、ウェスタンによって、分析、Benzing等を汚します。( 2001 ) 示されて、そのnephrocystinがp130Cas ( BCAR1 ) 、プロリン‐豊かなチロシン・キナーゼ‐ ( PTK2B ; 601212 ) 、及び、これらの蛋白質が一般の合図している経路に参加することを示す胎児の腎臓、及び、精巣におけるtensin ( TNS ; 600076 ) と相互に作用します。Immunoblot分析は、nephrocystinの表現がtyr402上でPTK2Bのリン酸化を引き起こすことを立証しました。



動物モデル
リヨン、及び、Hulse ( 1971年 ) は、マウス突然変異` kd ' ( 腎臓病 ) ( 相同の異常を引き起こすように思われる ) について述べました。
サイモン等。( 1994 ) 終わって、そのNPH1がマウスにcpkに相同のではありません。なぜなら、それは、2p、及び、マウス染色体12の間の相同の異なる領域に位置するために、現れますからだ。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 NEPHRONOPHTHISIS、家族性の年少者[ NPHP1、IVS18、G-T、+1 ]
Hildebrandt等。( 1997 ) 6つの多重化におけるNPH1遺伝子の20のエクソンの18、及び、6単式NPH1家族 ( PCRが2q13地域で同型接合の欠失のために陰性であった ) のためにSSCPを遂行しました。3 NPH1家族において、半接合突然変異は、発見されました ( 異型接合の父の欠失が異型接合の母体の点突然変異と結合された ) 。1人の家族において、母は、NPHP1遺伝子におけるエクソン18の接続ドナー一致のポジション1でG-to-T転換のために異型接合でした。冒された子供は、転換のために半接合でした。
.0002 NEPHRONOPHTHISIS、家族性の年少者[ NPHP1、IVS14、1-BP DEL、G、+1 ]
nephronophthisisを持つ子供の家族において、Hildebrandt等。( 1997 ) 野生の‐タイプの配列 ( 欠失をもう一方の染色体に運ぶこと ) のために父が半接合であった、一方、NPHP1遺伝子におけるエクソン14の正規の接続ドナーコンセンサス配列のポジション+1で母がGの欠失のために異型接合であったということが分かりました;冒された子供は、1つのヌクレオチド欠失のために半接合でした。
.0003 NEPHRONOPHTHISIS、家族性の年少者[ NPHP1、LEU27TER ]
nephronophthisisを持つ子供において、Hildebrandt等。( 1997 ) NPHP1遺伝子におけるナンセンス突然変異のために半接合を構築します;エクソン2におけるT-to-A転換は、コドンTTG ( レウ ) をTAG、に変えました。止まる ) 。母は、この突然変異のために異型接合でした。
.0004 NEPHRONOPHTHISIS、家族性の年少者[ NPHP1、GLY343ARG ]
Cogan-typeの先天性の眼球運動失行症 ( COMA ; 257550 ) と関連していたnephronophthisisを持つ子供において、Betz等。( 2000 ) gly343-to-arg代用に通じるNPHP1遺伝子のヌクレオチド1027、及び、80%の変化のG-to-A過渡期の確認された半接合は、接続ドナーコンセンサスを保存しました。NPHP1遺伝子は、もう一方の対立遺伝子上で削除されました。母、及び、健全な子供は、この点突然変異のために異型接合でした。
.0005上級の‐LOKEN症候群[ NPHP1、デラウェア]
Caridi等。( 1998 ) シニア‐Loken症候群 ( 266900 ) を示しました、NPHP1遺伝子の同型接合の欠失を持つ患者における常染色体の退行の色素性網膜炎のnephronophthisisとの関連。