#256000リー症候群;LS

壊死性の脳症、乳児の、亜急性、リーのうちで;SNE
含まれるチトクロームcオキシターゼ不足によるリー症候群

テキスト
後で詳述されたように、番号記号 ( # ) は、基礎的な遺伝的原因における広い異質性のためにこのエントリーによって使われます。この症候群は、チトクロームcオキシターゼ ( COX不足; 220110 ) の不足に起因しました ( エネルギー代謝に関連している他の酵素における欠陥と同様に ) 。DNA塩基配列異常がCOX複合体の13の構造上のサブユニットにおいて発見されなかったが、Zhu等。( 1998 ) Leigh症候群における過多‐1つの遺伝子 ( SURF1 ; 185620 ) において突然変異を構築します。リー症候群は、アデノシン三リン酸シンターゼ ( 516060 ) のmtDNAにコード化されたATP6サブユニットにおける、そして、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ ( PDHA1 ; 312170 ) のX染色体・連関性E1‐アルファサブユニットにおける突然変異と関連していました。リー症候群は、ミトコンドリア複合体の分離した不足によってしばしば引き起こされます、私 ( NADH:ubiquinone酸化還元酵素 ) 。突然変異は、NDUFV1 ( 161015 ) 、NDUFS8 ( 602141 ) 、及び、NDUFS4 ( 602694 ) において確認されました、サブユニット、の、ミトコンドリア、複合的な、私、リー症候群の患者において。複合的なII不足に起因するリー症候群を引き起こす突然変異は、SDHA遺伝子 ( 600857 ) において確認されました ( 呼吸鎖の複合的なIIのフラビンタンパク質サブユニットをコード化して ) 。COX不足 ( 220111 ) のフランスの‐カナダ人 ( 或いは、Saguenayラック‐サンジャン ) タイプは、SURF1以外の遺伝子において突然変異のためでなければなりません。なぜなら、臨床の表現型は、染色体に染色体9ではなく2をマップしますからだ。リー症候群の診断と一致している脳幹病巣を引き起こす突然変異は、BCS1L遺伝子 ( 603647 ) ( ミトコンドリア呼吸鎖の複合的なIIIの集合に関連している蛋白質をコード化する ) において確認されました。ミトコンドリアtRNA ( Val ) 遺伝子 ( 590105 ) における突然変異は、リー症候群 ( 臨床上正常であった人以外の同じ突然変異を持つ母の唯一の生き残っている子供であった ) の患者において発見されました。
このコンディションは、リー ( 1951年 ) によって最初に描写されました。主な病理学は、脳幹における壊死、及び、毛状の増殖の病巣による灰白質退行変性です。Feigin、及び、ウォルフ ( 1954年 ) は、同族交配から2の冒された同胞を観察しました。Wernicke脳症への類似のために、それらは、チアミンに関係したある方法の遺伝的欠陥が存在することを提案しました。ジョーンズ・ホプキンズケースは、K.L.Mを含みました。( B5346 ;道24642 ) ( 冒された同胞を持ち、そして、フォード ( 1960年 ) によって言及された ) 。クラーク ( 1964年 ) は、このケースの組織病理学を描きました。主な生化学の調査結果は、血における高いピルビン酸塩、及び、乳酸塩、及び、血、及び、CSFにおける僅かに低いグルコースレベルです。人等。( 1968 ) 、その糖新生であると判断された3の冒された同胞と共に家族を研究した人は、損なわれます。肝臓におけるピルビン酸カルボキシラーゼの欠如は、示され、そして、これは、基礎的欠陥として提案されました。Clayton等。( 1967 ) リポ酸の治療利益を示しました。クーパー等。( 1969年、1970年 ) 、SNEを持つ患者が血、及び、尿において発見された因子を詳述するということが分かりました、それは、脳組織においてチアミン三リン酸 ( チミジン三リン酸 ) の合成を抑制します。チミジン三リン酸合成の原因となる酵素は、チアミンピロ燐酸‐アデノシン三リン酸ホスホリル転移酵素と呼ばれます。チミジン三リン酸は、検死脳に完全にないです。チミジン三リン酸合成の阻害物質のための分析は、診断の目的のための尿、または、血上で行われ得ます。絶対、もしくは、予定異型接合体の尿において、マーフィー ( 1973年 ) は、チアミン三リン酸合成の阻害物質がin vitroであるのを発見しました。Pincus等。( 1969 ) 扱われない患者で阻害物質を述べました。治療におけるチアミン誘導体は、Pincus等によって研究されました。( 1973 ) 。ゴードン等によって指摘されたように。( 1974 ) 、ピルビン酸塩の酸化がマルチ‐酵素複合体に依存しているので、いくつかのアポ酵素、そして、補酵素不足がこの異常につながることができることは、有り得ます。このコンディションは、おそらく出産前的に信頼性 ( マーフィー等、1975年 ) によって診断され得ます。

Montpetit等。( 1971 ) SNEの病巣の分布、及び、組織学における類似をWernicke疾患 ( 277730 ) のそれらに指摘しました。それらは、冒された同胞、及び、血族の親の場合を表にしました。Kohlschutter等。( 1978 ) 血族の親から生まれた2人の姉妹、及び、兄弟を報告しました。Plaitakis等。( 1980 ) 年齢21年に死んだ患者の家族を研究しました。( 以前に、SNEを持つ2、3の成人は、検死によって確認されました。 ) その患者は、1,200の人口を持つ分離したギリシアの島から来ました。家族のいくらかのメンバーにおけるアデノシン三リン酸‐チアミン二燐酸phosphoryltransferaseの家族示された阻害物質の研究、及び、これらの多数は、リー疾患と互換性がある慢性的な神経学病気を持っていました。いくらかの同胞群は、1を超える冒されたメンバーを持っており、そして、親は、いくらかの場合において論証できるように血族でした。Rutledge等。( 1981 ) 指摘されて、その肥大型心筋症は、頻繁な関連する調査結果です。12剖検ケースのうちで、7 ( 一組の同胞を含むこと ) は、肥大型心筋症にかかっており、そして、これらの4は、非対称的中隔肥大を持っていました。それらの著者は、この特徴がpremortem診断において有益であるかもしれないことを提案しました。第2の形のリー壊死性の脳症は、ピルビン酸カルボキシラーゼ不足 ( 266150 ) が原因です。一方〜、Kustermann‐クーン等。( 1984 ) 発見されて、そのピルビン酸デヒドロゲナーゼがリー疾患、Kretzschmar等の3つのautopsi‐されたケースの脳が欠けていませんでした。( 1987 ) 良く‐実証された臨床の、そして生化学のピルビン酸デヒドロゲナーゼの複合的な不足 ( 検死でリー疾患の特効性のCNS病理学的変化を持つことを発見された ) によって患者であると報告されます。バンErven等によって報告された家族において。( 1987 ) 、正常な無関係の親の全ての4同胞 ( 1人の男性、3人の女性 ) は、それらの著者が常染色体の退行のリー症候群であると考えたことに感動しました;しかしながら、母は、年齢56年に神経学徴候、及び、症状の開始を持っており、そして、彼女、及び、全ての4同胞は、ミトコンドリア突然変異 ( 516060.0002 ) のためにheteroplasmicであることを発見されました。

いくらかの異なるタイプの決定された遺伝子代謝性の欠陥がリー疾患につながることができることは、明瞭です。ミトコンドリアゲノムにおける突然変異によって引き起こされたリー症候群の記載のために516060を見ます。

Rahman等。( 1996 ) 56系統から67のオーストラリアのケース、固定した診断に関して35、及び、いくらかを異型状態にして32において調査されたリー症候群は、特徴になります。生化学の、もしくは、DNA欠陥は、双方の集団において決定されました:きつく定義された集団の80%、及び、'Leigh-like'の41%において、集まります。ミトコンドリアDNA点突然変異 ( 8993T-G、516060.0001 ; 8993T-C、516060.0002、または、8344A-G、516060.0004 ) は、11人の患者において発見されました;1リー‐ライクな患者は、ミトコンドリアDNA欠失のためにheteroplasmicでした。酵素欠損は、29人の患者において発見されました:呼吸鎖複合体において、私、13で、9における複合的なIVで、そして、7で複合的な ( PDHC ) ピルビン酸デヒドロゲナーゼにおいて。以前に認識されたより複合体I不足が更に一般的であった。7人のPDHC‐欠陥のある患者の6において、突然変異は、PDHC ( 312170 ) のE1‐アルファサブユニットにおいて確認されました。親の近親婚は、2の複合的なIV‐欠陥のある同胞群において常染色体の劣性遺伝を示唆しました。Rahman等。( 1996 ) 臨床の特徴、及び、基礎的欠陥の間の強い相互関係を構築しません。常染色体の劣性遺伝の仮定は、原因が誰を見つけられたかにおいてそれらのうちのほぼ2分の1において間違っていたでしょう:きつく定義される28の11、及び、41人のトータルの患者の18。その経験は、信頼できる遺伝的カウンセリングが供給されるべきであるならば、特効性の欠陥が確認されなければならないことを例証しました。

DiMauro、及び、De Vivo theは、リー症候群の遺伝的異質性を再検討しました。生化学の欠陥は、発見されました ( ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の3触媒サブユニット ( E1、E2、及び、E3 ) のうちのどれでも包含するであろう ) 。触媒サブユニットの、E1は、リー症候群において格段に頻繁に影響を受けます、そして、2 E1サブユニット ( アルファ、及び、ベータ ) のうちで、E1‐アルファ不足 ( 312170 ) は、優勢です。リー症候群のベースとしてのチトクロームオキシターゼ ( COX ) 不足 ( 220110 ) は、1977年に示されました。しかし、DiMauro、及び、De Vivo mutationによるレビューの時間まで、突然変異は、常染色体の退行のCOX不足を持つ患者における核ゲノムによってコード化されるCOXの8サブユニットにおいて確認されませんでした。1990年代初頭リー症候群の原因としてATPase6をコード化するミトコンドリア遺伝子における突然変異は、認識されました。このように、遺伝の異なるモードによってそれぞれ送られたリー症候群の3つの主要原因がありました:X染色体・連関性の退行の常染色体の劣性遺伝形質、そして、ミトコンドリア。モーリス等。( 1996 ) コンプレックスを示しました、私、リー症候群の重要な原因としての不足。25人の患者の7で確認されて、それは、複合的なIV不足後の2番目にはなはだ一般の生化学の異常でした。モーリス等。( 1996 ) 60系統からの66人の患者においてリー疾患の臨床の特徴、及び、生化学の原因を再検討しました。生化学の、もしくは、分子の欠陥は、系統の50%で、そして、pathologically証明されたリー疾患を持つ19系統の74%で確認されました。ミトコンドリアDNA ( 516060.0001 ) の残基8993の突然変異、わずか2人の患者において発見されました。相互関係は、臨床の特徴、及び、病因の間で発見されませんでした。欠陥は、脳脊髄液における正常な乳酸塩集中を持つ8人の患者において確認されませんでした。

Merante等。( 1993 ) フランスの‐カナダ人人口のCOX不足によってリー症候群の生化学的に明白なフォームを描きました。このフォームにおいて、脳、及び、肝臓は、厳しく影響を受けました、一方、線維芽細胞、及び、骨格筋は、比較的残されていました。COX複合体の全ての13の構造上のサブユニットのための相補的DNAのDNA塩基配列分析は、クラシック ( アダムズ等、1997年 ) も疾患のフランスの‐カナダ人 ( リー等、1998年 ) フォームもにおいて病原性の突然変異を明らかにしませんでした。更に早く生化学の、そして分子の遺伝学研究は、酵素活性欠如のベースとして複合的な活性の酵素を組み立てることに関する不履行を示唆しました。

Tiranti等。( 1999 ) 一卵性双生児女性 ( ライフの第3年のリー症候群で死んだ ) を報告しました。SURF1遺伝子 ( 185620.0006 ) における同型接合のミスセンス変異は、冒されたツインで発見されました。この突然変異は、それらの父ではなくそれらの母において異型接合国家で同じく発見されました。FISH分析は、父の対立遺伝子の欠失、及び、染色体9の22マイクロ‐衛星の確認されたユニ‐親の二染色体を使うハプロタイプ分析を除外しました。

は、リー症候群を引き起こす呼吸鎖‐酵素遺伝子の突然変異をDahl ( 1998年 ) 再検討しました。Loeffen等。( 1998 ) 呼吸鎖複合体の核‐コード化された成分で最初の突然変異を述べました、私、NDUFS8 ( 602141 ) 。




病歴
デニス・リーは、Neuropathologyの部門における記録係、PsychiatryのInstitute、Maudsley Hospital、彼がこのコンディションを描写した時間のロンドンであり、そして、それを亜急性壊死性の脳脊髄障害、または、SNE ( リー、1951年 ) と指定しました。彼は、'Lay' ( McHugh、1993年 ) ではなく彼の名前が` `風下' 'であると宣言しました。