UNVERRICHT、及び、LUNDBORGの#254800ミオクローヌス癲癇

てんかん、進行性のミオクローヌス1 ;EPM1
進行性のミオクローヌてんかん; PME
バルト海のミオクローヌス癲癇

テキスト
番号記号 ( # ) は、進行性のミオクローヌてんかん ( EPM1 ) がcystatin B ( CSTB ; 601145 ) 遺伝子における突然変異によって引き起こされるという証拠のためにこのエントリーによって使われます。



臨床の特徴
この異常の開始 ( 6、及び、13歳の間に発生する ) は、痙攣が特色です。1 〜 5年後にミオクローヌスは、始まります。twitchingsは、肢の近位の筋において主として発生し、そして、対象的に相称的です。非同期的であるのだが。最初は小さい、それらは、その犠牲がフロアに投げられるほど激しい臨床経過に遅れた状態になります。精神的悪化、そして、結局、痴呆、発展します。小脳性運動失調の徴候は、経過 ( 通常期間に10 〜 20年である ) の終りに存在します。Noad、及び、ランス ( 1960年 ) は、従兄弟の交配のいくらかの子において小脳性運動失調を持つミオクローヌス癲癇について述べました。いったん、隔っているならば。
ミオクローヌス癲癇は、このカタログにリストされたいくつかのCNS異常の徴候です。実際、ミオクローヌスは、子供の大部分の脳病で発生します。例えば、モールス信号 ( 1949年 ) によってミオクローヌス癲癇を明らかにするとして報告された同胞は、フォード等によって報告されました。( 1951 ) `小児期における大脳の灰白質の家族性退行変性'に苦しむとして ( 203700を見る ) 。家族性ミオクローヌス癲癇 ( 220300 ) で同じく先天性の難聴を見ます。進行性のミオクローヌス癲癇、フィンランドの頻繁な異常は、最初にUnverricht、及び、Lundborg ( Norio、及び、Koskiniemi、1979年 ) で確認されたタイプです。開始は、年齢10について発生します。厳しさは、変数です。穏やかな精神的悪化だけで、進行性の無力化は、ミオクローヌスに起因します。生存は、同じく変数です。脳がラフォラ小体なしで`変性'変化であることを示すHistologically。Lundborgのフォームは、Laforaタイプ ( 254780 ) より更に長いコースを追求します。優性のフォーム ( Norio、1978年 ) があるかもしれません。Lundborgのレポートは、劣性遺伝の最も早期のもののうちの1つでした。彼は、冒されたものの名前を公表しました。Book ( 1978年 ) が後で追跡調査を試みたとき、彼は、親類の結婚が集団において注意深く回避されたということが分かり、そして、もはやケースは、発生しませんでした。本は、これが集団の遺伝的カウンセリングの最も早期の、そして最も大きな場合のうちの1つであることを示唆しました。ラフォラ小体を持つミオクローヌス癲癇に反して、このフォームにおける知能は、ほんの僅かに影響を受け、そして、精神病の症状は、発見されません。しかしながら、感情的易変性は、典型的特徴です。刺激‐敏感なミオクローヌスは、最も不応性の特徴です。死の年齢が24年であった、しかし、上昇しているように思われることを意味します ( おそらく更に良い抗痙攣性の薬物治療、及び、抗生物質のために ) 。肺炎は、最も頻繁な死因でした。自殺は、頻繁でした。Eldridge等。これがバルト海のタイプと呼ばれることを ( 1981 ) 提案しました、ということ、記載、Unverrichtによる、その後、Lundborgによる第1、在宅していました、エストニア、及び、東洋のスウェーデンからの家族、及び、近代の多くのケースは、フィンランドから報告されました。

Eldridge等。( 1983 ) 米国で15人の家族を構築します。27の冒されたメンバーには、ほぼ年齢10年にスタートする次の特徴がありました:目を覚ますと通常悪い感光性があり、時折激しいミオクローヌス;不在発病と時折関連していた一般化された緊張間代交互痙攣性の急発作;そして、光に反応する一般に同調spike-and-waveは、臨床の発現に先行したEEGへ放出されます。屍検は、封入小体なし以外の小脳のプルキニエ細胞の著しい損失を示しました。フェニトインは、進行性の運動、及び、知的な悪化と結合していました ( 運動失調、及び、死のさえも印をつけられて ) 。valproicな酸による処置は、著しい改善と関連していました。バルト海のミオクローヌス癲癇は、ラフォラ小体疾患 ( 必ず致命的である ) と区別されなければなりません。Kyllerman等。( 1991 ) 閃光刺激に関する視覚性ブラックアウト、及び、多‐穂状花序・脳波計‐的な ( EEG ) 活動を持つ9 〜 11年の年齢でこの異常の潜在性のステージを示した4同胞を描写しました;体節の刺激‐敏感なミオクローヌス、時折の夜行性強化の間代性筋痙攣の`カスケード'急発作、EEGアルファ‐活動の低下、挿話的な4-6 Hz双方の鋭波、及び、閃光刺激に関するミオクローヌスを持つ多‐穂状花序を増加することのある12 〜 15年の年齢の早く間代性筋痙攣のステージ;そして、周期的一般化されたミオクローヌス、夜行性の間代性筋痙攣の`カスケード'急発作、運動失調、訥語症、精神的変化、間欠性車いす依存性、及び、閃光刺激に関する多‐穂状花序、及び、激しいミオクローヌスを持つ連続的なEEG徐波を持つ16 〜 18年の年齢の不応性の間代性筋痙攣のステージ。同胞のうちの1つは、明白な死因なしで18年の年齢で死にました。

Marseille Consensus Group withによって指摘されたように、ラムジーハント症候群 ( 159700 ) を持つ患者は、臨床上Unverricht-Lundborg疾患を持つ患者と区別されることができません。連鎖研究は、その異常が同じ座の突然変異によって引き起こされるかどうかを決定するのに役立つかもしれません。

Cochius等。( 1994 ) 初めて報告されます、Unverricht-Lundborg疾患を持つ患者における中枢神経系統の外の病理学的異常。1臨床上誠実な同胞と同様に、それらは、外分泌の明細胞における明瞭な内容、及び、7の5における暗細胞を持つ膜‐縛られた液胞が患者であると分かりました。汗腺液胞は、Lafora疾患を持つ8人の患者の生検において見られませんでした。

光感作性、すなわち、間欠性の閃光刺激による間代性筋痙攣のひねりの沈澱は、進行性のミオクローヌス癲癇の特徴的な特徴です。Mazarib等。( 2001 ) 光感作性がなかった冒されたアラブの家族を描写しました。

Mascalchi等。( 2002 ) ベースpontisの容積の遺伝学上確認されたEPM1、そして、発見された有意の損失を持つオン10人の患者夫人、髄質、及び、穏やかな脳萎縮症と同様に、小脳半球が20の健全なコントロールと比較したMRI、及び、陽子を行いました。それらの調査結果は、オリーブ橋小脳萎縮においていくらかの重要な特徴においてそれらと異なりました。Mascalchi等。( 2002 ) それらの調査結果が視床皮質のループ経由の脳幹、及び、小脳によってその疾患が大脳皮質の減少した抑制性のコントロールに起因するという仮説をサポートすると結論を下しました。




集団遺伝学
Koskiniemi等。( 1980 ) それであると見積られて、70同胞群における少なくとも100のケースがフィンランドで確認されました。ケースは、世界の全ての残りでほとんど発見されましたわけではありません。フィンランドの発生率は、20,000で約1です。



臨床の管理
Pennacchio等。( 1996 ) それを表明しました、慢性的で、簡素なケースにおいてさえも、抗癲癇薬ナトリウムバルプロエイトで処理されたとき、EPM1を持つ患者は、著しい向上を見せます;しかしながら、フェニトイン、他の形のてんかんに対して効果的である別の薬剤は、EPM1患者のコンディションを向上させず、毒作用をしばしば示し、そして ( いくらかの場合に ) 、致命的です。それらは表明した。EPM1によって患者におけるcystatin Bをコード化する突然変異遺伝子の同定は、これらの2つの薬剤に対する差別的な反応の理解に役立つかもしれないと。更に、この知識は、EPM1の処置、及び、おそらく他の形のてんかんのために生化学の、経路、そして、分子のターゲットを供給します。
Selwa ( 1999年 ) は、酸化防止剤を含む他のビタミン剤と同様に、N‐アセチルシステインを与えられたUnverricht-Lundborg疾患を持つ40歳の患者における急発作、振せん、スピーチ、及び、移動においてかなりの改善を報告しました。薬物治療が中止されたとき、その患者は、逆戻りしました。しかし、改善は、処置の再開後の10ヶ月の追跡調査の間に維持されました。改善は、4類似して扱われた同胞 ( ハード等、1996年 ) において以前に報告されました。




マッピング
Lehesjoki等。( 1991 ) 示されて、EPM1座、及び、末梢の染色体21上の3標識の間で連鎖を閉じます。座BCEI ( 113710 ) 、及び、D21S154は、ゼロの組換えの多くの5.49、及び、4.25 ( 各々 ) を最も高い陽性のlodに与えました。第3の座、D21S112は、0.034の組換え率で6.91のlod点数を示しました。異質性に関する証拠は、研究された12人の家族において発見されませんでした。3標識座の固定した地図に対して計算されたマルチ‐ポイントlodスコアは、最大の4ポイントlodを与えました、得点します、の、6.0 cMの疾患遺伝子の場所の10.08、座BCEI、及び、D21S154に近位の0.8 cMから末端にかけて。これらの標識の双方共が、21q22.3に以前に局限されました。Lehesjoki等。( 1992 ) 13人のフィンランドの家族における疾患表現型、及び、9 DNA標識の間の連鎖解析によってEPM1の局在を精製しました。座D21S154/PFKL ( 171860 ) ( 21q22.3に以前にマップされた ) で11.04の最大のマルチ‐ポイントlodスコアに到達しました。Lehesjoki等。( 1993 ) EPM1のアサインメントを多様な家族において交叉出来事を分析することによる座D21S212、及び、CD18の間の約7 cMの間隔に狭めました。それらは、更に多発性の冒された子供と一緒の12、及び、1人の冒された子供と一緒の26から成る38人のフィンランドの家族において位置する連鎖不平衡を適用することによって局在を精製しました。このように、それらは、EPM1がPFKL、D21S25、及び、D21S154の0.3 cMの中にあると結論を下すことができました。これは、300 kb以下の有り得る物理的距離を表します。Eldridge等によって報告された家族において。( 1983 ) 、混合、イタリアの、そしてアイルランドの先祖のうちで米国、Lehesjoki等に住みます。( 1993 ) 、再び連鎖を染色体21の末梢の部分における標識に発見しました。家族における交叉出来事は、EPM1を座CBS ( 236200 ) 、及び、D21S112の間に置くことによって遺伝子局在を精製するのに役立ちました。
不確実性は、Unverricht-Lundborg疾患の間の関係について存在しました、同じく、参照する、に、バルト海のミオクローヌス、及び、地中海のミオクローヌスとして、以前は、ラムジーハント症候群の小群であると考えられます。Lehesjoki等。染色体21上の遺伝学上定義されたEPM1領域からDNA標識を使う、 ( 1994 ) の考え抜かれた7人のphenotypicallyに同種の地中海のミオクローヌス家族。疾患表現型、及び、研究された標識の間の組換えは、検出されませんでした。EPM1領域内で、最も高いlodスコアは、PFKLのために5.07 ( シータ= 0.00で ) でした。地中海のミオクローヌスにおいて創立者効果を提案して、疾患突然変異、及び、PFKLの間の有意の対立遺伝子の関連は、検出されました。しかしながら、相互の、そして、EPM1の300 kbの中にある4標識座からのハプロタイプデータは、1を超える突然変異の発生を示唆しました。

フィンランドのEPM1患者と共に位置する連鎖不平衡、及び、組換えbreakpointを使って、それは、Pennacchio等にとって可能でした。( 1996 ) 、遺伝子の場所を標識D21S2040、及び、D21S1259の間の領域に洗練するために。この領域は、位置する、そして歩く配列タグを付けられた部位内容によって発生した750‐kbの細菌性クローン共同‐鬼ごっこにおいて完全に包囲されました。共同‐鬼ごっこの詳細な制限酵素切断地図は、EPM1の境界を定義するDNA標識の間の距離が約175 kbであることを決定しました。




分子遺伝学
Pennacchio等。系統的にEPM1をコード化する遺伝子を捜すために、 ( 1996 ) 遺伝的、そして物理的マッピング情報の結合を使いました。細菌性人工染色体 ( BAC ) クローンと同一視されたいくらかのcDNAsは、以前に示された蛋白質、cystatin B ( 601145 ) 、システイン蛋白質分解酵素阻害物質をコード化しました。正常な個人におけるcystatin B遺伝子の広い表現、及び、冒された個人からのlymphoblastoid小室の表現の減少の発見のために、Pennacchio等。( 1996 ) 冒された個人からのcystatin B遺伝子 ( そしてその上stefin Bとして知られている ) 、及び、遺伝子における確認された2つの異なる突然変異をsequencedしました。Cystatin C ( CST3 ; 604312 ) は、遺伝性の大脳のアミロイド脈管障害を引き起こす異型接合突然変異の部位です。このdominantly遺伝障害は、冒された脳動脈におけるcystatinのC‐豊かなアミロイド小繊維の沈着が特色です。EPM1は、劣性遺伝形質として遺伝し、そして、減少した量のcystatin Bの結果のように思われます ( 2つの疾患のために異なる機構を提案して ) 。各々、Lafora疾患 ( 254780 ) 、及び、年少者のミオクローヌス癲癇 ( 254770 ) の原因となる遺伝子は、6q、及び、6pまで位置しました。EPM1におけるcystatin B欠陥の同定は、cystatin上科、または、それらの基質の他のメンバーがこれらの関連のepilepsiesにおいて欠陥があるかもしれないことを示唆しました。点突然変異のための601145は、EPM1を持つ患者におけるstefin B遺伝子において確認されるのを見ます。
Lafreniere等。( 1997 ) 、そして、Virtaneva等。( 1997 ) 新奇なタイプの病気‐させる突然変異、遺伝子 ( 601145.0003 ) の推定上のプロモーター領域の不安定なミニ‐衛星反復拡大を報告しました。その突然変異は、世界中で大部分のEPM1患者の原因となりました。Virtaneva等。( 1997 ) 注目に値されて、それらの研究からのそのハプロタイプデータが1つの祖先の創設者突然変異と互換性がありました。反復アレイの長さは、染色体、及び、家族の間で異なりました。しかし、反復番号の変化は、かなり珍しい出来事のように思われました。

Lalioti等。( 1997 ) 確認された6つのヌクレオチドは、北のアフリカ、及び、ヨーロッパからの非フィンランドのEPM1家族におけるCSTB遺伝子において変わります。これらのうちの1つ、エクソン1におけるヌクレオチド426の同型接合のG-to-C転換は、gly4-to-arg代用 ( G4R ; 601145.0004 ) に帰着し、そして、EPM1に関連して示された最初のミスセンス変異でした。分子のモデル化は予測した。この代用は、パパインによってcystatin Bの接触に厳しく影響を及ぼすでしょうと。6つの突然変異は、分析された29人の無関係のEPM1患者の7で、1における同型接合性において、そして、その他における異型接合性において発見されました。同じくそれらは、多形 ( 601145.0003 ) としての5‐首位の翻訳されない地域でdodecamer ( CCCCGCCCCGCG ) の縦並びの反復を発見しました。それらは、2の対立遺伝子の変異株を2もしくは3の縦並びのコピーと同一視しました。3部対立遺伝子の頻度は、正常なコーカサス地方の人口において66%でした。

それらの前の仕事に関する推敲において、Lalioti等。EPM1における一般の突然変異機構がdodecamer反復 ( 601145.0003 ) の拡大であり、そして、この突然変異を最も有り得ると考えたことを ( 1997 ) 表明しました、異常のソース。58 EPM1対立遺伝子の検査は、これらの50がdodecamer反復拡大を抑制することを明らかにしました。拡大された反復に加えて、対立遺伝子において発見された突然変異、及び、2もしくは3の反復は、正常なLalioti等であるために、熟慮しました。( 1997 ) 対立遺伝子を12 〜 17の反復 ( それらが` premutational ' ( 不安定に子孫に送られた ) と称した ) と同一視しました。これらの` premutationalな'対立遺伝子は、EPM1の臨床の表現型と関連がありませんでした。Lalioti等。反復拡大の数、及び、開始、及び、厳しさの年齢の間の相互関係が発見されなかったことを ( 1997 ) 表明しました。

Antonarakis ( 1997年 ) は、同型接合の国家で発見されたcystatin B遺伝子における唯一のEPM1-related点突然変異がG4Rアミノ酸置換であることを確認しました。12-bpを持つ複合した異型接合体が拡大対立遺伝子を繰り返すので、EPM1患者において確認された全ての他の点突然変異は、発見されました。反復拡大対立遺伝子は、いくらかの患者に同じく同型接合のでした。Antonarakis ( 1997年 ) は、同型接合の状態における無効の点突然変異 ( 例えば、ナンセンス、フレームシフト突然変異、または、スプライス部位 ) によって患者を発見しませんでした;全てのEPM1患者は、残りの遺伝子活性を持っていました。彼は、無効の対立遺伝子のための同型接合性が同様に生育不能である、もしくは、異なる表現型を表すことを提案しました。




病歴
スティーブンソンは、ハリマン、及び、Millar ( 1955年 ) による研究の遺伝的側面の討論においてLundborgの研究が`人類遺伝学に対するかなりの歴史的関心である'ことを指摘しました、Lundborgのデータは、統計上テストを行うために、使われました、退行の仮説、第1、人におけるそのような分析。Weinberg ( 1912年 ) によって最初に統計の分析が行われ、そして、バーンスタイン ( 1929年 ) によってより新しかった。



動物モデル
ポールヘレフォード畜牛における恐らくは相同の異常は、Gundlach等によって示されました。( 1988 ) 、グリシン/ストリキニーネレセプターに欠陥を持つために。異常の徴候は、背骨の介在ニューロン抑制の失敗を示唆し、そして、サブ‐けいれん性のストリキニン中毒においてそれらと類似しています。ストリキニーネは、シナプス後部のグリシンレセプターと相互に作用することによって抑制性アミノ酸送信器グリシンの接合の作用を妨害します。マウス突然変異体`けいれん患者'には、同様の欠陥があるかもしれません。`痙攣性の'突然変異体のための遺伝子は、マウス染色体3 ( Eicher、及び、レーン、1980年 ) に位置します。Grenningloh等。それがアルファ‐1つの形の常染色体によってコード化されるグリシンレセプター ( 138491 ) である、一方、アルファ‐2レセプター ( 305990 ) がX染色体・連関性であることを ( 1990 ) 示しました。
EPM1の特徴は、マウス ( Pennacchio等、1998年 ) におけるcystatin B遺伝子のターゲットにされた混乱によって再現されました。

Lieuallen等。( 2001 ) 7つの遺伝子をCstb‐欠陥のあるノックアウト・マウスからの神経学組織における一貫して増加した写しレベルと同一視しました:カテプシンS ( 116845 ) 、補体 ( 120570 ) 、beta-2-microglobulin ( 109700 ) 、グリアの筋原線維の酸性タンパク質 ( 137780 ) 、アポリポ蛋白質D ( 107740 ) 、フィブロネクチン‐1 ( 135600 ) 、及び、メタロチオネインII ( 156360 ) のC1qβ鎖。これらの蛋白質は、増加したタンパク質の加水分解、細胞自滅、及び、グリアの活性化に関連していると予測されます。Cstb‐欠陥のあるマウスの分子の変更は、マウスモデルにおいて発見された病理学と一致していました。