*253800 FUKUYAMA先天性の筋ジストロフィ;FCMD

筋ジストロフィ、精神薄弱を持つ先天性革新主義者
筋ジストロフィ、先天性、中枢神経系統併発によって、
筋ジストロフィ、先天性FUKUYAMAタイプ
CEREBROMUSCULAR異栄養、FUKUYAMAタイプ
筋ジストロフィのマイクロ‐脳回過剰
含まれるFUKUTIN

テキスト
Fukuyama等。( 1960 ) 第1は、先天性の筋ジストロフィのフォームを描きました。親の近親婚は、6人の家族に存在しました;2同胞群において、多発性のケースは、観察されました。Fukuyama等。( 1981 ) 表明されて、その200を超えるケースが日本で臨床上認識されました。患者は、早期の新生児期から一般化された筋弱さ、及び、筋緊張低下を明らかにし、そして、最も支持なしで歩くことができないです。全ては、精神的に遅らせられ、そして、いくらかは、急発作、異常な脳電図、及び、異常なCTスキャンを持っています。骨格筋の組織学的変更は、デュシェンヌ筋ジストロフィ ( 310200 ) ( Nonaka等、1982年 ) のそれらと類似しています。FCMDにおける脳奇形は、大脳の、そして小脳性のマイクロ‐脳回過剰、軟髄膜、水頭症、巣状のインター‐半球状の融解、及び、皮質脊髄路 ( Fukuyama等、1981年 ) の低形成症のfibroglialな拡散を含みます。双方の性の多発性同胞の併発、及び、親の近親婚は、常染色体の劣性遺伝を指し示します。コーカサス地方の患者は、Dambska等によって研究されました。( 1982 ) 。Takada等。( 1984 ) 形態論の変化が自然に、そして、他の理由のために異栄養症のであるので、そのミオパチーがCNS変化にとって二次的で、そして、骨格筋と、神経系の両方における病変を説明するpleiotropicな遺伝子を仮定したという提案を拒絶しました。Miura、及び、Shirasawa ( 1987年 ) は、17歳の日本の男性の剖検において重い心筋線維症を示しました。
Yoshioka、及び、Kuroki ( 1994年 ) は、それをウォーカー‐Warburg症候群 ( 236670 ) 、及び、muscle-eye-brain疾患 ( MEB ; 253280 ) と区別する試みにおける日本、どちらがlissencephalyにFCMDのようにタイプIIの関連を示すかの双方共、及び、眼の異常においてFCMDと共に41人の家族における臨床の、そして遺伝的研究を行いました。2以上の子供は、9人の家族において影響を受けました。親の近親婚は、32の散発性のケースの5で、そして、家族性のケースのうちの何もないことで実証されました。7同胞ペアの評価において、運動能力における同胞の間の差異は、4で明白でした。同じく精神的な状態は、広い変化を示しました。EEG調査結果は、7同胞ペアの2で異なりました。家族性FCMD患者は、それより散発性FCMD患者において比較的更に厳しい運動廃疾を示しました、一方、精神的機能、及び、痙攣に関する状態は、2つの集団における有意の差異を示しませんでした。1人の家族において、水頭症は、同胞のわずか1で発見されました;更に、この患者は、誕生で脳ヘルニア、及び、網膜剥離を示しました。Yoshioka、及び、Kuroki ( 1994年 ) は、FCMDの広い臨床のスペクトル、及び、穏やかなウォーカー‐Warburg症候群、及び、MEB疾患による表現型のオーバラップを強調しました。Toda等。3同胞がFCMDかウォーカー‐Warburg症候群のいずれかに感動した家族を研究するために、9q31-q33にFCMD座の側面に位置する ( 1995 ) の中古の多形マイクロ‐衛星。1同胞は、FCMDと分類されました。なぜなら、彼は、筋生検に関する異栄養症の調査結果によって厳しい筋緊張低下を示しましたからだ。 ( 計算されたtomographicなスキャンに関する脳回肥厚症に加えて。 ) 3年の年齢で、網膜剥離は、双方の眼において発展しました。第2の妊娠は、5分 ( 患者2 ) 生存した無脳を持つ幼児の男性に帰着しました。誕生で、第3の同胞示された脳回肥厚症、頭瘤、水頭症、双方の網膜剥離、高い血清クレアチンキナーゼ、及び、関節拘縮症は、congenita、ウォーカー‐Warburg症候群と一致している全ての特徴を多重通信します。ハプロタイプ分析は、2生き残っている同胞において各対立遺伝子の同一性を示しました。親は、非血族であり、そして、病気‐関連のハプロタイプは、患者の2対立遺伝子上で異なりました。Toda等。( 1995 ) 2つの異常が基本的に同じであるという証拠としてこれを提示しました。Aida等。( 1994 ) 示された小脳性の多‐小脳回、及び、小脳嚢腫の存在は、先天性の筋ジストロフィの25人の患者の23における多‐小脳回に関係しました。MRIでのこれらの2つの変化は、この異常の放射線医学の診断を提案するのに十分に特徴があります。

Beggs等によって振り返られたように。( 1992 ) 、FCMDの臨床診断を持つ2、3の患者は、骨格筋生検に関してジストロフィン ( 300377 ) の異常を経験すると示されました。Epidemiologicデータは、常染色体の退行のFCMDを持つ約3,500人の男性におけるわずか1が異常なジストロフィンを持っているべきであることを示唆しました;しかしながら、異常なジストロフィンは、23 FCMD男性の3で観察されました。説明として、Beggs等。ジストロフィン、及び、FCMD遺伝子産物が相互に作用するということ、そして、これらの患者 ( デュシェンヌ筋ジストロフィと比較して ) における表現型の早期の開始、及び、更に大きい厳しさがそれらがデュシェンヌ筋ジストロフィのために半接合であることに加えてFCMD突然変異のために異型接合であることが原因であったということを ( 1992 ) 提案しました。この結合された遺伝子型は、約175,000人の日本の男性において1で発生するために、予測されました。そのモデルは、FCMDで見られたいくらかの臨床の、そして病理学的変異性を説明し、そして、X染色体に連結した遺伝子産物と相互に作用する蛋白質における突然変異によって引き起こされた他の常染色体の退行の異常の遺伝の理解に対する潜在的な影響を持つでしょう。そのような場合における性比は、1:1からの逸脱を示すでしょう。Matsumura等。( 1993 ) それであると報告されて、dystrophinに‐随伴した蛋白質 ( DAG1 ; 128239 ) がFCMDに異常に低い表現を持っています。

Toda等。( 1993 ) 21 FCMD家族における多形マイクロ‐衛星標識によって遺伝的連鎖解析を行いました ( それらの13が近親婚を持っていた ) 。有意のlod点数は、9q31-q33上の3座によって求められました。マルチ‐ポイント分析は、FCMD遺伝子をD9S58、及び、39.0の最大の場所スコアを持つD9S59の間の間隔に置きました。同型接合性のマッピングは、アサインメントをサポートしました。

Toda等。( 1996 ) FCMDの地図場所をD9S127、及び、D9S2111の間の5-cM領域に洗練しました。それらは報告した。9q31におけるFCMD、及び、標識の間に連鎖不平衡がありますと。標識D9S2105、D9S2107、及び、D9S172を使うハプロタイプ分析は、日本の系統における染色体が1人の祖先の創設者から得られたことに最もFCMD‐耐えるそれを示しました。ハプロタイプ分析Toda等に基づいて。( 1996 ) FCMD遺伝子がD9S2107標識を含む100‐kbより少量領域内に多分あると結論を下しました。それらは、筋肉‐特効性のレセプターチロシン・キナーゼ遺伝子 ( 601296 ) がValenzuela等によって報告することを提案しました。その地図場所がFCMDのそれと共にオーバーラップするので、 ( 1995 ) 候補者FCMD遺伝子です。

Miyake等。( 1997 ) YAC、及び、コスミッドの共同‐鬼ごっこが9q31上でFCMD候補者領域を包囲すると述べました。

臨床上FCMDは、ピーク運動機能が特色です、それ、せいぜい、患者が援助されない状態で座る、もしくは、臀部の上を滑ることを通常可能にします。しかしながら、わずかな患者は、援助されなかった散歩に、キャパシティを獲得しました。FCMD、Kondo-Iida等における遺伝的異質性のための見ますこと。( 1997 ) FCMD座の側面に位置するDNA標識を使う移動するケースを持つ10人の家族において連鎖解析を行いました。等質性を提案して、連鎖、及び、連鎖不平衡は、発見されました。それらは、更に他方がそうではなかったとき、1同胞が移動した家族においてハプロタイプ分析を行ないました。それらは、FCMD座を囲む23.3 cMを測る9標識座にそれらの同胞が同じハプロタイプを持っているということが分かりました。これらの結果に基づいて、Kondo-Iida等。( 1997 ) 終わって、その ( 遺伝学上 ) 移動するケースがFCMDスペクトルの一部です。

9q31上の100未満のkbの領域、に、Toda等。( 1996 ) FCMD遺伝子を染色体上に置きました、含まれました、標識座D9S2107。Kobayashi等。( 1998 ) 、それを示すFCMD染色体の80%より多くによって共有されるハプロタイプを同じく示しました、FCMD突然変異を持つ大部分の染色体は、1人の先祖から得られるでしょう。それらは更に報告した。創設者ハプロタイプ ( 87% ) を運ぶ全てのFCMD染色体にこの候補者‐遺伝子間隔の内に縦並び的に繰り返された配列のretrotransposalな挿入がありますと。挿入された配列は、長く約3 kbであり、そして、新奇な461‐アミノ酸蛋白質をコード化する遺伝子の3‐首位の翻訳されない領域に位置していました。この遺伝子は、挿入を持ったFCMD患者ではなく正常な個人における様々な組織において表されました。2の独立した点突然変異は、この遺伝子の突然変異がFCMDの原因となることを裏付けました。それらがfukutinと称した予測された蛋白質は、アミノ酸末端シグナル配列を含みました、そして、それは、トランスフェクションからの結果と共に、実験は、fukutinが隠された蛋白質であることを示唆しました。それらの著者は表明した。FCMDは、古代のretrotransposalな統合によって引き起こされるということが知られている最初の人間の疾患であると。

Kobayashi等。( 1998 ) 3,062-bpのその1つの成分であると考えられて、FCMD遺伝子における挿入がSINE ( 短い散在させられたsequence ) -type retroposon配列でした。その挿入は、144 ( 87% ) FCMD染色体の125で発見されました、一方、それは、無関係の正常な個人における176の染色体のわずか1で発見されました;88人の個人における1の頻度は、日本の人口においてかなりFCMD保因者のそれと一致しました。Kobayashi等。( 1998 ) 多クローン性、そして単一クローン性の抗体を使う骨格筋においてfukutinを示さないでしょう。transfect‐されたCOS-7細胞において、それらは、Golgi標識、及び、顆粒状の細胞質の分布によって共同‐局在に関する証拠を発見しました ( fukutinが分泌性の小胞に包装される前にGolgiを通過することを提案して ) 。そのシグナルは、原形質膜で見られませんでした、しかしながら、どこに筋肉のdystrophiesの原因となる大部分の蛋白質が位置しているか。Kobayashi等。そのfukutinが細胞外基質 ( そこで、それは、相互に作用する ) に位置しているかもしれないことを ( 1998 ) 提案しました、に関して、そして、補強する、大きい、複合的な、筋膜の外側、及び、内部を包囲します;代りに、隠された蛋白質として、fukutinは、未知の機構によって筋ジストロフィを引き起こすかもしれません。FCMD遺伝子の発見は、筋肉のdystrophiesの病原ばかりではなく正常な脳発生の更に大きい理解への重要なステップを表します。FCMDのメジャーな発現は、マイクロ‐脳回過剰 ( lissencephalyにIIをタイプする ) ( 正常な6‐層になった皮質のニューロンの層板構造がニューロンの移動における欠陥のために欠けている ) です。皮質性の発育不全異常 ( 皮質性の組織形成の間のニューロンの移動、及び、集合において機能するように思われる ) に巻き込まれた他の遺伝子は、DCX ( 300121 ) 、LIS1 ( 601545 ) 、及び、RELN ( 600514 ) を含みます。

Kondo-Iida等。その時間までFCMD‐ベアリング染色体の87%が1人の祖先の創設者 ( その突然変異がfukutin遺伝子 ( 253800.0001 ) の領域をコード化しない3‐全盛期の3‐kb retrotransposalな挿入から成った ) から得られると示されたことを ( 1999 ) 指摘しました。それらは、107人の無関係の患者においてFCMD遺伝子の組織的な分析に着手し、そして、それらの5で4つの新奇な非創設者突然変異を確認しました:1ミスセンス、1つのナンセンス、1 L1挿入 ( 253800.0004 ) 、及び、1 1-bp挿入 ( 253800.0005 ) 。水頭症、及び、小眼症のようなウォーカー‐Warburg症候群‐ライクな発現を含む、厳しい表現型の頻度は、3‐kbレトロトランスポゾンのために同型接合のであった発端者の間でより点突然変異を1対立遺伝子に導く複合した異型接合体であった発端者、及び、他方上の創設者突然変異の間で著しく高かった。著しく、そのそのようなケース力を提案して、それらが遺伝子の双方の対立遺伝子上の非創設者 ( ポイント ) 突然変異によってFCMD患者に気付きましたわけではありません、未発達です、致死の。これは、なぜFCMDケースがほとんど非日本の人口において報告されないかを説明するでしょう。それらの結果は、fukutinの機能の損失がFCMDの主要原因であり、そして、この疾患において見られた広い臨床のスペクトルの原因となる機構に、いくらかの光を放つように思われたという有力な証拠を提供しました。

遺伝子型‐表現型相互関係を確立するために、Saito等。( 2000 ) 35人の家族 ( それらの子供が典型的表現型を持つFCMD、穏やかな表現型を持つ12人の家族、及び、厳しい表現型を持つ9人の家族と診断された ) を含む56人の日本のFCMD家族において最もFCMD遺伝子に近いマイクロ‐衛星標識を使うハプロタイプ分析を行いました。穏やかな表現型を持つ12発端者のうちで、8は、歩くであろう、そして、他の4は、支持によって立っているでしょう;10ケースは、祖先の創設者ハプロタイプのために同型接合のでした、一方、他の2は、ハプロタイプのために異型接合でした。9つの簡素なケース ( ヘッドコントロール、または、支持なしで座る能力を決して獲得したことがなかった ) のうちで、3は、進行性の水頭症にかかっており、2は、シャント手術を必要とし、そして、7には、眼科学の異常がありました。ハプロタイプ分析は、厳しい表現型の9つのケースの8が祖先の創設者ハプロタイプ、及び、ハプロタイプのために同型接合の他方1のために異型接合であることを示しました。Saito等。( 2000 ) 確認されて、56 FCMD患者の各々におけるその少なくとも1つの染色体が祖先の創設者ハプロタイプを持っていました。このハプロタイプのための異型接合性のレートは、典型的な、もしくは、穏やかな場合 ( 0.005未満のP ) により深刻な場合に著しく高かった。厳しいFCMD患者は、創設者突然変異、及び、別の突然変異のために複合した異型接合体のように思われました。

Sasaki等。fukutin遺伝子がコントロールの胎児の、そして、成人頭脳における同様のレベルで表される、しかし、非常にFCMD脳において減少することを決定するための ( 2000 ) の中古の、ノーザンブロット、そして、RT-PCR分析。組織in situハイブリダイゼーション分析は、Cajar-Retzius細胞、及び、hippocampalな錘体細胞、及び、小脳性のプルキニエ細胞と同様に、成人の皮質性のニューロンを含むニューロンを移動させる際fukutinが伝令RNA表現であると明らかにしました。しかしながら、表現は、神経膠limitans、軟膜下の星状細胞 ( 基底膜形成に貢献する ) 、及び、他のグリア細胞において観察されませんでした。FCMD脳において、異形成なしの地域のニューロンは、公正な表情を示しました、一方、写しは、過度の‐移動させられた異形成の地域にほぼundetectableでした。それらの著者は、そのfukutinという仮説を立てました、基底膜の形成よりむしろニューロンの移動そのものに影響を与えるかもしれません。

ミシェル等。( 2002 ) muscle-eye-brain疾患 ( 253280 ) と、アルファ‐dystroglycan ( 128239 ) がそうである患者が筋で表したFCMDの両方において示されます、膜、しかし、疾患と類似したhypoglycosylationは、配位子ラミニン ( 150240を見る ) 、neurexin ( 600565を見る ) 、及び、agrin ( 103320 ) のためにdystroglycanの義務的な活動を直接廃止します。ミシェル等。( 2002 ) それを示されて、アルファ‐dystroglycanのこのposttranslationalな、生化学の、そして機能的な混乱が突然変異体筋ジストロフィー ( myd ) マウス ( LARGE遺伝子 ( 603590 ) に突然変異を持つ ) の筋、及び、中枢神経系統において要約されます。ミシェル等。( 2002 ) 示されて、そのmydマウスが大脳皮質、小脳、及び、海馬、及び、基底板のショー混乱に異常なニューロンの移動を持っています。更に、mydマウスは、細胞外基質蛋白質との相互作用によってそのdystroglycanターゲット蛋白質を頭脳における機能的な部位に明らかにします。ミシェル等。( 2002 ) 提案されて、dystroglycanの生合成の間の集中的なposttranslationalな処理経路の中のその少なくとも3つのほ乳類の遺伝子機能、及び、その異常なdystroglycan‐配位子相互作用が脳異常によって筋ジストロフィの病原性の機構の基礎となります。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 FUKUYAMAの先天性の筋ジストロフィ[ FCMD、3‐kb INS ]
Kobayashi等。( 1998 ) 発見されて、3‐全盛期に位置して、常染色体の退行の異常Fukuyama先天性の筋ジストロフィを引き起こす突然変異体対立遺伝子の87%が3,062-bpトランスポゾンの挿入を運んだことが、FCMD遺伝子の領域を翻訳しませんでした。
FCMD遺伝子におけるretrotransposalな挿入を持つ大部分の日本の患者は、一般の創設者ハプロタイプを共有します。flankingしている多形標識、及び、疾患座の間の連鎖不平衡、そして、時間にわたるその腐敗の研究のための2つの方法を適用することによって、コロンボ等。( 2000 ) おおよそそうであるための挿入突然変異の年齢を計算しました、102世代、 ( 95% CI : 86-117 g ) 、もしくは、僅かにあまり。概算の年齢は、弥生人々が韓国の半島から日本に移動し始めた時間 ( 或いは、前の2、3世紀 ) まで後ろで突然変異‐ベアリング染色体の最も最近の共通の祖先の年代を定めます。FCMDは、主として古代のretrotransposalな統合によって引き起こされるということが知られている最初の人間の疾患でした。

.0002 FUKUYAMAの先天性の筋ジストロフィ[ FCMD、ARG47TER ]
Kobayashi等。( 1998 ) 1つの染色体に3‐kb挿入 ( 253800.0001 ) を表しているハプロタイプを欠く患者においてFCMD遺伝子における突然変異を不活発にすることを求めて捜されます。計6人の家族において、noninsertion‐ベアリング染色体は、FCMD遺伝子においてナンセンス突然変異を示しました:未熟終了 ( TGAへのCGA ; terへのarg47 ) に帰着する、ベース250のC-to-T推移。
.0003 FUKUYAMAの先天性の筋ジストロフィ[ FCMD、2-BP DEL、NT298 ]
Kobayashi等。( 1998 ) Fukuyamaの先天性の筋ジストロフィの少女が彼女の日本の母からの一般のretrotransposalな挿入突然変異 ( 253800.0001 ) 、及び、フレームシフト突然変異を引き起こすベース298-299 ( コドン63 ) の2-bp欠失を継承したということが分かりました、そして、未熟、コドン75で止まります、彼女の米国の父 ( 英語の、そしてドイツの抜去術の ) から。
.0004 FUKUYAMAの先天性の筋ジストロフィ[ FCMD、L1インチ]
非常に厳しいFCMDを持つ2人の無関係の患者において、Kondo-Iida等。( 1999 ) 1.2‐kb L1挿入を検出しました、FCMD遺伝子。各患者は、1対立遺伝子上の創設者3‐kb retrotransposalな挿入、及び、他方上の特徴があるハプロタイプを持ちました。配列分析は、L1反復要素の3‐首位の領域がイントロン7‐エクソン8境界の前の挿入された24 basepairsであったことを明らかにしました。エクソン5-10を増幅したプライマーを使って、患者のRNAは、逆転写酵素‐PCR分析による挿入の効果をテストされました。エクソンスキッピングを提案して、様々なサイズの生成物は、獲得されました。
.0005 FUKUYAMAの先天性の筋ジストロフィ[ FCMD、1-BP INS、1279A ]
小眼症を含む厳しいFCMDを持つ少女において、Kondo-Iida等。( 1999 ) フレームシフト突然変異を引き起こすFCMD遺伝子のエクソン9における1-bp挿入 ( 1279insA ) 、及び、コドン403の未熟停止を確認しました。その患者は、彼女の母から創設者挿入 ( 253800.0001 ) を持ちました;しかしながら、1-bp挿入は、どちらのSSCPによるも、及び、Kondo-Iidaを導く直接的な配列等による父において検出されないでしょう。( 1999 ) これは、それを終えるために、de novo突然変異の最初の例でした。