#253300の背骨の筋萎縮I ;SMA1

SMA I
SMA、乳児の急性のフォーム
筋萎縮、乳児の、
ウェルドニグ・ホフマン麻痺病

テキスト
番号記号 ( # ) は、その表現型が`生存運動ニューロン'のためにSMN1 ( 600354 ) と呼ばれる複写された遺伝子のtelomericなコピーの混乱によって引き起こされる ( 多くの場合 ) という証拠のためにこのエントリーによって使われます、The遺伝子は、大多数において行方不明です、SMA患者、及び、遺伝子における小さな遺伝子内の突然変異のうちで、持つ、背骨の筋萎縮と関連しています。厳しく影響を受けたSMA1患者の約半分は、近隣の遺伝子、ニューロンの細胞自滅抑制性の蛋白質 ( NAIP ; 600355 ) の双方のhomologsを同じくミスしています。NAIPの損失は、疾患の厳しさに影響を及ぼすかもしれません。5q上のSMA領域の物理的マッピングは、複雑で、不正確です、おそらく、重複、欠失、及び、この地域における非常に相同のDNAの遺伝子変換から生じる大きい不安定性、及び、変異性のために。
背骨の筋萎縮は、白色人種 ( 膵嚢胞性繊維症; 219700の後で ) における2番目にはなはだ一般の致死の常染色体の退行の疾患です。その異常は、相称的な筋弱さ、及び、随意筋を浪費しますことにつながる前角細胞の退行変性が特色です。乳児の背骨の筋萎縮の筋生検は、ATPアーゼ反応によってタイプ1である肥大性の繊維の多数の丸い萎縮性の繊維、及び、塊を示します。Soubrouillard等。( 1995 ) 決定するための23の乳児のケースからbiopsi‐された骨格筋のimmunohistochemicalな分析を行いました、表現、の、開発的にdesmin ( 125660 ) 、NCAM ( 116930 ) 、vimentin ( 193060 ) 、及び、胎児の、そして胎児の形のミオシンH鎖を含むcytoskeletalな成分を調整しました。強いNCAM、及び、発達上のミオシンH鎖表現は、萎縮性の繊維に存在しました。

開始の年齢、達成された最大の筋肉の活動、及び、生存者権に応じて、3タイプの退行のSMAは、認識されます:私、=ウェルドニグ・ホフマン病;II =、中間のフォーム ( 253550 ) ;III =ウォルファルト・クーゲルベルグ・ベランデル病 ( 253400 ) 。

開始の年齢は、乳児の ( Werdnig‐ホフマン ) 、そして年少者の ( Kugelberg-Welander ; 253400 ) タイプを区別する主な特徴です。70人の家族において112のケースを包含して、ブラント ( 1949年 ) は、最も大きな1つの研究を報告しました。分離比分析は、常染色体の劣性遺伝と一致している結果をもたらしました。親のほとんど6%は、血族でした、値、コントロールにおけるそれの8倍。112のケースの51において、背骨のタイプは、証明されました。2もしくは3のケースにおいて、ミオパシー性のタイプは、証明されました。59のケースにおいて、そのタイプは、決定されませんでした。Werdnig‐ホフマン麻痺は、家族性甲状腺腫のスコットランドの鋳掛け屋の生まれつきのグループのいくらかのメンバーに存在しました ( 甲状腺のホルモン生成を見ます、遺伝的欠陥、で、IV ; 274800 ) 。Marquardt等。( 1962 ) 、とりわけ、ツインで異常を示しました。Hogenhuis等。( 1967 ) 8同胞の4がどちらに屈服したかにおいて中国の家族の特別な研究を報告しました、ウェルドニグ・ホフマン麻痺病。Ghetti等。( 1971 ) 多くの家族においてそれであると主張されて、`悪性'ウェルドニグ・ホフマン麻痺病は、長期のコース、乳児の開始によるウォルファルト・クーゲルベルグ・ベランデル病、及び、年少者の開始によるウォルファルト・クーゲルベルグ・ベランデル病によってウェルドニグ・ホフマン麻痺病と共存することを発見されます。それらは、これらが1つの異常であると結論を下しました。フェインゴールド等。( 1977 ) の顕著な、急性、そして慢性的な形の乳児の背骨の筋萎縮。

Zerres、及び、Grimm ( 1983年 ) は、2人の男性が背骨の筋萎縮のWerdnig‐ホフマンタイプの13、及び、19ヶ月 ( 各々 ) の年齢で死んだ系統を提示しました;彼らの大おばの息子、及び、娘は、6の年齢で死に、そして、3.4年のウェルドニグ・ホフマン麻痺病 ( 各々 ) 、及び、彼らの大おじの59歳の息子は、Kugelberg-WelanderタイプのSMAに苦しみました ( 年齢12年の開始に関して ) 。ベッカー ( 1964年 ) は、このタイプのSMAの対立遺伝子のモデルを提案しました:病理学的遺伝子a ( + ) に加えた3以上の正常な対立遺伝子 ( a、a'、a ) 。遺伝子型a'a ( + ) は、Werdnig‐ホフマン表現型にKugelberg-Welander表現型、及び、a"a ( + ) 遺伝子型につながると考えられていました。Bouwsma、及び、Leschot ( 1986年 ) は、ベッカーの対立遺伝子仮説を拡張しました。それらは、シンプルな常染色体の劣性遺伝と一致していませんない異常な遺伝的パターンを示す7系統から18人の患者における臨床の、そして遺伝的調査結果を提示しました。7系統の6において、異なるタイプのSMAは、存在しました。ミュラー等。( 1992 ) ベッカー仮説を拒絶する証拠を提示しました。4同胞群 ( SMAタイプIIと、SMAタイプIIIの両方が発生した ) のサンプルにおいて、連鎖する標識の分離は、同じ対立遺伝子が包含されることを示しました。その発見は、その他の因子を示唆しました、遺伝的、〜もしくは、環境上の、SMAで疾患の厳しさを決定しなければなりません。

Pearn等。( 1973 ) それ双方共提案しました、開始の年齢、及び、死の年齢は、これの輪郭を描く際重要です、異常、及び、それ、従って、それは、乳児の急性形のWerdnig、及び、ホフマンと呼ばれるべきです。トーマス、及び、Dubowitz ( 1994年 ) は、各々開始の年齢、及び、背骨の筋萎縮、36そして70人の患者を持つ患者の2同齢集団における死の年齢の間の相互関係を発見しました。1同齢集団において、最も短い生存は、5時間であり、そして、最も長いものは、19ヶ月でした。もう一方の同齢集団において、開始の下劣な年齢は、1.6ヶ月であり、そして、死の下劣な年齢は、9.6ヶ月でした。データは、更に生後2ヶ月の前の開始を持つ患者がそれらより僅かに後の開始 ( タイプのために診断の基準をまだ成し遂げる ) によって初期の死を持つ貧しい予知をすることを示唆しました、私。

タイプII、及び、タイプIII SMAは、染色体5q上の遺伝子によって決定されると示されました。ギリアム等。( 1990 ) SMAがタイプする4人の生まれつきの家族においてテストを行う同型接合性によって示されて、私が5q上の遺伝子によって同じく決心します。領域5q11.2-q13.3における標識は、同型接合性を示しました。1人の急性の家族、及び、1人の慢性的な家族において、可能な非連鎖が染色体5標識にありました。しかし、誤診の可能性は、除外されないでしょう。Melki等。( 1990 ) 独立して、示されて、そのSMAがタイプします、私は、タイプII、及び、IIIのように5q12-q14の標識と連結されます。密接にSMA I遺伝子の側面に位置する2標識のin situハイブリダイゼーションによって、Mattei等。( 1991 ) 5q12-q13.3のアサインメントを洗練しました。ダニエルズ等。( 1992 ) 欠陥のある遺伝子のマッピングがin situハイブリダイゼーションによる密接に連結された標識D5S6の局在を通る領域5q12.2-q13に洗練されているであろうと結論を下しました。Brzustowicz等。( 1992 ) 2 flankingしている座、MAP1B ( 157129 ) 、及び、D5S6を確認しました ( 約2 cMの間隔によって分離される ) 。Wirth等。( 1993 ) アサインメントを約4 cMの領域に狭めました、そして、座D5S125によって新しい近位の遺伝的境界を定義しました。SMAの末梢のサイドの最も近い標識は、MAP1Bであると考えられました。( MAP1B遺伝子には、動原体に向けられた5‐首位の目的があります。 )

ダニエルズ等。( 1992 ) 、そして、Melki等。( 1992 ) 連鎖主義によってSMAの出生前診断の可能性を示しました。Wirth等。( 1995 ) 領域5q11.2-q13.3における多形マイクロ‐衛星の使用によってSMAの危機にさらされている91人の家族において行われた109出生前診断をそれらの経験に提示しました。行われた109出生前診断のうちで、29人の胎児は、疾患を開発することの99%を超える危険にあるために、診断されました。一方、7つの追加の妊娠において、1の親のハプロタイプにおける組換え出来事のために正確な予測が行われないでしょう。

Czeizel、及び、Hamula ( 1989年 ) 、及び、Czeizel ( 1991年 ) は、10,000の正常出産につきハンガリーのウェルドニグ・ホフマン麻痺病の流行を1であると見積りました。同胞における発生は、32%、1を超える冒された子供と一緒の家族の更に大きい確認によって悪化した常染色体の劣性遺伝と一致していると考えられた数字でした。Spiegler等。( 1990 ) ポーランドの急性、乳児の、そして慢性的な小児期SMAのepidemiologicな研究からデータであると報告されます。それらは、214,217の正常出産の間で2つの形のSMAの各々の11のケースを観察しました。これは、10,000につき1.026、0.01428の遺伝子頻度、及び、35における1の保因者頻度の結合された異常の頻度を示しました。( 前述の数は、それらが1つの座で対立遺伝子であると表明するベースで2つの形のSMAからのデータを結合することによって得られました。 ) Spiegler等。( 1990 ) 再検討された様々な他のものは、SMAの頻度について報告します。ノースダコタ州の8-year-period ( 1980-1987年 ) のために、Burd等。( 1991 ) 6,720の誕生 ( 94,092における14 ) において1の発生率を構築します。イタリアの人口において、Mostacciuolo等。( 1992 ) SMAタイプ ( 私、II、及び、100,000で7.8であるためのIIIが送る ) のための誕生で全体の有病率を求めました、誕生。タイプIだけが、100,000の正常出産において4.1を占めました。3つのタイプが対立遺伝子の突然変異、座突然変異率の臨床の発現であると推測するのは、約70 x 10 ( -6 ) 、及び、57における1に関する異型接合体の頻度でしょう。Wirth等。( 1997 ) SMAを持つインデックス患者の2%でde novo再編成であると考えられて、それとあまりにも異なっている突然変異率の判断を許可することが、SMAのための突然変異‐選択平衡の下で予測しました。

脾臓等。( 1991 ) antigenicallyにクロス‐反応性の蛋白質をコード化する相補的DNAを分離するために、ジストロフィン ( 300377 ) のC末端領域に向けられた多クローン性の抗血清を使いました。この遺伝子の物理的マッピングは、SMA座に極めて接近していることにそれを5q13に置きました。ジストロフィン‐ライクな遺伝子に関係した2‐ヌクレオチド反復多形を使うSMA家族の遺伝的連鎖解析は、タイトな連鎖をSMA突然変異に示しました。遺伝子の脳‐特効性の表現は、同様にSMAとの可能な関連を示唆しました。Kleyn等。( 1991 ) 双方のHEXB座 ( 606873 ) を除外しました、そして、背骨の筋萎縮のフォームにおける突然変異の部位としてのGM2‐活性化体蛋白質座 ( GM2A ; 272750 ) 染色体5へのその地図。研究に着手する理由は、同じ領域、及び、GM2A遺伝子へのHEXB遺伝子地図が染色体5まで位置することでした。HEXB、及び、SMAの間の組換えは、候補者部位としてこの酵素を除去しました。更に、活性化体蛋白質をコード化する遺伝子は、SMA I座 ( Heng等、1993年 ) から末端にかけて位置することを発見されました。

Lefebvre等。( 1995 ) 5q13上のSMA遺伝子の地域の正常な染色体において500‐kbエレメントの逆にされた重複を示しました、そして、臨界領域を領域のtelomericな部分の中の140 kbに狭めました。この間隔は、294のアミノ酸の新奇な蛋白質をコード化する20‐kb遺伝子を含むことを発見されました。BCD541と言われる非常に相同の遺伝子 ( SMN2 ; 601627 ) は、コントロールの95%のcentromericなエレメントに存在しました。telomericな遺伝子が229人の患者の226で欠けていた、もしくは妨害しており、そして、この遺伝子 ( 229の3 ) を保持する患者は、イントロン6、及び、7のコンセンサススプライス部位に点突然変異 ( tyr272-to-cys ) か短い欠失のいずれかを持ちました。Lefebvre等。( 1995 ) 遺伝子 ( それらが生存運動ニューロン ( SMN ) 遺伝子 ( SMN1 ; 600354 ) と呼んだ ) がそうであるこれらの調査結果から背骨の筋萎縮を引き起こす突然変異の部位を結論を下しました。

それに随伴する個別の出版物において、Lefebvre等によって。( 1995 ) 、ロイ等。( 1995 ) 同じ一般的地域で発見された異なる遺伝子について述べました、ニューロンの細胞自滅抑制性の蛋白質 ( NAIP ; 600355 ) のためのコード。SMA病原の1つのモデルは、運動ニューロン細胞自滅 ( 発生における通常発生している現象である ) の不適当な残存に訴えました。この仮説と一致している、ロイ等。遺伝子は、 ( 1995 ) 5q13.1の重要なSMA領域の近位の部分においてニューロンの細胞自滅抑制性の蛋白質をコード化しているのを発見しました。それらは、baculoviralな蛋白質 ( ウィルス的に引き起こされた昆虫細胞細胞自滅を抑制する ) をコード化するそれと共にその遺伝子が相同のであることを示しました。この遺伝子の最初の2暗号づけエクソンは、タイプの約67%で削除されました、私、SMA染色体、非‐SMA染色体の2%と比較すると。更に、内部で明らかにされた逆転写酵素‐PCR分析は、タイプにおいてNAIP写しのフォームを削除して、変化させました、私、SMA個人、誠実な個人ではなく。これらの調査結果は、ロイ等によって解釈されました。( 1995 ) 提案するとして、NAIP座におけるその突然変異は、運動ニューロン細胞自滅の通常発生している抑制の失敗につながります ( 生じている、もしくは、SMA表現型に貢献している ) 。これらの表面上一致しない調査結果の和解について、Lewin ( 1995年 ) によって論じられました。1つの可能性は、2つの遺伝子のどちらにおけるでもの突然変異がSMAに帰着し得ることです。別のものは、双方の遺伝子における突然変異が疾患にとって必要であることです。ギリアム ( 1995年 ) は、同様にNAIP遺伝子、または、SMN遺伝子、または、おそらく双方共がSMAの原因に関連しているという証拠について論じました。

SMN遺伝子の分析、及び、106人の無関係のSMA患者におけるその上流の ( C212-C272 ) 、そして下流で ( NAIP ) flankingしている標識において、Burlet等。( 1996 ) ウェルドニグ・ホフマン麻痺病で患者の43%でこれらの座を包含する大規模な欠失を建設します。しかしながら、それらは、厳しい疾患を持つ患者の27%がSMN遺伝子にのみ欠けたので、更に小さな再編成が疾患にまだ帰着し得ることに注目しました。同じくそれらは、SMN遺伝子の欠失が軽い病気を生み出すかもしれないことに注目しました。それらは、Cobben等によって記事を参照しました。( l995 ) 、で、SMN遺伝子の欠失が見つけられた、SMAを持つ患者の誠実な同胞において。Burlet等。( 1996 ) 提案されて、その他の遺伝的機構が疾患の変数の臨床の表現に関連しているでしょう。

Matthijs等。( 1996 ) SMA I. This分析を持つ38人の患者 ( 11ベルギー人、及び、27のトルコ語 ) を含むSMAを持つ58人の患者の分子の診断のためにSSCP分析を使いました、ユニットを繰り返すSMN遺伝子、及び、ほとんど同じcentromericなBCD541を識別します。38人の患者の34において、SMN遺伝子のエクソン7の同型接合の欠失は、検出されました。これらの34人の患者のうちで、その欠失は、31人の患者におけるエクソン8の同型接合の欠失によって、そして、2人の患者におけるエクソン8の異型接合欠失によって随伴されました;エクソン8の双方のコピーは、1人の患者に存在しました。1人の家族において、発端者の正常な父は、わずか1部のSMN遺伝子を持っており、そして、BCD541遺伝子の双方のコピーを欠きました ( 1つのSMNコピーへのSMN、そして、BCD541遺伝子の総数の減少が正常なライフと互換性があることを示して ) 。別の家族において、父のBCD541遺伝子のde novo欠失は、SMA I. Matthijs等との少女の正常な姉妹において発見されました。( 1996 ) それを提案しました、染色体5qのこの領域は、いくらかの特別な特性 ( SMN遺伝子のSMA I. Deletionsの分子の診断における注意につながるべきである ) が発見されなかったことを示します ( SMA Iを持つ患者の4で ) 。

Hahnen等。( 1996 ) SMN遺伝子 ( SMN1 ) のtelomericなコピーにおいてエクソン8ではなくエクソンの同型接合の欠失を7に運んだ42 SMA患者の分子の分析を報告しました。SMN ( SMN2 ) のcentromericなコピーにおけるエクソン8の追加の同型接合の欠失は、患者の2で発見されました。シンプルなPCR試験によって、それらは、雑種SMN遺伝子 ( すなわち、centromericなSMN2と、telomericなSMN1の両方から成る遺伝子 ) の存在を示すことができました。それらは、チェコの、もしくは、ポーランドの背景によって雑種の高周波をSMA患者におけるSMN遺伝子であると伝えました。Hahnen等。( 1996 ) 分析された雑種遺伝子の半分のために1つのハプロタイプを確認しました、この場合SMA染色体が一般の起源を共有したことを提案します。

遺伝的、そして物理的マッピングの結合によって、Melki等。( 1994 ) 疾患座を測る、そして、低いコピー反復の出席を示す5q13領域のイーストの人工染色体 ( YAC ) 共同‐鬼ごっこを組み立てました。示されたSMA家族が継承した201における最も近い遺伝的座、及び、9人の無関係のSMA患者におけるde novo欠失の対立遺伝子分離の分析。更に、欠失は、SMAタイプの少なくとも18%で強く提案されました、私、座のための異型接合性の著しい不足の観測による患者は、研究しました。結果は、欠失出来事が厳しい形の背骨の筋萎縮と統計上関連していることを示しました。

トンプソン等。( 1995 ) SMA領域に特有のいくらかの暗号づけ配列を確認しました。1相補的DNAによって検出されたgenomicな破片は、homozygouslyに29 ( 58% ) のタイプの17で削除されました、私、SMA患者。235の誠実なコントロールのわずか2は、欠失を示し、そして、双方共が、疾患の保因者でした。これらのデータは、少なくともこの新奇な遺伝子の一部の欠失がSMAの表現型と直接関係があることを示唆します。

Samilchuk等。( 1996 ) タイプの11場合にSMN、及び、NAIP遺伝子の欠失分析を実行しました、私、SMA、そして、4タイプII SMA場合に。それらの患者は、クウェートの起源でした。同じくそれらは、これらの患者の41人の健全な親類、及び、アラビアの起源の44人のコントロール個人からサンプルを分析しました。それらは、エクソン7の同型接合の欠失、及び、全てのSMA患者におけるSMN遺伝子の8が考え抜かれているのを発見しました。NAIP遺伝子のエクソン5は、タイプ全てにhomozygouslyに不在でした、私、SMA患者、しかし、タイプII患者において保持されました。それらの報告によれば、親類の間では、1人の母は、homozygouslyにNAIPのために削除されました。コントロール個人の全ては、正常なSMN、及び、NAIPを持っていました。Samilchuk等。( 1996 ) 注目に値されて、ほら調査結果がNAIP欠失の発生率が更に穏やかなフォーム、及び、それらの研究におけるタイプII SMA患者の全てにより臨床上更に深刻な場合 ( タイプします、私、SMA ) にはるかに高いという以前に報告された意見と一致していることには、少なくとも1部の完全なNAIP遺伝子がありました。

NAIP欠失が急性形のSMAによって影響を受けた患者において更に頻繁に観察されるが、欠失サイズ、及び、臨床の厳しさの間の曖昧でない相互関係を確立することは、可能ではありません。Novelli等。( 1997 ) NAIP遺伝子欠失、及び、疾患の厳しさの間で関連への性の影響を調査しました。NAIP欠失は、SMNを欠く197 SMA患者においてスクリーニングされました;獲得された結果は、別々に男性の、そして女性のサンプルにおける疾患厳しさと関連しました。欠失サイズ、及び、臨床の表現型の間の有意の関係は、男性の患者の間で観察されませんでした、一方、女性において、NAIPの欠如は、厳しい表現型 ( 0.0001未満のp ) と強く関連していました。SMA-Iは、女性の75.6%、及び、NAIPを欠く男性のわずか52.5%で発見されました。これらの結果は、SMA患者において観察された性‐依存の表現型の変化に可能な分子の説明を提供しました。

Huschenbett等。( 1995 ) YAC116における人間のリボソームRNA遺伝子コピー ( RNR1 ; 180450を見る ) の局在、SMA候補者遺伝子を包囲するYAC共同‐鬼ごっこを示しました。リボソームRNA遺伝子は、典型的にhead-to-tail方式の縦並びの反復集まりの複本として組織されています。各rDNA反復ユニットは、13‐kb書き写された部分を含みます、そして、おおよそ、31‐kbは、スペーサーを書き写されなかった。13‐kb transcriptionalなユニットからの45Sプリ‐リボソームRNA写しは、18S、5.8S、及び、28SリボソームRNA分子のための一般の先駆物質として役立ちます。人間において、間に単相ゲノムにつき150そして300のribosomalな遺伝子コピーがあります。Huschenbett等。( 1995 ) パルス化されたフィールドのそばのSMA地域のYAC共同‐鬼ごっこの中のリボソームRNA遺伝子の地図を作られた複本は、雑種形成を汚します。Huschenbett等。( 1995 ) 注目に値されて、 ( それらのレポートまで ) リボソームRNA遺伝子が人間に群がることが末端動原体型染色体13、14、15、21、及び、22の短いアームにマップされました。

SMAの分子の遺伝的診断は、冒された個人においてしばしば削除される、しかし、時折明らかに誠実な保因者において同じく削除される2つの候補者遺伝子 ( SMN1、及び、NAIP ) の同定によって複雑です。Somerville等。文学において報告されたように、 ( 1997 ) 遺伝子型の編集をそれら自身の検査室、及び、他のもののそれらからのSMN1、及び、NAIP遺伝子に提示しました。Bayesian分析は、欠失がSMN1に存在した、もしくは、なかったとき、SMAのために可能性を生み出すために使われました。それらは、SMN1エクソン7が削除されたとき、SMAの可能性がいくらかの人口において98%を超える数に達するであろう、そして、SMN1が存在したとき、SMAの可能性が前の人口危険より約17倍少なかったということが分かりました。NAIPエクソン5の欠失は、SMN1エクソン7と同様にタイプの5危険が倍に増加したことと結合していました、私、SMA。事例研究は、臨床の状態、または、分子の結果に関する情報の存在に応じたpre‐、及び、出生後テストのために様々な疾患危険を例証するために使われました。これらの分析は、候補者遺伝子の欠失スクリーニングがSMAの診断における強力なツールであり得ることを論証しました。

全てのSMA患者の90%より多くにおいて、SMN1のエクソン7、及び、8は、検出可能ではなく、そして、これは、いくらかの正常な同胞、及び、親において同じく観察されます。SMN1を包含する点突然変異、及び、遺伝子変換出来事のデモンストレーションは、SMN1が疾患においてメジャーな役割を果たすことを示唆しました。遺伝子型、及び、表現型の間の相互関係を定義するために、キャンベル等。( 1997 ) パルス化されたフィールドを使う地図を作られた欠失は、電気泳動をゼリー状にします。驚いたことに、それらのデータは、欠失として以前に分類されたSMAタイプII、及び、IIIにおける突然変異が実際遺伝子変換出来事 ( telomericなSMN1がそのcentromericな相対物、SMN2と交換される ) が原因であることを示しました。これは、タイプと比較するとタイプII、及び、タイプIII患者におけるSMN2部の更に大きい数に帰着します、私、患者、そして、遺伝子型/表現型相互関係が作られることを可能にします。キャンベル等。( 1997 ) 数百kbの同じく示された個々のDNA‐内容変化は、フィンランドからの比較的分離した人口において均等です。これは、なぜ5qのこの領域のコンセンサス地図が生産されなかったかを説明しました。それらは、このDNA変化が` midisatellite 'アレイ ( 観察された高い欠失、及び、遺伝子変換レートを促進するであろう ) が原因であるかもしれないことを提案しました。Burghes ( 1997年 ) は、キャンベル等の調査結果の意味について論じました。( 1997 ) 、そして、正常な人口、そして、厳しく、穏やかな形のSMAに存在する対立遺伝子のモデル ( 図3 ) を提示しました。彼は、`これらがSMA研究において時代を起こさせている'ことを提案しました、Like Campbell等。( 1997 ) 、は、SMAにおける治療戦略としてSMN1の不足を補償するためにcentromericなSMN2遺伝子が活動的にされるであろうかどうかの問題をBurghes ( 1997年 ) 提起しました。

背骨の筋萎縮を持つ患者は、開始、及び、厳しさ ( SMA I-III ) の年齢に基づく3つのタイプに分類されました;全ては、地図を5q13にタイプし、そして、ほぼ全ての患者は、SMN1遺伝子の欠失、または、遺伝子変換を示しました。ある相互関係は、SMN蛋白質レベル、及び、疾患経過の間で確立されました;それでもなお、追加の修正している因子の損失がタイプの厳しさに貢献するという提案につながって、SMAの表現型の変異性の遺伝的ベースが説明されません、私、SMA。発展的にマウス、及び、人間のScharfの間に保存される配列等の間でそのような因子を遮るために比較genomicsを使います。( 1998 ) 新奇な写し、H4F5 ( 603011 ) を確認しました ( 地域のあらゆる以前に確認された遺伝子よりSMN1に近い状態にある ) 。タイプの90%より多くで削除されるマルチ‐コピーマイクロ‐衛星標識、私、SMA染色体、H4F5がタイプにおいて非常に同じく削除されることを示す、SMN1遺伝子のイントロンに埋め込まれます、私、SMA、従って、SMAのための候補者の表現型の修飾要因です。Scharf等。( 1998 ) ( タイプにおけるH4F5欠失の高いレートと比較すると、私、SMA ) タイプII SMA染色体における欠失頻度がタイプのそれの間にあったということが分かりました、私、及び、コントロール染色体、一方、タイプIII染色体における欠失は、コントロールよりほんの僅かに更に頻繁です。

ボールペン、及び、Forrest ( 1999年 ) は、SMAの分子のベースのレビューを行いました。

Chang等。( 2001 ) そのナトリウム酪酸塩を提案する報告された結果は、SMAの処置において役に立つかもしれません。それらは、SMN2遺伝子においてエクソン7のパターンを接合する代替を変えることによるSMA患者からのリンパ球様細胞ラインにおいてこの薬剤がエクソン7‐含まれるSMN蛋白質の量を増加するということが分かりました。異型接合の妊娠したノックアウト‐移植遺伝子のSMA‐ライクなマウスのインター‐クロスへのナトリウム酪酸塩の経口投与は、厳しいタイプのSMA‐ライクなマウスの出生率を減少し、そして、SMA症状は、SMA‐ライクな全てのタイプのマウスのために改善されました。




動物モデル
Kaupmann等。( 1992 ) の近位のマウス染色体11に`ぐらつくもの'座 ( wr ) をマップしました。ぐらつくものマウス ( 遺伝子型wr/wr ) は、運動ニューロン疾患、及び、生殖腺の機能障害を示します。Des Portes等。( 1994 ) 、マウス`ぐらつくもの'突然変異を同じくマップしました。ぐらつくもの遺伝子は、グルタミン合成酵素遺伝子から1 cMに関するマウス染色体11まで局限されました。いくらかの交叉は、ぐらつくもの突然変異のための候補者遺伝子であることからグルタミン合成酵素を除外しました。5q12-q14上の1つの座にマップされた人間の背骨の筋萎縮運動ニューロン退行変性。この人間の5q領域のマウスの等価物は、主として染色体13、及び、11に位置します。人間の背骨の筋萎縮、D5S39のための最も近い公表された標識は、マウス染色体13にマップされました。それらの同様の表現型にもかかわらずぐらつくもの突然変異、及び、一般の人間の背骨の筋萎縮が遺伝学上同じであることは、このようにありそうもないように思われます。Lengeling等。( 1994 ) 2つの候補者マウス遺伝子、Spnb-2、及び、ぐらつくものの背骨の筋萎縮遺伝子としてのDdcを除外しました。Kaupmann等によって指摘されたように。( 1992 ) 、ぐらつくものは、人間のSMAのありそうもないモデルです。なぜなら、それは、どちらが思春期に達した男性のSMA患者のために報告されなかったかを同じく顕著な精子完成欠陥に示しますからだ。実際に、`ぐらつくもの'表現型は、運動ニューロン退行変性による男性の不妊性の関連においてSMAのそれと異なります。Heimann等。( 1991 ) ぐらつくもの突然変異体の精子が丸くなったことを示されて、ヘッド、及び、それらの運動性が減少しました。ぐらつくもの精巣の組織学的セクションにおいて、精子形成は、丸い精細胞のステージまで正常であるように思われました。しかし、伸長、及び、遅い精子完成の間の核が平らになりますことは、発生しませんでした。ぐらつくもの精巣における精細胞核の数は、70減少してコントロールからの80%になりました。acrosomalな標識糖タンパク質、ピーナッツ凝集素レセプター ( PUM ; 158340 ) が合成されたが、先体膜は、原子核に付着しませんでした。Heimann等。( 1991 ) 表明されて、ぐらつくものマウスの精子完成における障害が精巣の損なわれた降下が原因であること、も、テストステロンの欠如に対するものでありも、そして、それと異なることが、結合された神経学、そして、精子完成欠陥 ( 震動すること、QK、プルキニエ細胞退行変性、PCD、例えば ) を持つ他のマウス突然変異体において観察しました。
Blazej等。( 1998 ) その常染色体の優性の犬歯であると判断されて、背骨の筋萎縮 ( 様々な形の人間の運動ニューロン疾患と類似した病理学的、そして臨床の特徴を持つ ) が分子的に人間の背骨の筋萎縮と異なります。それらは、冒された、そして、誠実な犬においてイヌのSMN遺伝子を研究し、そして、冒された犬においてSMN遺伝子における生殖系突然変異を発見しませんでした。犬歯/齧歯類雑種細胞系統のパネルの分析は、SMN遺伝子がイヌの背骨の筋萎縮をするのと同じ犬における染色体に位置しないことを明らかにしました。

Allamand、及び、キャンベル ( 2000年 ) は、様々なマウスのモデル、及び、背骨の筋萎縮のイヌのモデルの特徴を再検討しました。

Gotz等。( 2000 ) 6つのマウスNaip遺伝子 ( 組織の広い範囲で表された ) を確認しました。ネズミ褐色細胞腫PC12小室で神経突起外殖分析を使って、それらは、Naip過度の‐表現が神経成長因子 ( NGF ) によって誘発された神経突起外殖を損なうことに気付きました。Naip ( 残基1-345 ) のバキュロ・ウイルスIAP反復 ( BIR ) モチーフ、この効果のために必要とされませんでした。しかしながら、NaipのBIR領域は、NGF剥奪、または、腫瘍壊死因子‐アルファレセプター ( TNFAR ; 191190 ) 刺激後のPC12小室で細胞自滅を妨げるために、不可欠でした。表現、の、細胞死から保護されたBIRに削除されたNaipではなく等身大の。それらの著者は、細胞の分化のそのdysregulationという仮説を立てました、かつ、または、caspase抑圧は、NAIPが変化させられる背骨の筋萎縮における運動ニューロン機能障害、及び、細胞死に貢献するかもしれません。