*252920ムコ多糖類タイプIIIB

MPS IIIB ;MPS3B
サンフィリポ症候群B
N-ACETYL-ALPHA-D-GLUCOSAMINIDASE不足
NAGLU不足
N-ACETYLGLUCOSAMINIDASE、含まれるアルファ‐; 含まれるNAGLU
含まれるN-ACETYL-ALPHA-D-GLUCOSAMINIDASE多形
多形にうるさく言う ( 含まれ )

テキスト
タイプBサンフィリポ症候群における欠陥は、N-acetyl-alpha-D-glucosaminidase ( NAG ) ( オブライエン、1972年 ) に関係します。Van de Kamp ( 1979年 ) は、多発性の対立遺伝子の形の比較的穏やかな表現を持つ家族に基づくサンフィリポ症候群Bの問題を提起しました。252900で示されたように、AケースをタイプするよりタイプBケースが通常穏やかである。おそらく、我々が今サンフィリポ症候群と呼ぶ異常 ( 〜もしくは、更によく言われます、異常のグループ ) の最も早く報告されたケースは、ハリス ( 1961年 ) のそれでした。この患者は、Neufeld ( 1973年 ) によって後でMPS IIIBを持つために証明されました。アンドリア等の軽症からの細胞による細胞融合研究において。( 1979 ) 、そして、簡素なケース、Ballabio等からの細胞。( 1984 ) 相補性を構築しません。Kleijer等。( 1984 ) それであると考えられて、羊水における高いヘパラン硫酸が出生前診断において酵素分析を補足しました。Minelli等。( 1988 ) 絨毛膜絨毛サンプリングによって診断しました。
世界の大部分の部分において集められたサンフィリポ症候群のケースのシリーズにおいて、BをタイプするよりタイプAが更に頻繁である ( 252900を見る ) 。ギリシアの11人の患者の間で、しかしながら、Beratis等。( 1986 ) 発見されて、10がタイプBを持っており、そして、1には後のケースのタイプA. Both親がいたことは、トルコのギリシアの民族の共同体から来ました。タイプB場合の全ては、Thessaly、及び、マケドニアの東‐中央、ギリシア、そして、近隣のエリアから来ました。

Van Schrojenstein-de Valk、及び、バンde Kamp ( 1987年 ) は、7人の患者、43年までの老齢30を再検討しました、サンフィリポ症候群の穏やかな変異株に苦しみます、これらの患者におけるB. Somatic調査結果は、目立たなかった。痴呆、及び、行動の障害は、疾患の過程で遅れて発生しました。7人の患者のうちの4人は、家族Aにおける同胞でした;2は、家族Bにおける同胞であり、そして、第7は、これらの2の二重いとこでした。

Vance等。( 1980 ) NAGの多形現象、MPS IIIBが欠けた酵素を説明しました。Pericak-Vance等。( 1985 ) 研究において多形現象を確認しました、大きな黒い家系のうちで。それらは、高く、低いNAG酵素活性のための対立遺伝子が異型接合体の同定を混乱させるであろうことを指摘しました。それらは、3つの遺伝子型のNAG活動のための平均値が黒において、そして、白い集団において変化するということが分かりました。熱安定性のデータは、引用されました ( 構造上明白な対立遺伝子の形の酵素が2つの人種の集団において分かれているかもしれないことを示唆した ) 。20標識座による連鎖解析は、連鎖の明瞭な適応を与えませんでした。1.44の最大のlod点数は、オロソムコイド ( 138600 ) を持つ0.0組換えで求められました。

Pande等。( 1992 ) 従兄弟親の娘 ( MPS IIIBそしてまたGlanzmann疾患を持った ) を描写しました。異型接合体を分析することによって研究されたとき、2つの異常の間に遺伝的連鎖がありませんでした。2つの形のGlanzmann疾患は、染色体17上の遺伝子によってコード化されます。この家族において、MPS IIIBのためのいくらかの異型接合体は、確認されないでしょう、すなわち、NAG酵素レベルは、正常でした。Vance等によって示されたように、これは、`異常に活発な'対立遺伝子の発生が原因であるかもしれません。( 1980年、1981年 ) 、そして、Pericak-Vance等によって。( 1985 ) 。Vellodi等。( 1992 ) サンフィリポ症候群B. The診断を持つ双子の姉妹における行われた骨髄移植は、18ヶ月の年齢で行われました、そして、その時、それらは、臨床上正常でした ( 尿におけるヘパラン硫酸の異常な排泄、及び、血漿、及び、白血球におけるglucosaminidaseの不足に基づいて ) ;兄が影響を受けたので、その診断は、疑われました。その移植体は、最初にhaploidenticalな父から行われました;第2の移植体がhaploidenticalな母から首尾よく実行されたように、どちらにも接ぎ木がありませんでした。9年ポスト‐移植のための追跡調査は、双子の一方のいずれも同じ年齢の扱われない兄弟ほどハンディキャップがないことを示しました;有益な効果に関する他の証拠は、記録されました。

Wenger等。( 2000 ) グリコーゲン蓄積症タイプIa ( 232200 ) と、染色体12、及び、20の間のおそらくバランスのとれた転座と同様に、サンフィリポ症候群Bの両方を持った子供を描写しました。親は、非血族でした、そして、チェコスロバキア人/ハンガリーの先祖のうちで。父、及び、正常な兄弟の核型は、46でした、XY。母は、45、リンパ芽球におけるX、及び、モザイク45でした、X/47、線維芽細胞におけるXXX。

Zhao等。( 1995 ) 、そして、Zhao等。( 1996 ) alpha-N-acetylglucosaminidase、それらによる象徴されたNAGLUのために遺伝子をクローン化しました。それらは、フレームシフト突然変異のサンフィリポ症候群B. The発生によって患者の小室における4つの他の突然変異を示し、そして、同型接合のフォームにおけるナンセンス突然変異は、NAGLU遺伝子の同一性を裏付けました。その遺伝子は、長く約9 kbであり、そして、4つのイントロンを含みます。その3‐首位の終りは、17q21の17-beta-hydroxysteroidデヒドロゲナーゼ‐1遺伝子 ( HSD17B1 ; 109684 ) の上流でflankingしている領域にあります。北の分析は、約3 kbの伝令RNAを示しました。その相補的DNAは、743のアミノ酸の蛋白質をコード化します。genomicなDNAのPCRに増幅された区分のSSCP分析を使って、それらは、アラブの起源の2人の患者のDNAにおいて同型接合のG-to-A推移 ( R674H ; 252920.0001 ) を示しました。終止コドンによる、もしくは、ヒスチジン ( R297X、252920.0003 ; R626X、252920.0002 ; R643H、252920.0004、及び、R674H、252920.0001 ) 全てによるアルギニンの置換えを引き起こす塩基置換は、CpG部位で発生しました ( 突然変異誘発性のホットスポットと知られていて ) 。10-bp欠失 ( 252920.0005 ) は、テトラヌクレオチド、GGAGの直接的な反復で発生し、そして、DNA複製の間の誤対合のスリップの結果であるかもしれません。

ウェバー等。( 1996 ) 酵素タンパク質浄化によってNAGLU遺伝子のクローニングであると報告されて、アミノ酸配列決定、及び、データベースが捜します。TFASTA探索は、HSD17B1遺伝子の領域の側面に位置する5‐全盛期に配列へのアミノ酸配列を並べ、そして、この配列は、相補的DNA図書館をスクリーニングするために使われました。ノーザンブロット分析は、肝臓、卵巣、及び、末梢血白血球における高い表現レベルを持つ2.7 kbの種、及び、測定可能な量の他の組織における写しをシングルに示しました。ウェバー等。( 1996 ) NAGLU遺伝子のgenomicな構造を分析しました。等身大の相補的DNA配列は、発現ベクターにクローン化され、そして、このベクターによってtransfectedされる教養があるCHO細胞は、酵素表現の17倍の増加を示しました。

サンフィリポ症候群B患者の9線維芽細胞細胞系統からのNAGLU遺伝子の増幅されたエクソンから、Schmidtchen等。( 1998 ) 10の追加の突然変異を確認しました:tyr92-to-his、pro115-to-ser、tyr140-to-cys、glu153-to-lys、arg203-to-ter、650insC、901delAA、pro358-to-leu、ala664-to-val、及び、leu682-to-arg。これらの突然変異のうちの4つは、同型接合性において発見され、そして、わずか2は、1を超える細胞系統において見られました。突然変異の有害な性質を示して、チャイニーズハムスター卵巣細胞の安定したトランスフェクションは、NAGLUミスセンス変異と一致するために、mutagenizedされる相補的DNAによって活性の酵素をもたらしませんでした。その時間まで確認された10アミノ酸置換のうちの9つは、アミノ、または、酵素のcarboxyなエンドの近くに群がりました ( 蛋白質の輸送、または、機能においてこれらの領域のための役割を提案して ) 。

Zhao等。( 1998 ) 指摘されて、MPS IIIB ( 22対立遺伝子の8 ) を引き起こすNAGLU遺伝子における全ての点突然変異のその36%は、アルギニン‐674、重要な初期位置にCpG 2‐ヌクレオチドを持つコドンを包含します。これらの突然変異は、彼の ( 252920.0001 ) へのarg674、及び、cysへのarg674を含みました。

Beesley等。14人の患者における12の新奇な突然変異は、 ( 1998 ) MPS IIIBであると確認しました。ブンゲ等。( 1999 ) 供給されて、22人の患者の研究における21の突然変異がMPS IIIBであると確認することによってMPS IIIBで分子の異質性に関する証拠を促進します。これらの突然変異のうちの18は、新奇でした。突然変異スペクトルは、2つの小さな挿入、2の小さな欠失、3ナンセンス突然変異、及び、14の異なるミスセンス変異から成りました ( それらの1が開始コードンに影響を及ぼした ) 。

サンフィリポ症候群Bを持つ40人の患者の研究において、最もそれらのうちで、オーストラレーシア州の、そしてオランダの起源、ウェバー等のうちで。( 1999 ) 31の突然変異を確認しました、それらの25、小説、及び、2つの多形。観察された対立遺伝子の異質性は、これらの患者のために報告された臨床の表現型の広いスペクトルを映しました。大部分の変化は、ミスセンス変異でした;挿入、または、欠失によって引き起こされた4つのナンセンス、及び、9フレームシフト突然変異は、同じく確認されました。わずか5つの突然変異は、1を超える患者において発見されました。それぞれR643C ( 252920.0006 ) 、及び、R297X ( 252920.0003 ) は、オランダの忍耐強い集団においてMPS IIIB対立遺伝子の約20%を占めました、一方、R297X、P521L ( 252920.0007 ) 、R565W ( 252920.0008 ) 、及び、それぞれR626X ( 252920.0002 ) は、オーストラレーシア州の患者に約6%の頻度を持っていました。R643Cは、オランダのMPS IIIB対立遺伝子のように思われ、そして、減じられた表現型を明瞭に授与しました。遺伝子の1つの領域は、突然変異の更に高い集中を示しました ( おそらく直接的反復を含むこのエリアの不安定性を反映して ) 。いくらかのアルギニン残基は、2もしくは3の個々のbasepair交換によって影響を受ける突然変異のためにホットスポットのように思われました ( 252920.0004、及び、252920.0006を見る ) 。

ウェバー等の研究において。( 1999 ) 、同様にナンセンス突然変異、または、フレームシフトの挿入、及び、欠失によって未熟終了に帰着する全ての突然変異は、厳しい表現型につながりました。同様に、`正常な'停止コドンを覆う、そして、おそらく遺伝子産物を延長する欠失は、厳しい表現型を与えました、R297Xと共同して。個々の患者における双方の対立遺伝子上で存在するとき、同じくミスセンス変異V334F、及び、P521Lは、厳しい表現型を引き起こしました。大部分のオランダの患者は、減じられた形の疾患と一致している臨床の症状を示しました。各々、2人の患者は、63、及び、47年の年齢で診断されました。減じられたケース ( 明らかに関係がなかった ) のうちの2つは、R643C、未知の第2対立遺伝子を持つ減じられた患者において同じく確認された対立遺伝子のために同型接合のであることを発見されました。未知の遺伝子型 ( 複合した異型接合体 ) と結合したR297Xを持つ2人の患者は、未知の対立遺伝子が臨床の表現型の厳しさを修正したと意味する厳しく、減じられた表現型 ( 各々 ) を持っていました。

サンフィリポ症候群Bを持つ20人の患者の突然変異スクリーンにおいて、Tessitore等。( 2000 ) 28の突然変異を確認しました ( それらの14が新奇であった ) 。これらの突然変異のうちで、4は、同型接合性において発見され、そして、わずか1は、2人の異なる患者において見られました ( 異常の注目すべき分子の異質性を示して ) 。

Yogalingam、及び、Hopwood ( 2001年 ) は、86の新しい突然変異がMPS IIIB患者におけるNAGLU遺伝子において確認されたと報告しました:58ミスセンス変異/ナンセンス突然変異、27挿入/欠失、及び、1スプライス部位突然変異。それらは、厳しい臨床の表現型と結合しています。




動物モデル
病態生理学の研究のためのサンフィリポ症候群Bの、そして、潜在的な治療のモデルを生み出すために、Li等。( 1999 ) マウス、Nagluにおいて相同遺伝子のエクソン6を崩壊させました。若いとき、Naglu -/-マウスは、健全であった、そして稔性のであり、そして、8 〜 12ヶ月生存するでしょう。それらは、完全にalpha-N-acetylglucosaminidaseが欠けており、そして、肝臓におけるヘパラン硫酸、及び、肝臓、及び、脳におけるいくらかの他のリソソーム酵素の活動の二次的なもののと同様に、腎臓変化の大幅な蓄積、及び、頭脳におけるガングリオシドGM2、及び、GM3の隆起を持ちました。マクロファージ、上皮細胞、及び、ニューロンを含んで、空胞化は、多くの小室で見られ、そして、年齢によって更に顕著になりました。大部分の液胞がグリコサミノグリカン蓄積に特有の粉体をみごとに含んだが、大きなpleiomorphicな含有物は、頭脳におけるいくらかのニューロン、及び、周細胞において見られました。異常なhypoactiveな行動は、野外試験における4.5-month-old Naglu -/-マウスによって明らかにされました;冒された子供に特有である機能亢進は、更に若いマウスにおいてさえも観察されませんでした。試験を左右するpavlovian恐怖において、4.5-month-old突然変異体マウスは、通常応答を完全なhippocampal‐依存の学習を示す文脈に示しました。しかし、おそらく障害を聞くことに起因する条件づけトーンに対する反応を減少させました。欠陥のあるマウスの表現型は、これらのマウスを病態生理学の研究、そして、治療の発生の良いモデルにするために、サンフィリポ症候群Bと共に患者のそれと類似していると十分に考えられました。



対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001サンフィリポ症候群B [ NAGLU、ARG674HIS ]
Sanfilippo B症候群の2人のアラブの患者において、Zhao等。( 1995 ) 、そして、Zhao等。( 1996 ) arg674のために彼のものの代用に帰着するG-to-A過渡期の間同型接合性を構築します。
.0002サンフィリポ症候群B [ NAGLU、ARG626TER ]
サンフィリポ症候群B細胞ラインにおいて、人間の遺伝的突然変異体細胞貯蔵所、Zhao等からのGM156。( 1995 ) 、そして、Zhao等。( 1996 ) arg626-to-ter ( R626X ) の未熟終了突然変異のために同型接合性を構築します。
.0003サンフィリポ症候群B [ NAGLU、ARG297TER ]
サンフィリポ症候群B細胞ラインにおいて、人間の遺伝的突然変異体細胞貯蔵所、Zhao等からのGM156。( 1995 ) 、そして、Zhao等。( 1996 ) 確認されて、異型接合性を混合します;突然変異のうちの1つは、arg297-to-ter ( R297X ) でした。
ウェバー等。( 1999 ) R297X突然変異が12.5%の頻度で発生するオランダ語、及び、オーストラリアのMPS IIIB患者の同齢集団における最も一般の突然変異であったということが分かりました。Yogalingam等。( 2000 ) それであると考えられて、正常な線維芽細胞と比較されたとき、この突然変異は、非常に低いレベルのNAGLU活動、及び、35-S-labeled GAG貯蔵の12倍の隆起と関連していました。

.0004サンフィリポ症候群B [ NAGLU、ARG643HIS ]
Sanfilippo B症候群の患者からの細胞系統において、Zhao等。( 1996 ) R643H突然変異を構築します。
ウェバー等。( 1999 ) R643C突然変異 ( 252920.0006 ) がオランダの忍耐強い集団においてMPS IIIB対立遺伝子の約20%を占めたと報告しました。このように、このアルギニン残基は、突然変異のためのホットスポットのように思われます。

.0005サンフィリポ症候群B [ NAGLU、10-BP DEL、NT503 ]
サンフィリポ症候群Bを持つ患者からの細胞系統において、Zhao等。( 1996 ) ヌクレオチド503で始まる10-bp欠失のために同型接合性を構築します;その欠失は、フレームシフト突然変異に帰着し、そして、後で終了14コドンを予測しました。
.0006サンフィリポ症候群B [ NAGLU、ARG643CYS ]
ウェバー等。( 1999 ) NAGLU遺伝子におけるarg643-to-cys ( R643C ) ミスセンス変異がオランダの忍耐強い集団においてMPS IIIB対立遺伝子の約20%を占めたと報告しました。アルギニン‐643は、突然変異のためのホットスポットのように思われます;R643H 252920.0004を見ます。
.0007サンフィリポ症候群B [ NAGLU、PRO521LEU ]
ウェバー等。( 1999 ) NAGLU遺伝子におけるpro521-to-leu ( P521L ) ミスセンス変異がSanfilippo B症候群でオーストラレーシア州の患者における突然変異の約6%を占めたということが分かりました。
.0008サンフィリポ症候群B [ NAGLU、ARG565TRP ]
ウェバー等。( 1999 ) arg565-to-trp ( R565W ) ミスセンス変異がSanfilippo B症候群でオーストラレーシア州の患者における突然変異体対立遺伝子の約6%を占めたということが分かりました。
.0009サンフィリポ症候群B [ NAGLU、ARG565PRO ]
ウェバー等。( 1999 ) NAGLU遺伝子のarg565-to-pro ( R565P ) 突然変異のに気付かれて、Sanfilippo B症候群で患者における異型接合状態を倍増します。アルギニン‐565残基は、突然変異のための`ホットスポット'のように思われます;252920.0008を見ます。
.0010サンフィリポ症候群B [ NAGLU、PHE48LEU ]
Yogalingam等。( 2000 ) arg297-to-ter突然変異 ( 252900.0003 ) のための複合した異型接合体、及び、NAGLU遺伝子におけるphe48-to-leu代用 ( F48L ) であった減じられたサンフィリポ症候群Bと共に患者であると報告されます。その患者は、成長することに関する不履行、発達上の遅延、肝腫、及び、下痢によって生後18ヶ月で現れました。年齢3で、彼は、粗い毛、尖腹、ソフトな肝腫、及び、正常な概形を持っていました。肝臓機能テスト、及び、骨格調査は、双方共正常でした。彼は、知的に異常に活発な攻撃的行動によって遅れました。しかし、回帰を示されませんでした。彼は、ゆっくりと進行性のコースを持ちました。しかし、年齢31でまだ生きていました。F48L突然変異は、16時間の追跡実験における部分的に地位を下げられたポリペプチドと関連していました ( このミスセンス変異がNAGLUの処理、及び、安定性に影響を及ぼすことを提案して ) 。それは、有意の残りのNAGLU活動細胞内35-S-labeled GAG貯蔵の34%を新陳代謝させるのに十分なことと結合していました ( 約F48L-NAGLUが正しくlysosomalな区画に分類されることであったことを提案して ) 。Yogalingam等。残りのNAGLU活動がそれらの患者において減じられた表現型を説明することを ( 2000 ) 提案しました。