*252500ムコリピドーシスII

ML2 ;ミリリットルII
I細胞疾患; ICD
N-ACETYLGLUCOSAMINE-1-PHOSPHOTRANSFERASE不足
GNPTA不足
含まれるN-ACETYLGLUCOSAMINE-1-PHOSPHOTRANSFERASE ;含まれるGNPTA

テキスト
これは、厳しい、臨床の、そして放射線医学の特徴、特殊な線維芽細胞含有物、及び、過度のムコ多糖体尿なしを持つHurler‐ライクなコンディションです。股関節部の先天性転位、胸部変形、ヘルニア、及び、増殖性炎の歯ぐきは、誕生の後ですぐに明白です。遅らせられた精神運動の発生、明瞭な角膜、及び、制限された関節運動性は、他の特徴です。リロイ等。( 1969 ) 第1は、このコンディションを描写し、そして、それをI細胞疾患 ( 封入体細胞病のために ) と指定しました。双方の性は、早期のレポートにおいて好まれました;同胞は、2人の家族、及び、Sprangerの患者の1の親において影響を受け、そして、Wiedemann ( 1970年 ) は、従兄弟でした。異常な含有物は、いくらかの異型接合体 ( リロイ等、1969年 ) の線維芽細胞において発見されました。
Wiesmann等。( 1971 ) その欠陥が細胞からのリソソーム酵素の漏れにつながると結論を下しました。教養がある線維芽細胞は、低いレベルの4リソソーム酵素を示しました。一方、培養基におけるこれらの酵素のレベルは、高かった。Hickman、及び、Neufeld ( 1972年 ) は、I細胞疾患における突然変異が細胞、及び、リエントリーによってそれらの認識を細胞間隙からの細胞に保証するためのいくらかのリソソーム酵素を修正する酵素にあるというそれらの仮説に証拠を提示しました、それらの酵素が隠された状態にする、によって、細胞を合成します。糖タンパク質の炭水化物側鎖が蛋白質のエントリーを肝細胞 ( Morell等、1971年 ) にコントロールするというアイデアのために先行がありました。この仮説は、なぜ多発性の酵素がI細胞がそれ自身で小室で成長しており、低いメディアにおいて高いかを説明するでしょう。それは、Wiesmannの` leaky lysosome '仮説に対する代替等でした。( 1971 ) 。Hickman、及び、Neufeld ( 1972年 ) によって提示された証拠は、いくらかのタイプでした。例えば、それらは、尿、及び、正常細胞が成長したメディアからのセミ‐純化されたiduronidaseがHurler細胞の代謝性の欠陥を是正するのに対して、I細胞によって作られたalpha-1-iduronidaseがHurlerセルを補正しないということが分かりました。Neufeld仮説は、Novikoff仮説 ( 酸性の加水分解酵素がゴルジ装置における合成の後でリソソームにおいて直接包装されることを示唆した ) に対する代替でした。これは、実にいくらかのリソソーム酵素のために真実であるかもしれません。なぜなら、酸性ホスファターゼ、及び、ベータ・グルコシダーゼは、I細胞に正常な活動を持っていますからだ。

リロイ等。( 1972 ) 頭脳、及び、内臓における脂質の蓄積、及び、これらの組織、及び、線維芽細胞におけるムコ多糖の蓄積なしを構築しません。それらが指定'mucolipidosis.'の充当について質問したこの理由のために、シアリダーゼ ( ノイラミニダーゼ ) のDeficiencyは、教養がある線維芽細胞 ( トーマス等、1976年 ) において、そして、白血球 ( Strecker等、1976年 ) において報告されました。更に、sialyl-hexasaccharideは、かなりの量 ( Strecker等、1976年 ) における尿において排泄されます。シアル酸レベルは、増加した3でした、に、教養があるML II小室で4倍の、しかし、9つの他のlysosomalな疾患において正常でした。それらの調査結果は、かなりVladutiu、及び、Rattazzi ( 1975年 ) ( lysosomalな加水分解酵素の電気泳動の異常がI細胞疾患における教養がある線維芽細胞によって排泄されているのを発見した ) の仕事、及び、ノイラミニダーゼによる処置によるこの運動性の変化と一致します。おそらく、pH 6のI細胞加水分解酵素の更に高い陰電性の責任は、正常細胞によって排泄される酵素上で存在しませんないシアル酸残基に起因しました。

相補性の研究は、ML II、及び、ML IIIが個別の座 ( ライト等、1979年 ) の突然変異によって決定されることを示唆しました。しかしながら、細胞融合研究、ハニー等によって。( 1981 ) 、そして、Shows等。( 1982 ) 示された2 ML II相補性は、集まり、そして、3 ML III相補性は、集まります。相補性は、ML IIタイプのうちの1つ、及び、ML IIIタイプのうちの1つの間で観察されませんでした。

スライ等。( 1977 ) 飲作用 ( 高い取り込み形のリソソーム酵素 ) による細胞によってそれが可能であるリソソーム酵素がとられるという証拠を提示しました、phosphoglycoproteinsです。これは、過ヨウ素酸塩を持つ酵素の処置による取り込みの破壊、もしくは、アルカリ性ホスファターゼと一致しています。更に明確に、マンノースのphosphomonoesterは、多くのリソソーム酵素のために認識標識のように思われます。Varki等。( 1981 ) 示されて、基礎的なものがムコリピドーシスII、及び、IIIで離脱することが酸性の加水分解酵素 ( これらの酵素をリソソームにターゲットにするために特効性の認識標識として役立つ ) 上のphosphomannosyl残基の世代に関連している2つの酵素の1にあります。これらの酵素のうちの最初のもの、N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase ( GlcNAc-1-P転移酵素; GNPTA ) は、I細胞疾患の5つのケース、及び、疑似‐Hurlerポリジストロフィーの10のケースが欠けていました。酵素活性は、最初の集団において発見されませんでした;第2のグループにおける残りの酵素活性は、更に穏やかな表現型に説明を提供します。これらは、対立遺伝子の異常であるかもしれません。おそらく、phosphomannosyl残基、acetylglucosaminylホスホジエステラーゼを発生させることに関連している第2の酵素における欠陥は、ムコリピドーシスに同じくつながるでしょう。研究されたケースにおいて、第2の酵素は、正常であった、もしくは、高かった。ハニー等。異質性 ( 少なくとも2つのクラス ) を提案して、 ( 1981 ) ML II表現型を持つ場合にリソソーム酵素の様々な電気泳動のパターンを構築します。ML IIと、ML IIIの両方の全てのケースにおいて、不足は、わずか1つの酵素、GlcNAc-1-P転移酵素 ( GlcNAc-1-Pを多発性のリソソーム酵素のマンノース残基に付ける ) において発見されました。mannose-6-phosphate標識を暴露するジエステラーゼにおける欠陥は、確認されませんでした ( スライ、1981年 ) 。転移酵素における異なる欠陥は、発見されました、<例>、それのような酵素の異常は、マンノースが基質であると承認しません。リソソームへの酵素の移動にとって必要なリソソーム酵素のためのレセプターは、全ての組織に存在します。まだ受容器‐陰性の突然変異体は、識別されませんでした。

Michels等。( 1982 ) 指摘されて、そのML IIは、子宮内骨折を示すことができる異常のリストに加えられるべきです。Vidgoff等。( 1982 ) 人口を研究しました、分離する、ICDの危機にさらされているいくらかのカップルと共に、そして、それであると判断されます、保因者は、血清レベルのbeta-D-hexosaminidase B ( Vidgoff、及び、Buist、1977年 ) で確認され得ます。トーマス等。( 1982 ) 異型形のML II、そして、提示された証拠 ( その患者が細胞の2つの人口のためにモザイクであった ) 、I細胞突然変異、及び、1つの標準を持つものによって患者の研究を報告しました。それらは、遺伝マーカー研究から対のキメラ現象に関する証拠を発見しませんでした。

マンノース6‐リン酸塩レセプターが欠けた細胞系統の研究によって、Gabel等。lysosomalな細胞小器官への酸性の加水分解酵素の配達のための代替機構がいくらかの小室に存在することを ( 1983 ) 論証しました。通常の機構の簡潔な声明は、行われ、そして、スライ、及び、Fischer ( 1982年 ) によるレビューは、参照を付けられました。Okada等。( 1983 ) 引き起こすための蔗糖ローディングin vitroの能力においてICDラインの異質性を示しました、加水分解酵素。ML IIは、中間のレベルの異型接合体における酵素活性のデモンストレーションがその酵素が主要な欠陥の部位である価値のある指標であるという主義を見事に例証します。リソソーム酵素の活動が冒された人の小室で低いが、正常なレベルは、異型接合体において発見されます。( この声明に対する例外は、Potier等によるレポートです。( 1979 ) 、絶対異型接合体において中間のレベルのノイラミニダーゼ活動を発見しました、 ) 、一方、GlcNAc-1-P転移酵素の活動は、ML II異型接合体 ( ショー、1983年 ) において中間です。

Kornfeld ( 1986年 ) は、批評を書きました、正常な、そして、疾患国家のリソソーム酵素の密売、Heは、テーブルを与えました、の、6タイプの、lysosomalな、例を持つ蓄積症:免疫学的に検出可能な酵素がどちらではないかにおけるそれらは、生産しました ( コンディションを大いに異常な構造遺伝子に入れる ) ;どちらのcatalyticallyに無活動のポリペプチドが合成されるか ( ポリペプチドの安定性、または、輸送に影響を及ぼす突然変異を含む ) におけるそれら;catalyticallyに活性の酵素がどちらではなく合成されるかにおけるそれらは、リソソームに分かれました;どちらのcatalyticallyに活性の酵素が合成される、しかし、prelysosomalな、もしくは、lysosomalな個室で不安定であることにおけるそれら;脂質‐退ける加水分解酵素の活性化体蛋白質がどちらをミスしているかにおけるそれら、<例>、249900 ;そして、どちらのリソソーム酵素不足がリソソーム酵素の阻害物質によって中毒に起因するかにおけるそれら。Kornfeld ( 1986年 ) は、リソソームへターゲットにするリソソーム酵素の経路のグラフィック図を供給しました。研究によるリソソーム酵素密売の説明の更なる実例のために154570を見ます、自然の別の実験のうちで、ヘルツォーク等。( 1987 ) 発見されて、そのサイログロブリン ( 188450 ) がlysosomalな認識標識mannose-6-phosphateを運びます。この発見は、TGの究極の目的地がたんぱく分解性の分解によってlysosomalな区画 ( そこで、甲状腺ホルモンは、放たれます ) であるという事実と一致しています。しかしながら、そのサイログロブリンは、最初に甲状腺瀘胞に輸出され、その後、甲状腺ホルモンのリリースのために奪い返されます。

MNSsへの可能な連鎖は、Vidgoff等によって発見されました。( 1982 ) ;lodスコアは、1.3でした。ミューラー等。( 1987 ) ML2の遺言検認の普通方式において変更された構造遺伝子の染色体アサインメント、及び、連鎖解析によるGNPTAと称されたML3、体細胞雑種、及び、遺伝子量を決定しました。ML2家族に関する連鎖データは、ML2座がGC ( 139200 ) 、及び、MNS ( 111300 ) の間に位置していることを示しました。結合されたデータは、4q21-q23へのそのGNPTA地図を示しました。

ベン‐Yoseph等。( 1987 ) I細胞疾患、及び、古典的疑似‐Hurlerポリジストロフィー ( 人工そしてまた自然のアクセプター基質への不足が特色である1相補性の集団を含んだ ) を持つ患者の線維芽細胞からのGolgi膜において異常に小さなN-acetylglucosamine 1‐リン酸転移酵素酵素を鋳造します。225-278 kDの標準と比較すると、酵素のサイズは、151-174 kDから変化しました。疑似‐Hurlerポリジストロフィーの異型 ( 単糖、及び、少糖基質への正常な活動が特色である別の相補性の集団を含んだ ) を持つ患者の細胞系統からの突然変異体酵素は、正常な酵素より著しく大きかった ( 2人の家族における321-356 kDから、そして、第3の家族における528-547 kDから変動して ) 。ベン‐Yoseph等。( 1988 ) 漿膜絨毛サンプルに基づいて特効性の酵素診断の有用性を示しました。ケベック行政区のSaguenay-Lac St. Jean領域のフランスの‐カナダ人人口において、1/39の保因者頻度を示して、De Braekeleer theは、1/6,184であるために、流行をML IIの誕生と見積りました。

ベック等。( 1995 ) 9人の患者に基づくI細胞疾患において埋葬する‐、及び、intrafamilialな変異性を分析しました。それら全てが不均衡性小人症、粗い顔の特徴、及び、精神薄弱を持っていたが、開始、器官発現、及び、放射線医学の調査結果の年齢に注目すべき変異性がありました。心嚢液、及び、深い脳萎縮を含んで、いくらかには、異常な臨床の症状がありました。差異は、2の冒された同胞においてさえも見られました:気管支肺炎で死んで、兄弟が8年の年齢に生き残った、一方、姉妹は、2ヶ月の年齢の心不全で死に、そして、別の姉妹は、同様のコースをたどる29日で死にました。

細胞内膜輸送の遺伝的欠陥のレビューにおいて、Olkkonen、及び、Ikonen ( 2000年 ) は、ML IIを蛋白質ソーティングの機構に影響を及ぼす模範的遺伝子障害と言いました。




動物モデル
Bosshard等。( 1996 ) 猫 ( それらが人間のI細胞疾患の研究において有益であろうことを提案した ) で自生のムコリピドーシスを述べました。その猫は、顔の不具、白血球と同様に、体の大きさに関する大きな足、多発性骨形性不全症、及び、貧しい成長、及び、封入体細胞 ( I-cells ) の外観を持った教養がある線維芽細胞を示しました。lysosomalな加水分解酵素のセットの活動は、異常に血漿において線維芽細胞において低かった、そして、過度でした。Hublerによる同じ猫における放射線医学の調査結果等。( 1996 ) 厳しく変形した脊柱、股関節異形成、異常に形造られた頭骨、そして、一般化された減少した骨不透明の双方の股関節部脱臼を見せました。