*251170メバロン酸塩キナーゼ;MVK

含まれるMEVALONICACIDURIA
含まれるメバロン酸塩キナーゼ不足

テキスト
Mevalonicaciduria、コレステロール、及び、isoprenoidsの生合成における最初に認識された欠陥は、メバロン酸塩キナーゼ ( ATP:mevalonate 5‐リン酸転移酵素; EC 2.7.1.36 ) の不足の結果です。メバロン酸は、5-phosphomevalonic酸 ( メバロン酸塩キナーゼによって触媒作用を受ける ) への変換の失敗のために蓄積されます。メバロン酸は、3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA、HMG-CoA還元酵素 ( 142910 ) によって触媒作用を受けた反応から合成されます。
ホフマン等。( 1986 ) 年齢2年に、そして、まだ生まれない女性の同胞においてそれらの注意に来た少年においてこの先天性代謝異常の輪郭を描きました。その少年は、成長することに関する厳しい不履行、発達上の遅延、貧血、肝脾腫大症、中軸白内障、及び、dysmorphicな概形によって現れました。尿において、それらは、大規模な量のメバロン酸、コレステロールの先駆物質、及び、非ステロールイソプレンを発見しました:正常な子供におけるモグラにつき0.2-0.3 mmolと比較するとクレアチニンのモルにつき46,000そして56,200 mmol。血漿において、メバロン酸の濃度は、約9,000倍正常でした。メバロン酸塩キナーゼの活動、メバロン酸塩代謝において最初のステップに触媒作用を及ぼす酵素は、厳しく患者の線維芽細胞、リンパ球、及び、リンパ芽球が欠けており、そして、各親においてほぼ半分‐正常でした。その発端者は、24.5ヶ月で死にました。母の次の妊娠において、メバロン酸の濃度は、羊水において非常に高いことを発見されました。治療的堕胎は、19週間で行われました。その胎児は、女性であり、表面上正常でした。これのような合成の経路における欠陥は、異化作用の経路における欠陥より少ないです。ポルフィリン症、そして、グルタチオンシンセターゼ不足 ( 266130 ) と同様に、フィードバック抑制は、欠けています。なぜなら、最終の製品は、アンダー‐生産されますからだ。これは、ポルフィリン症におけるデルタ・アミノレブリン酸、及び、ポルフィリン、及び、グルタチオンシンセターゼ不足における5-oxoprolineのような中間物の過剰生産、及び、大規模な尿排泄につながります。成長することに関する不履行は、尿におけるメバロン酸の毎日ほとんど9 gの損失が原因であったかもしれません。バーガー等。( 1985 ) 小脳性運動失調を持つmevalonicaciduriaの更に穏やかな場合を描写しました。家族において、第1は、ホフマン等によって報告しました。( 1986 ) 、ギブソン等。( 1987 ) 発端者、双方の親の1同胞、及び、各々の親の3人の他の親類において異型接合性を示す酵素レベルを構築します。ギブソン等。( 1988 ) 8歳の子供 ( 小脳性運動失調、筋緊張低下、及び、mevalonicaciduriaによって現れた ) のメバロン酸塩キナーゼ不足を実証しました。異型接合体は、教養がある皮膚線維芽細胞、そして、変えられたリンパ芽球において中間のレベルの酵素を示しました。マンシーニ等。( 1993 ) 2人の少女、及び、1人の少年における異常、従兄弟が1度移転したので、関係づけられた親の子孫を示しました。3全ては、成長することに関する不履行、感染に対する感受性、肝脾腫大症、白内障、及び、精神運動遅延を示しました。Dysmorphic特徴は、小頭症、三角形顔面、及び、形成不全のこばなを含みました。ガスクロマトグラフィ/質量分析による尿の有機酸分析は、メバロン酸の高い尿排泄を必ず示しました。線維芽細胞において分析されたメバロン酸塩キナーゼ活動は、非常に低かった。

治療介入の試みを含んで、mevalonicaciduriaの臨床の、そして生化学の表現型を確立するために、著者 ( ホフマン等、1993年 ) のコンソーシアムは、11人の患者と共にそれらの経験を組み立てました。変化している程度の臨床の病気の厳しさは、メバロン酸塩キナーゼの残りの活動の一定の事実上の欠如にもかかわらず観察されました。下痢、及び、吸収不良と同様に、最も厳しく、冒された患者は、深い発達上の遅延、dysmorphicな特徴、白内障、肝脾腫大症、リンパ腺症、及び、貧血を持っており、そして、新生児期に死にました。あまり厳しく、冒された患者は、精神運動遅延、筋緊張低下、ミオパチー、及び、運動失調を持っていませんでした。全ての患者は、再発性の危機 ( 熱、リンパ腺症、肝臓、及び、脾臓のサイズの増加、関節痛、浮腫、及び、麻疹状の発疹があった ) を経験しました。Neuroimaging研究は、小脳の選択的な、そして進行性萎縮を明らかにしました。メバロン酸集中は、全ての患者における体液において大いに高められました。血漿コレステロールの集中は、正常であった、もしくは、ほんの僅かに減少しました。血漿におけるユビキノン10の集中は、大部分の患者において減少することを発見されました。低血糖症、代謝性アシドーシス、または、乳酸血症のような異常、有機酸代謝の異常への通常の付随は、目立ってなかった。

Hinson等。( 1998 ) MVK不足によって2人の追加の患者を報告しました。新生児期に提示された双方の患者、重い正常赤血球性貧血のもの、点状出血、皮膚の髄外造血、肝脾腫大症、白血球増多症、及び、再発性の発熱性のエピソード、及び、マイナーな異常、肝脾腫大症、貧血、血小板減少症、再発性の熱分利、及び、顔の発疹を持つ他方。患者のいずれもには、有意の神経学異常がありませんでした。それらの著者は、MVK不足が先天性の感染、myelodysplasticな症候群、または、慢性白血病をまねることができることに注目し、そして、hematologicな異常によって患者におけるこの診断を考察することの重要性を強調しました。

Schafer等。( 1992 ) 人間の遺伝子のために2.0‐kb相補的DNAクローンを分離して、sequencedしました。42,450の推論されたM ( r ) を持つ396‐アミノ酸ポリペプチドのためにコード化された1,188-bpオープンリーディングフレーム。予測された蛋白質配列は、類似をガラクトキナーゼ ( 604313 ) のそれに示しました。種間体細胞雑種のサザーンブロット分析は、その遺伝子が人の染色体12に位置していることを論証し、そして、単相ゲノムにおいて1つのコピーに存在します。メジャーな再編成は、mevalonicaciduriaを持つ患者において検出されませんでした。メバロン酸塩キナーゼ伝令RNAの相対的サイズ、及び、量は、患者からの線維芽細胞において変えられませんでした;しかしながら、点突然変異は、検出されました ( 251170.0001を見る ) 。コレステロール生合成経路―― 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoAシンターゼ ( 142940 ) 、及び、還元酵素 ( 142910 ) --において他の2つの酵素をコード化する遺伝子は、双方共染色体5に位置しています。

Krisans等。( 1994 ) メバロン酸塩のperoxisomalなビタミン欠乏症ツェルヴェーガー症候群 ( 214100 ) 、そして、新生児副腎白質ジストロフィー ( 202370 ) の物静かな活動の減少を持つ患者からのその肝臓組織のためにキナーゼ、及び、4つの他の酵素を見つけました、イソプレノイド合成に関連しています。それらは、これらの酵素がペルオキシソームにおいて局限されることを提案しました。

螢光in situハイブリダイゼーションによって、ギブソン等。( 1997 ) 12q24にMVK遺伝子をマップしました。

Hinson等。( 1999 ) MVK遺伝子における報告された4つの新奇な突然変異は、mevalonicaciduriaと結合しました。それらは、アミノ酸240 〜成熟したポリペプチドの270以内に突然変異が群がりますことに指し示しました。

ハイパー‐IgD症候群 ( HIDS ; 260920 ) は、リンパ腺症、関節痛、胃腸の障害、及び、吹き出物発疹 ( バンderミーア等、1984年; Drenth等、1994年 ) と関連していた熱の再発性エピソードが特色である常染色体の退行の異常です。HIDSの診断の品質証明は、構成要素的に高いレベルの血清免疫グロブリンD ( IgD ) です。患者は、正常なIgDレベルによって報告されましたのだが。Houten等。( 1999 ) 熱の厳しいエピソードの間のHIDSを持ついくらかの患者の尿においてメバロン酸の集中の増加を発見しました ( しかし危機の間にない ) 。4人の無関係のHIDS患者からの細胞の次の分析は、メバロン酸塩キナーゼの活動の減少、イソプレノイド生合成における鍵酵素を明らかにしました。患者からのMVK相補的DNAの配列分析は、3つの異なる突然変異を確認しました ( それらのうちの1つが全ての患者に共通であった ) 。大腸菌における突然変異体cDNAsの表現は、全ての3つの突然変異がコード化された蛋白質の活動に影響を及ぼすことを示しました。更に、突然変異の効果を動揺させる蛋白質を示して、immunoblot分析は、忍耐強い線維芽細胞においてメバロン酸塩キナーゼ蛋白質の不足を示しました。mevalonicaciduriaにおいて、メバロン酸の排泄は、間欠性ではなく、そして、非常に十二分にHIDS患者において観察されます。Houten等によって発見された全ての突然変異。( 1999 ) 以前にmevalonicaciduriaを引き起こすと伝えられたそれらと異なりました。

Drenth等。HIDS座をマップするために、 ( 1999 ) ゲノム‐に渡る捜索を行いました。ハプロタイプ分析は、D12S330、及び、D12S79の間の12q24、MVK遺伝子を含む領域で遺伝子を置きました。それらは、3ミスセンス変異、欠失、もしくは、エクソンスキッピング、及び、1対立遺伝子表現の欠如から生じる92-bp損失の特性を示しました。機能的分析は、HIDS患者から線維芽細胞における減少されたMVK活動を示しました。

Houten等。( 2001 ) 人間のMVK遺伝子のgenomicな組織を示しました。遺伝子スパン、約22 kb、そして、46から837 bpまで変動する11のエクソン、及び、379 bpから約4.2 kbまでサイズで変化する10のイントロンを含みます。エクソン1は、大部分の5‐首位の翻訳されない領域をコード化し、エクソン2は、ATG開始コドンを含み、そして、エクソン11は、停止コドン、及び、全体の3‐首位の翻訳されない領域を含みます。先端を切られた蛋白質に帰着して、いくらかの自然のMVK接続変異株は、検出されました。genomicなDNAレベルの16の無関係のHIDS、及び、7人の無関係のmevalonicaciduria患者におけるMVK遺伝子の配列分析は、全てのMVK対立遺伝子において突然変異を確認しました。6の新奇な点突然変異 ( 3がナンセンス突然変異であった ) 、及び、保存されたアミノ酸に影響を及ぼす3ミスセンス変異を含んで。最も一般の突然変異は、ile ( V377I ; 251170.0002 ) にval377でした。異なる遺伝子型を持つ患者の線維芽細胞からの伝令RNAのノーザンブロット分析は、伝令RNA安定性、及び、表現へのテストされた突然変異のうちの少しもの影響を明らかにしませんでした。

Cuisset等。( 2001 ) HIDSを持つ25人の無関係の患者においてMVK遺伝子の全体のコーディング領域をスクリーニングしました。患者 ( 22のオランダ語、1人の英国人、1つのチェコ語、及び、1つのスペイン語 ) は、1.8から28%まで変化するメバロン酸塩キナーゼ酵素活性を持っていました。計13の異なる突然変異は、確認されました ( それらの7が新奇であった ) 。最も一般の突然変異は、7人の患者であるのを見つけられたI268T ( 251170.0004 ) を従えている20人の患者であるのを見つけられたV377I ( 251170.0002 ) でした。発熱性の発病の頻度、及び、厳しさは、V377Iの陽性の、そして、陰性の患者の間で異なりませんでした。Cuissetのデータ等。( 2001 ) 示された前のレポートからの結果と結合されて、そのHIDS突然変異がMVKのコーディング領域に沿って均等に分配されました、mevalonicaciduria ( アミノ酸243、及び、334の間に群がった ) を引き起こす突然変異と対照的な遺伝子。HIDS患者のうちの3人は、genotypicな、そして表現型のオーバラップをmevalonicaciduriaで例証しました ( 特効性の突然変異に加えた因子が結果として生じる表現型にとって重要であることを提案して ) 。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 MEVALONICACIDURIA [ MVK、ASN301THR ]
mevalonicaciduriaを持つ患者において、Schafer等。( 1992 ) 発見されて、異型接合性を混合します;1対立遺伝子は、ヌクレオチド902でA-to-C転換を表しました ( アスパラギン残基をアミノ酸301のトレオニンに変えて ) 。コドン変化は、AACからACCまででした。ミスセンス変異の存在は、発端者、及び、発端者の父、及び、兄弟からのgenomicなDNAsの合成酵素連鎖反応 ( PCR ) 増幅、及び、対立遺伝子‐特効性の雑種形成によって裏付けられました。同様の分析は、発端者の母、7つの正常な主題、及び、4つの追加のmevalonicaciduria主題において突然変異を検出することができなかった。COS-7小室の一過性表現による機能的な分析は、その突然変異が減少された活動によって酵素を生じさせることを裏付けました。
.0002ハイパー‐IgD症候群[ MVK、VAL377ILE ]
ハイパー‐IgD症候群 ( 260920 ) を持つ4人の患者において、Houten等。val377‐トワールアミノ酸置換に帰着して、 ( 1999 ) 1129G-A推移を構築します。4人の患者の3において、V377Iは、複合した異型接合状態に存在しました;第4の患者において、V377Iは、同型接合の状態に存在するように思われました。同じ突然変異は、Drenthによって研究されたHIDSを持つ家族における同型接合の国家等で発見されました。( 1999 ) 。
HIDSを持つ16人の無関係の患者において、Houten等。( 2001 ) 同型接合性によって1同胞群を含むV377I突然変異を検出しました。

Cuisset等。( 2001 ) 20でV377I突然変異を検出しました、HIDS ( 大多数がオランダの起源であった ) を持つ25人の無関係の患者のうちで。

.0003ハイパー‐IgD症候群[ MVK、HIS20PRO ]
含まれるMEVALONICACIDURIA
ハイパー‐IgD症候群 ( 260920 ) を持つ2人の患者において、Houten等。( 1999 ) V377I突然変異 ( 251170.0002 ) がhis20-to-pro突然変異によって複合した異型接合国家で結合されたということが分かりました。
穏やかなmevalonicaciduriaを持つ患者において、Houten等。( 1999 ) 発見されて、コドン20のhistidine-to-proline代用に帰着して、ヌクレオチド59でA-to-C転換のための異型接合性を混合します。コドン334のalanine-to-threonine代用に帰着して、もう一方の突然変異は、ヌクレオチド1000でG-to-A推移でした。その患者は、小脳性運動失調、筋緊張低下、及び、高いクレアチンキナーゼ活動によって6歳で現れ、そして、20歳でまだ生きていました。脳の核磁気共鳴、そして、計算された断層撮影法は、小脳性の低形成症、及び、肥大した第四脳室を見せました。

.0004ハイパー‐IgD症候群[ MVK、ILE268THR ]
含まれるMEVALONICACIDURIA
hyperimmunoglobulinemia D、及び、周期熱症候群 ( 260920 ) を持つ患者において、Houten等。( 1999 ) 発見されて、V377I突然変異 ( 251170.0002 ) 、及び、ile268-to-thr突然変異のために異型接合性を混合します。まさにこの突然変異 ( I268T ) は、DrenthによるHIDSを持つ家族における複合した異型接合国家等で発見されました。( 1999 ) 。
厳しいmevalonicaciduriaを持つ患者において、Houten等。ポジション268のisoleucine-to-threonine代用に帰着して、 ( 1999 ) ヌクレオチド803のT-to-C過渡期の間同型接合性を構築します。酵素力は、線維芽細胞において確認されず、そして、皮膚線維芽細胞溶解物のimmunoblot分析は、蛋白質を検出しませんでした。

Cuisset等。( 2001 ) 7でI268T突然変異を検出しました、7.2%の残りの酵素活性を持つ1人の同型接合の患者を含むHIDSを持つ25人の無関係の患者のうちで。

.0005ハイパー‐IgD症候群[ MVK、PRO165LEU ]
ハイパー‐IgD症候群 ( 260920 ) を持つ家族において、Drenth等。( 1999 ) それであると考えられて、冒された個人がpro165-to-leu突然変異、及び、I268T突然変異 ( 251170.0004 ) のための複合した異型接合体でした。
.0006 MEVALONICACIDURIA [ MVK、ALA334THR ]
251170.0003、及び、Houten等を見ます。( 1999 ) 。
.0007 MEVALONICACIDURIA [ MVK、VAL310MET ]
mevalonicaciduriaを持つ患者において、Houten等。コドン310のvaline-to-methionine代用に帰着して、 ( 1999 ) ヌクレオチド928のG-to-A過渡期の間同型接合性を構築します。その患者は、厳しいmevalonicaciduriaを持っており、そして、5ヶ月の年齢で死にました。酵素力は、線維芽細胞において検出されず、そして、線維芽細胞溶解物のimmunoblot分析は、mevalonicなキナーゼ蛋白質を検出することができなかった。