METHYLMALONIC CoAムターゼ不足による*251000 METHYLMALONICACIDURIA

MCM不足によるMETHYLMALONICACIDURIA
MCM不足によるMMA
MCM不足
相補性集団mut
含まれるMETHYLMALONYL CoAムターゼ;含まれるMUT
含まれるMCM

テキスト
ローゼンバーグ等。( 1968 ) 深い代謝性アシドーシス、発達上の遅延、及び、異常な生化学の三つ組によって生後8ヶ月の少年について述べました:methylmalonicaciduria、長連鎖ケトン尿症、及び、間欠性の高グリシン血症。バリン、イソロイシン、または、高タンパク摂取は、生化学の異常を強調しました。ローゼンバーグ等。( 1968 ) methylmalonyl-CoA異性化酵素 ( ムターゼ ) 、ビタミンB12‐B12-dependent酵素 ( スクシニルCoAにmethylmalonyl-CoAの異性化反応に触媒作用を及ぼす ) にその欠陥が関係するという間接的な証拠を提示しました。それらは、それらの患者がビタミンB12投与に反応するということが分かりました。このように、全てではなくいくらかにおいて、患者、ケトアシドーシスの特性、及び、潜在的に致死のエピソードは、回避され得ます。同じくBarness、及び、モロー ( 1968年 ) は、methylmalonicaciduriaのいくらかのケースのみがビタミンB12に反応することを指摘しました。更に、それらのうちで、ない、B12に敏感な、いくらかは、高グリシン血症を持っています、そして、いくらかは、そうしません。methylmalonateの琥珀酸塩への変換は、2つの酵素 ( わずか1つがB12扶養家族である ) を包含します。モロー等。( 1969 ) 2つの形の疾患の酵素的な証拠を提供しました。Methylmalonyl-CoA carbonylmutase活動は、本質的にビタミンB12‐反応がない場合に肝臓にはなかった、一方、ビタミンB12‐応答のケースにおいて、肝臓は、加えられた補酵素、及び、本質的に加えられた補酵素なしの活動なしによってin vitroの正常な酵素力を示しました。メチルマロニルCoAムターゼ ( EC 5.4.99.2 ) は、5-prime-deoxyadenosylcobalamin、ビタミンB12の補酵素フォームを必要とします。ローゼンバーグの仕事等。( 1969 ) 提案されて、B12‐敏感なmethymalonicaciduriaにおける主要な欠陥がB12を補酵素 ( deoxyadenosyl転移酵素の不足のために ) に変換する損なわれた能力である、一方、B12‐反応がないが生じることには、アポ酵素に欠陥があります。ローゼンバーグ ( 1975年 ) の後の仕事は、少なくとも4つの形のmethylmalonicaciduriaがあることを示しました:methylmalonicaciduria、及び、ホモシスチン尿症が共存するように、どちらのadenosylcobalaminと、メチルコバラミンの両方の生産が欠けているかにおいて ( 277400 ) 、ムターゼアポ酵素 ( 常にビタミンB12‐反応がないであるフォーム ) の不足によるそれ、及び、2がadenosylcobalamin ( どちらがB12であろうかのどちらでも、敏感な、もしくは、反応がない ) の不足によって生じるということ。adenosylcobalamin不足における異質性は、1つのフォームにおける壊れた細胞がムターゼホロ酵素の正常な活動を持っていた発見によって示され、そして、2の異なる細胞系統の雑種における相補性によって裏付けられました。adenosylcobalaminを形成するためのhydroxycobalaminの減少、及び、adenosylationにおける2ステップがミトコンドリアにおいて発生するので、ミトコンドリアの入口における欠陥は、壊れた小室で酵素活性の復旧を示すフォームにおいて可能です。
マホーニー等。( 1975 ) 5-prime-deoxyadenosylcobalamin ( ムターゼ活動にとって必要な補酵素 ) の合成における欠陥のために少なくとも3つの形のmethylmalonicaciduriaを定義しました。親切な形のmethylmalonylコエンザイムAムターゼの不足によるmethylmalonicaciduriaは、フランスの‐カナダ人先祖 ( ジョルジオ等、1976年 ) の2人の兄弟、老齢62、及び、70年において観察されました。どちらも、貧血、及び、肝臓の機能障害を持っていませんでした。血清ビタミンB12は、正常で、そして、methylmalonicaciduriaは、大きな投薬においてビタミンB12の投与に影響されませんでした。双方の兄弟は、成人発症型糖尿病mellitus、それらが治療に至ることの理由を持っていました。6つの生化学的に、そして、遺伝学上明白な形の遺伝したmethylmalonicacidemiaは、定義されました ( Matsui等、1983年 ) :mut‐ゼロ、及び、mut‐は、メチルマロニルCoAムターゼアポ酵素において欠陥を示し、そして、対立遺伝子のです;cbl A、及び、cbl Bは、ムターゼ補因子adenosylcobalaminのための生合成経路における異なるステップにおける欠陥であり、そして、非対立遺伝子のであり、そして、cbl C、及び、cbl Dは、adenosylcobalamin、及び、メチルコバラミンの合成における欠陥です。Matsui等。45人の患者に関する ( 1983 ) の集められた詳細な情報。cbl A、そして、cbl B患者に役立ったよりmut‐ZD運動を持つ患者が新生児期の前に現れた。コバラミン補足に答えて、血、または、尿におけるmethylmalonicな酸の濃度の著しい減少は、大部分のcbl A患者において、そして、ほぼcbl B患者の半分において発生しました ( mut‐ゼロ、または、mut‐患者ではなく ) 。大部分のcbl A、cbl B、及び、mut‐患者は、まだ生きていました;大部分のmut-0患者は、ライフの最初の数月の間死にました。Ledley等。( 1984 ) メチルマロニルCoAムターゼの不足のために並はずれて親切な形のmethylmalonicaciduriaを報告しました。彼は、親切な変異株が新生児における尿の一定のスクリーニング、または、臨床上影響を受けた新生児の同胞のスクリーニングによって確認する状態で8人の子供を報告しました。規定食、または、ビタミン療法の欠如にもかかわらず、子供たちは、正常な成長、及び、発生 ( 年齢幅、18ヶ月〜 13年 ) を持っており、そして、psychometricな試験に関するそれらの誠実な同胞と同様に成し遂げました。何も、ビタミンB12処置に反応せず、そして、補因子欠陥に関する他の証拠がありませんでした。2同胞において、相補性は、ムターゼアポ酵素において欠陥を見せました。核においてコード化されたミトコンドリア酵素は、更に大きな先駆物質として自由な細胞質のポリソームに翻訳を含む生物発生、ミトコンドリア、1以上のミトコンドリア膜を横断するエネルギー‐依存の転座への束縛、及び ( 最終的に ) 、成熟した‐サイズで分類されたサブユニットへの特効性のタンパク質の加水分解、及び、活性の酵素への集合の一般的な計画を共有します。先駆物質蛋白質のアミノ酸末端リーダー配列は、この複合的なシリーズのイベントを指示するために必要な情報全てを含みます。リーダーペプチドに影響を及ぼす人工的に作られた突然変異は、欠陥のある取り込み、及び、処理に帰着し得ます。Wilkemeyer等。( 1991 ) 示されて、mut、及び、cblが生じるということが体細胞相補性によってばかりではなくCoAムターゼ相補的DNAがクローン化するmethylmalonylのDNAに調停された遺伝子導入によって区別され得ます。mut線維芽細胞へのこのクローンの移動は、ホロ酵素活動を再構成しました、一方、同じプロセスは、cbl線維芽細胞に対して影響を与えませんでした。

親切なコンディション ( Ledley等、1984年 ) から致命的な新生児疾患 ( Matsui等、1983年 ) まで変動して、methylmalonicaciduriaの臨床のスペクトルは、広いです。乳幼児突然死 ( 乳児突然死症候群; 272120 ) 、11ヶ月の年齢の実際に突然の子供死は、バン巣穴バーグ等によって報告されました。( 1992 ) 。

腎不全は、ムターゼ‐欠陥のあるmethylmalonicacidemiaにおいて頻繁に報告されます。バン距等。( 1998 ) mut‐methylmalonicacidemia ( 思春期の間に慢性的なtubulointerstitialな腎症を開発した ) を患者のケース報告に提示しました。24歳の後で、彼女は、エンド‐ステージ腎不全になり、そして、腎移植術を受けました。血漿と、尿methylmalonicな酸性のレベルの両方は、移植の後で改良された腎臓の機能によって著しく減少しました。腎臓の、代謝性、そして臨床の状態は、腎臓移植後の3年で向上した状態を維持しました。

治療における改善のために、methylmalonicacidemiaを持つ多くの患者は、妊娠可能年齢に達します。Wasserstein等。( 1999 ) 健康な赤ん坊の首尾よい妊娠、及び、出産を穏やかな腎不全、慢性的すい炎、貧血、及び、視神経萎縮によって悪化したビタミンB12‐反応がないmethylmalonicacidemiaを持つ20歳の女性に報告しました。厳密な代謝制御は、彼女の妊娠の至る所に維持されました。その患者は、臨床上出産の間及びその後無症候性状態を維持し、そして、代謝性のコンディションは、腎臓の機能のわずかな低下を除く放出の後で安定した状態を維持しました。

Ledley等。( 1987 ) 人間の肝臓相補的DNA図書館からの等身大のMCM相補的DNAクローンの使用によってメチルマロニルCoAムターゼ座をマップしました。これらの研究は、MCMのための1つの複合座が6pに位置していることを示唆しました。人間の‐ハムスターの体性細胞雑種細胞系統からのDNAのサザーンブロット分析によって、Ledley等。( 1988 ) MUT座を6p23-q12に割り当てました。in situハイブリダイゼーションによって、その座は、更に6p21.2-p12に局限されました。非常に有益なRFLPは、MCM遺伝子座で確認されました。6p欠失を持つ細胞系統において位置する欠失によって、Zoghbi等。MUT遺伝子がGLO1 ( 138750 ) に近位の6pに位置していることを ( 1988 ) 論証しました。MUT相補的DNAで確認されたHindIII多形の使用によって、それらは、参照CEPH家族においてHLAとの連鎖関係を示しました;MUT、対HLAのための最大のlodスコアは、0.28の組換え率で3.04でした。Blanche等。( 1991 ) MUT座のRFLPマッピングを含んだ6pの遺伝地図を提示しました。近親交配させられた組換え体、及び、共通遺伝子系統の研究によって、Sertic等。MUT遺伝子のマウスの等価物がマウス染色体17に位置していることを ( 1990 ) 論証しました。Threadgill等。( 1990 ) in situハイブリダイゼーションによって遺伝子をマウス染色体17に割り当てました。Ledley等。( 1990 ) サザーンブロット分析によってMCM遺伝子の全体の異常を示さないでしょう。他の方法によって、しかしながら、それらは、異なるレベルの伝令RNA表現、及び、培養細胞の生化学の表現型を与える少なくとも6の独立した対立遺伝子があると結論を下しました。Nham等。( 1990 ) MUT遺伝子をクローン化しました;その遺伝子は、35を超えるkbを測る13のエクソンを含みます。

ホフマン ( 1991年 ) は、Patricia Stallings ( エチレングリコールを持つ幼児の息子の仮定された殺人の罪で終身刑を宣告された ) の話、不凍液の成分を詳説しました。刑務所にいる間に、その女性は、methylmalonicacidemiaを持つことを発見された第2の息子を生みました。セントルイス大学のウィリアム・スライ、及び、ジェームズ・シューメーカーは、最初の息子の血の分析を行い、そして、エチレングリコールを検出しませんでした;イェール大学のPiero Rinaldoは、methylmalonicacidemiaの生化学の特徴を示し、そして、体液においてエチレングリコールに関する証拠を発見しませんでした。Patricia Stallingsに対する全ての告訴は、却下されました。靴屋等。( 1992 ) それを決定しました、確認されたガスクロマトグラフィのピーク、臨床の検査室によるエチレングリコールが実際にプロピオン酸が原因であったので。Woolf等。反対の状況が通用し得ることを ( 1992 ) 示しました:再発性の乳児の代謝性アシドーシスに通じる先天性代謝異常として誤解される故意の乳児のエチレングリコール中毒。

Ledley ( 1990年 ) の包括的なレビューを見ます。Shevell等。( 1993 ) 9 mut‐患者において11 mut-0患者における臨床の特徴をそれらと比較しました。全ての11 mut-0患者には、早期の新生児提示がありました;これらの患者の6は、新生児期に死に、そして、5人の生存者の3は、貧しい神経学結果を持ちました ( 異緊張症を持つ厳しい遅延、または、痙攣性のquadriparesisによって証明されたように ) 。2人の他の生存者は、言葉の、そして優れた運動技能における穏やかな遅延を持つ生後27ヶ月の子供、及び、低い正常な知能を持つ青年を含みました。9 mut‐患者のうちで、7は、遅い新生児期に徴候を示す状態になった、もしくは、小児期、及び、2は、スクリーニングに関して発見されました。代謝性の代償不全のエピソードは、9の2で発生しませんでした、だがそれでも、双方共が、汚されたneurologically、厳しく知恵が遅れている、そして自閉症であるもの、及び、おだやかに遅れる他方でした。4 mut‐患者は、挿話的酸性症にかかっており、そして、神経系的に適度に影響を受けました、一方、3は、挿話的酸性症にかかっていました。しかし、神経系的に完全でした。広い相互関係がムターゼクラス、及び、表現型の間で発見されたが、良い結果による生存は、mut‐患者の間のmut-0患者、及び ( 逆に ) 、有意のり病率の間で可能でした。酸性症、及び、代謝性の不均衡は、有意のり病率のための必要な前提条件ではありませんでした。

クレイン、及び、Ledley ( 1994年 ) は、蛋白質のC末端の近くでまとめられた4つの新奇な突然変異を確認しました。それらは、mut-0線維芽細胞へのトランスフェクションの後で各々のこれらの突然変異が親の細胞系統のそれと一致する表現型を表現し、そして、各々が対立遺伝子間相補性を共同‐トランスフェクションに示すことを示しました、クローンによって分析します、R93H突然変異 ( 251000.0004 ) を持ちます。これらの突然変異が群がりますことは、cobalaminを‐結び付ける領域を多分表す蛋白質の領域を確認しました。この領域の場所は、相同の人間、及び、Probionobacterium shermanii酵素の間の配列保存のパターンと同様にcobalaminを‐結び付ける欠陥が二量体の非相同のサブユニットからtransにおいて補足される対立遺伝子間相補性のための機構を示唆しました。

Janata等。( 1997 ) 確認された6ミスセンス変異生産しているアミノ酸は、methylmalonicacidemiaのmut‐フォームによって苦しむ患者からのMUT相補的DNAにおいて変わります。突然変異のうちの2つは、他の患者において報告されました。細胞系統 ( それらの著者が2倍と同様に言及した ) の場合は、異型接合 ( 妥協します、異型接合、正しい記載です ) 表現研究は、構成要素の突然変異体酵素のどちらも抽出データから見積られる2の更に低いものと一致するK ( m ) を持っていないことを示しました。その発見は、この細胞系統にin vivo対立遺伝子間相補性の自然の発生を反映すると考えられていました。

Abramowicz等。( 1994 ) methylmalonicacidemiaのmut-0フォーム、及び、インスリン依存性糖尿病を引き起こす他の場合は通常の外観膵島のインシュリン‐生産するβ細胞の完全な欠如によって新生児女性を研究しました。その患者は、誕生の2週間後に死にました。HLA抗原のSerotyping、HLA-BのDNAタイピング、及び、HLAは、II座、染色体6の多形DNA標識の研究を部類に入れ、そして、cytogeneticな分析は、父のユニ‐親のisodisomyを示しました ( 主要組織適合性複合体を包囲する染色体6の25-cM部分を少なくとも包含して ) 。父から遺伝する染色体6上の変化させられた対立遺伝子の重複は、methylmalonicacidemiaに関して責任があると考えられていました。isodisomyが病原学的にβ細胞の非形成と関係があったということが多分同じく考えられました;このように、β細胞分化に関連している染色体6上の遺伝子の存在は、仮定されました。

Drennan等。( 1996 ) いくらかの突然変異体形のこの遺伝子の配列を大腸菌からのメチオニンシンターゼ ( 156570 ) のcobalaminを‐結び付ける領域のC末端部分を含む他のB12-dependent酵素のそれと提携させることによるMCMの機能障害の分子のベースに関して控除にされます ( それの構造がX線の結晶学によって決定された ) 。gly623-to-arg ( 251000.0008 ) のような以前に確認された突然変異体は、ヒスチジン‐627、adenosylcobalaminのコバルトへの仮定された更に低い軸脈配位子を運ぶループの構造、かつ、または、安定性を妨害するために、予測されました。gly703-to-arg ( 251000.0009 ) ( adenosylcobalaminのdimethylbenzimidazoleヌクレオチド置換分のための義務的な場所に位置する ) のような突然変異体は、グリシンのための大きなアミノ酸側鎖の代用のためにadenosylcobalaminの束縛を妨害するために、予測されました。

Adjalla等。( 1998 ) mut methylmalonicaciduriaにおいて7つの新奇な突然変異を確認しました。それらの表明によれば、以前に23の突然変異は、確認された。

Acquaviva等。( 2001 ) 新奇なMUTミスセンス変異、フランス語の5人の無関係の家族におけるtyr ( N219Y ; 251000.0010 ) へのasn219、及び、トルコの降下 ( MCMアポ酵素不足を持つ19人の患者の人口から ) を報告しました。全ての患者は、厳しいmut-0 methylmalonicacidemia表現型を示し、そして、それらの3は、N219Y突然変異 ( 従ってコーカサス地方の人口において報告された最初の頻繁なMUT突然変異を表した ) のために同型接合のでした。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 METHYLMALONICACIDURIA、mut-0タイプ[ MUT、GLN17TER ]
Fenton等。( 1987 ) アミノ酸末端欠失 ( 先駆物質の適切な取り込み、及び、卵割にとって必要なリーダーペプチドを除去した ) を示すように思われたムターゼ突然変異を確認しました。Ledley等。( 1990 ) mut-0 methylmalonicacidemiaを引き起こすメチルマロニルCoAムターゼのミトコンドリアリーダー配列で突然変異を述べました。その突然変異は、ミトコンドリアリーダー配列においてポジション17で終止コドンを導入するcytosine-to-thymine推移です。この突然変異を導くセルは、終止コドンから下流でAUGコドンから翻訳された免疫反応性の蛋白質を生産し、そして ( 従って ) 、ミトコンドリアリーダーペプチドを欠きます。
.0002 METHYLMALONICACIDURIA、mut-0タイプ[ MUT、TRP105ARG ]
mut-0を持つ乳児において、発見されたmethylmalonicacidemia、Jansen、及び、Ledley ( 1990年 ) は、ヌクレオチド389でT-to-C突然変異のための異型接合性を混合します。トリプトファン‐105からアルギニン、及び、ヌクレオチド1206におけるC-to-A突然変異まで変化に帰着した ( アラニン‐378からグルタミン酸 ( 251000.0003 ) まで変化に帰着した ) 。
.0003 METHYLMALONICACIDURIA、mut-0タイプ[ MUT、ALA378GLU ]
251000.0002を見ます。
.0004 METHYLMALONICACIDURIA、混交型[ MUT、ARG93HIS ]
下層民等。( 1991 ) 主要な線維芽細胞細胞系統、5ヶ月の年齢で死んだホモシスチン尿症なしの新生児methylmalonicaciduriaを持つ患者からの皮膚生検によって獲得された示されたWG1130を研究しました。そのラインは、著しい減少をプロピオン酸塩 ( methylmalonyl CoAの先駆物質 ) のとり込みに示し、そして、Cbl補足に対する反応がありませんでした ( ムターゼアポ酵素において突然変異を提案して ) 。細胞融合相補性の分析は、5のうち4のmut‐ライン、及び、9のうち3のmut-0ラインによって相補性を示しました。これらの調査結果は、対立遺伝子間相補性の可能性を示唆しました。アルギニン‐93のためのヒスチジンの代用に帰着して、原因となる欠陥は、G354-to-Aの推移であると考えられました。Ledley、及び、Rosenblatt ( 1997年 ) は、R93Hを持つ補体がそうである大部分の突然変異がこれらの突然変異補体 ( 別個の機能がR93Hの活動のために必要とした ) をそれを提案する蛋白質のC末端の近くの一般の領域に設置することを指摘しました。R93Hと共に相補性を示す突然変異は、mut-0細胞系統の間のG623R ( 251000.0008 ) 、及び、G703R ( 251000.0009 ) 、及び、mut‐細胞系統の間のG717V ( 251000.0005 ) を含みます。
.0005 METHYLMALONICACIDURIA、mut ( - ) タイプ[ MUT、GLY717VAL ]
以前にLedley等特色であるmut ( - ) 表現型を持つ患者において。( 1990 ) 、クレイン等。( 1992 ) 発見された3つの新奇なベースは、変わります。それらは、特別な表現型がアミノ酸残基717のグリシンのためのバリンの代用のための同型接合性が原因であると結論を下しました。この突然変異は、arg93-to-his突然変異 ( 251000.0004 ) によって対立遺伝子間相補性を示しました。その患者は、おそらく中立であった他の2つの突然変異のために同じく同型接合のでした:his532-to-arg、及び、val671‐トワール。クレイン等。( 1992 ) オリジナルの患者における、そして、同じ点突然変異による2つの他のものにおける表現型を比較しました。生命にかかわる有機の酸性症、及び、高アンモニア血症の多発性エピソードを持つライフの最初の年に提示される3全て。何もには、周生期に疾患に関する証拠がなく、そして、3全ては、低く‐正常な知能でした。このように、その表現型は、突然爆発する、そして、親切な形のmethylmalonicaciduriaの間で中間です。G717V突然変異と関連していた残りの酵素活性のレベルは、代謝性の恒常性を維持するために活発に必要とされる敷居に近いかもしれません。
.0006 METHYLMALONICACIDURIA、mut ( - ) タイプ[ MUT、GLU117TER ]
Ogasawara等。( 1994 ) 2つの新奇なMCM突然変異確認しました ( それらの1がメチルマロン酸血症 ( MMA ) で日本の患者に普及していた ) メチルマロン酸血症、 ) 。1人の患者は、ヌクレオチド425にG-to-T代用のために同型接合のでした ( アミノ酸ポジション117のグルタミン酸のための停止コドンの代用に帰着して ) 。glu117-to-ter突然変異は、MCM伝令RNAの不安定性、そのような突然変異に関する最初のレポートを伴いました。
.0007 METHYLMALONICACIDURIA、mut ( - ) タイプ[ MUT、2-BP DEL、FS、TER ]
methylmalonicaciduriaに対して忍耐強い日本人において、Ogasawara等。( 1994 ) 発見されて、日本の患者において頻繁なE117X突然変異 ( 251000.0006 ) 、及び、第2の突然変異、ヌクレオチド769の欠失、及び、770のために異型接合性を混合します。del769CA突然変異は、未熟終止コドン508アミノ酸を創造したフレームシフト突然変異に帰着しました、上流で、蛋白質のC末端のうちで。
.0008 METHYLMALONICACIDURIA、mut ( - ) タイプ[ MUT、GLY623ARG ]
Qureshi等。( 1994 ) 別の小さなmut-0細胞系統 ( WG1130 ) を補足した幼児のアフリカ系アメリカ人の男性からのmut-0細胞系統 ( WG1681 ) に存在する突然変異を決定しました。WG1681細胞系統は、高く保存された部位、gly623-to-arg、及び、gly703-to-argで2つの新奇な変化のための複合した異型接合性を示しました。WG1130の以前に確認されたarg93-to-his突然変異 ( 251000.0004 ) による各突然変異の共同‐トランスフェクションは、プロピオン酸塩の取り込みを刺激しました ( 双方の突然変異が独立してR93H突然変異を補足することが可能であったことを示して ) 。Qureshi等。( 1994 ) G717V突然変異 ( 251000.0005 ) がWG1681細胞系統において欠陥を補足しなかったということが分かりました。それらは、遺伝子内相補性をWG1130に示す細胞系統において確認されたmut突然変異が料金、及び、アミノ酸構造の特効性のパターンを全く示さないと結論を下しました。更に、mut ( - ) 表現型mut-0も遺伝子内相補性も、相対的な主要なアミノ酸ポジションによって予測されないでしょう。
.0009 METHYLMALONICACIDURIA、mut ( - ) タイプ[ MUT、GLY703ARG ]
251000.0008、及び、Qureshi等を見ます。( 1994 ) 、..、
.0010 METHYLMALONICACIDURIA、mut-0タイプ[ MUT、ASN219TYR ]
Acquaviva等。( 2001 ) mut-0表現型を持つ5人の無関係の患者におけるMUT相補的DNAのポジション731でA-to-T転換を報告しました。その突然変異は、アミノ酸残基219 ( N219Y ) のアスパラギンのためのチロシンの代用に帰着しました ( バクテリアからマウス、及び、人まで保存されて ) 。人間のMCMの3‐寸法のモデルの突然変異のマッピングは、mut-0表現型と互換性がある損なわれた褶形成、かつ、または、貧しい安定性を示唆しました。酵素活性の損失における突然変異の直接的な併発は、一過性表現研究によって示されました。患者のうちの3人は、N219Y突然変異のために同型接合のであり、そして、2人の患者は、複合していました、異型接合。5人の患者は、フランスの、もしくは、トルコの降下であり ( MCMアポ酵素不足を持つ19人の患者の人口から ) 、そして、N219Y突然変異は、従ってスクリーニングされたMUT対立遺伝子の21%を表しました。更に、205人のフランスの子供におけるこの突然変異を遮ることは、2保因者を明らかにしました ( N219Yがフランスの人口における頻繁な突然変異であるということ、そして、MMAの発生率が過小評価されるであろうということを提案して ) 。