メトヘモグロビンレダクターゼの不足による*250800メトヘモグロビン血症

NADH‐依存のメトヘモグロビンレダクターゼ不足
NADH‐チトクロームb5レダクターゼ不足
ジアホラーゼ不足
含まれるジアホラーゼ;含まれるDIA1

テキスト
この異常は、NADH‐チトクロームb5レダクターゼ ( EC 1.6.2.2. ) の不足に起因します。その異常は、臨床の異常が酵素欠損症に起因している、すなわち、先天性代謝異常が劣性遺伝形質として遺伝する、一方、構造上の欠陥が非酵素的蛋白質の短指症、及び、構造上の異常のように優性として通常遺伝することを非常によく論証します。electrophoreticallyに異型ヘモグロビン ( いくらかのタイプがある ) を持つメトヘモグロビンのフォームは、優性です。Hb Mを見る ) 。精神薄弱は、酵素‐欠陥のある退行の形の異常 ( Hitzenberger 1932年; Worster-Drought等1953年; Jaffe、1963年 ) によってのみ発生します。ミュラー等。( 1963 ) メトヘモグロビン血症で3同胞を描写しました。それらは、乳酸塩の正常な減少以外のメトヘモグロビン減少のためにグルコースを利用するために、赤血球の欠陥のある能力を示しました。すなわち、それらは、2つの酵素‐欠陥のある形のメトヘモグロビン血症が存在するかもしれないと結論を下しました ( ちょうど、赤血球ニコチンアミド‐アデニン2‐ヌクレオチドリン酸塩 ( NADPH2 ) 還元酵素に通常存在する2つのメトヘモグロビン‐減少している系、または、ニコチンアミド‐アデニン2‐ヌクレオチド ( NADH2 ) 還元酵素があるように ) 。ミュラー等。それらの家族が欠陥に苦しんだことを ( 1963 ) 提案しました、前の系。酵素的なタイプのメトヘモグロビン血症は、空前的にアラスカ ( スコット、1960年;スコット等、1963年 ) のAthabaskan Indians ( エスキモー人 ) に高周波を持っています。Balsamo等。( 1964 ) 、Navajoインド人のジアホラーゼ不足を同じく観察しました。Navajo Indians、及び、アラスカのAthabaskan Indiansが同じ言語のストックであるので、その発見は、民族系グループの関係をたどる際珍しい劣性遺伝子の有用性を例証するかもしれません。Ozsoylu ( 1967年 ) は、3世代に酵素欠損症メトヘモグロビン血症を報告し、そして、優性遺伝を提案しました。しかしながら、近親婚は、準‐優性のパターンを説明するために、存在しました。その著者は、パターンを説明するために異型接合体である必要があるであろう個人における正常なジアホラーゼ活動によってこの可能性が除外される、と考えました。
腸性メトヘモグロビン血症は、遺伝的フォームと混同されるでしょう。Rossi等。( 1966 ) ネオマイシンのコースによる回復の前の14年のメトヘモグロビン血症で場合を描写しました。コーエン等。( 1968 ) 提案されて、マラリアの予防 ( クロロキン、プリマキン、及び、diamino-diphenylsulfoneによって ) によって引き起こされたそのメトヘモグロビン血症が異型接合状態の存在の適応でした。歴史的品物において、Comly ( 1945年 ) は、引き起こされた乳児においてチアノーゼを報告しました、硝酸塩によって、で、よく、水 ( チアノーゼの先天性心疾患と容易に混同されるであろう、そして、時々致命的であろう ( ジョンソン等、1987年 ) ) 。これは、田舎の問題であり続けます。おそらく、メトヘモグロビンレダクターゼ不足を持つ乳児、及び、恐らくは異型接合体さえもが、非常に傷つきやすいでしょう。

メチレンブルー ( 経口的に1日当たり100-300 mg ) 、または、ビタミンC ( 1日当たり500 mg ) による処置は、化粧用の値 ( 充填夫、1970年 ) です。

西等。( 1967 ) メトヘモグロビン血症の場合に変則的な酵素構造に関する電気泳動の証拠を提供しました。相互優位性遺伝と一致している家族パターンに関して、メトヘモグロビン血症なしのNADHジアホラーゼの電気泳動的変異体は、同じく発見されました。赤血球NADHジアホラーゼの追加の電気泳動的変異体は、Hopkinson等によって示されました。( 1970 ) 。花、及び、Zarkowsky ( 1970年 ) は、3つの種類を示しました:検出可能な酵素活性の欠如、減少した量のおそらく正常な酵素、及び、減少した量の構造上異形の酵素に及びます。それらは、Kaplan、及び、Beutler ( 1967年 ) によって元来示された1までNADH‐メトヘモグロビンレダクターゼの2の新しい構造上の変異株を加えました。

Leroux等。( 1975 ) 精神薄弱を持つメトヘモグロビン血症の場合にチトクロームb5レダクターゼの一般化された不足を示しました。その酵素は、NADHジアホラーゼと同じであるかもしれません。神経学異常を持つ患者の白血球は、チトクロームb5レダクターゼに欠けます、一方、その酵素は、他のものにおいて正常です。Lawson等。( 1977 ) 同じく、それであると判断されて、低い白血球ジアホラーゼが精神薄弱、変数特徴と関連があります。( G6PD ( 305900 ) は、赤血球のみの不足を示すかもしれない酵素の別の例です、〜もしくは、同じく、様々な対立遺伝子の突然変異を持つ白血球、及び、他の組織において。 ) 神経学フォームにおける臨床像は、Jaffe、及び、Hsieh ( 1971年 ) によって再検討されました。

シュワルツ、及び、Jaffe ( 1978年 ) は、酵素をNADHデヒドロゲナーゼと言いました。Vives-Corrons等。( 1978 ) それであると判断されて、2つのタイプのメトヘモグロビンレダクターゼ不足があります。タイプにおいて、私、唯一の症状は、良く‐耐えられたメトヘモグロビン血症であり、そして、酵素欠損は、赤血球の可溶性のチトクロームb5レダクターゼの不足です。タイプIIにおいて、メトヘモグロビン血症は、精神薄弱と関連しており、そして、酵素欠損は、赤血球と、白血球の両方における可溶性そしてまたミクロソームチトクロームb5レダクターゼの一般化されたものです。神経学症状は、脂肪酸の脱飽和におけるチトクロームb5システムによってプレイされたメジャーな役割と関係があるかもしれません。これらの2つの形のメトヘモグロビン血症 ( そして、赤血球における欠陥のある酵素によって下で言及される第3、白血球、及び、他の組織における血小板、しかし、正常な酵素 ) の遺伝的相互関係は、知られていません。しかしながら、それは、可能です、それ、酵素、そのような場合、の、赤血球に制限された不足は、不安定です、そして、一方、それは、交換されることができません、無核の赤血球において、それとして、年齢、補給は、神経組織において十分です。Kaplan等。( 1979 ) 精神薄弱なしのメトヘモグロビン血症をタイプと言いました、私、及び、精神薄弱を持つフォーム、及び、タイプIIとしてのチトクロームb5レダクターゼの一般化された不足。Kaplan ( 1981年 ) は、18そして9人のそれぞれのタイプの家族を研究しました。非常に高い割合のメトヘモグロビン血症の患者、Reghis等の間のアルジェリアの主題の観測を徹底的に追跡します。( 1981 ) 人口をしました、1000年の赤血球チトクロームb5レダクターゼの調査、アルジェリアの主題。16において、酵素の活動は、約50%によって減少されました。不足対立遺伝子の比較的高い周波数は、Kabyle起源の主題において求められました。Trost ( 1982年 ) は、Cawein等によってケンタッキーの` blue Fugates '、及び、それらの研究のポピュラーな説明をしました。( 1964 ) 。シュワルツ等。( 1983 ) タイプにおいてそれを提案しました、私、その突然変異は、1つであるかもしれません、それ、安定性、機能、または ( 恐らくは ) 、酵素の極地の区分の可溶化に主として影響を与えます、一方、タイプIIは、欠失か突然変異、のいずれかを表します。影響を及ぼす ) 機能、安定性、または、酵素ポリペプチド鎖全体の小胞体のアタッチメント、すなわち、極地の、プラス、疎水性区分.' Tanishima等。( 1985 ) タイプをIIIであると伝えました;しかし、神経学、もしくは、精神的な異常なしに関しては、メトヘモグロビン血症は、赤血球と同様に、白血球、及び、血小板の不足と関連していました。タイプIIIが存在しないという証拠のために250800.0003を見ます。

Townes、及び、モリソン ( 1962年 ) によって研究されたケースにおいて、赤血球のNADH‐メトヘモグロビンレダクターゼ活動は、正常範囲にあり、そして、ヘモグロビンは、明らかに正常でした。完全な赤血球におけるメトヘモグロビン減少は、乳酸塩によって基質としてのグルコースによって非常に低かった、しかし、正常でした。更に、細胞内グルタチオンは、低かった。Townes、及び、モリソン ( 1962年 ) は、メトヘモグロビン血症の原因となる欠陥が減少したグルタチオン合成に起因する不十分なNADH形成であろうと仮定しました。これは、基本的に異なる形のメトヘモグロビン血症を表すかもしれません。赤血球 ( Yubisui等、1986年 ) からのNADHチトクロームb5レダクターゼの完全なアミノ酸配列は、タイプの間の分子の差異の記述に対して方法を開くべきです、私 ( 赤血球タイプ ) 、及び、II ( 。タイプを一般化した ) 。

Kaftory等。( 1986 ) 教養がある羊水小室のチトクロームb5レダクターゼ活動のほとんど完全な不足のデモンストレーションによって先天性メトヘモグロビン血症の出生前診断を精神薄弱で作りました。Yubisui等。( 1987 ) 遺伝性のメトヘモグロビン血症における遺伝子突然変異体のためにcDNAsの分子のクローニングであると報告されます。この異常が欠けた酵素は、チトクロームb5レダクターゼ ( NADH接頭辞を落とすこと ) と呼ばれ得て、そして、その異常は、enzymopenicなメトヘモグロビン血症 ( Jaffe、1987年 ) と呼ばれ得ます。Jaffeによれば、分類は、タイプします、私、II、及び、IIIは、phenotypicallyに明白な形のチトクロームb5レダクターゼの不足によるメトヘモグロビン血症です;タイプIV ( 250790 ) は、チトクロームb5の不足によるフォームです。タイプIIIが存在しないという証拠のために250800.0003を見ます。Shirabe ( 1997年 ) は、タイプII患者において発見されたミスセンス変異が酵素の触媒中心の近くに位置していることを指摘し、そして、組換え体突然変異体酵素は、低い触媒の効率を持っています、一方、タイプの突然変異、私、酵素の安定性にのみ貢献するであろう酵素の周辺性の部分にあります。

血液型P座 ( 111410を見る ) 、及び、NADH‐ジアホラーゼ座の連鎖を提案するデータは、McAlpine等によって提示されました。( 1978 ) 。齧歯類‐人間雑種の研究によって、フィッシャー等。NADH-diaphorase-1 ( メトヘモグロビンレダクターゼ;チトクロームb5レダクターゼ ) のための座が染色体22にあることを ( 1977 ) 論証しました。雄牛等。( 1988 ) 相補的DNAを分離しました、チトクロームb5レダクターゼのためにそのコードをクローン化します、そして、サザーンブロット雑種形成によって人間の‐齧歯類の体性の細胞雑種のパネルから分離されたDNAを分析するためにそれを使いました。結果は、その遺伝子が染色体22に位置していることを裏付けました。Narahara等。( 1992 ) 染色体22以下の末端部欠失によって生後7ヶ月の少女を描写しました。del ( 22 ) ( q13.31 ) .それらは、アリールスルファターゼA ( ARSA ; 250100 ) の部分的不足、及び、正常なレベルのDIA1を示しました ( ARSA座が同じ区分から除外された22q13.31-qter、及び、DIA1座に地域的に割り当てられ得ることを提案して ) 。

2つの形のNADH‐チトクロームb5レダクターゼは、知られています、体細胞における膜‐縛られたフォーム、及び、赤血球における可溶性のフォーム。前者は、主として脱飽和における小胞体、及び、機能の細胞質のサイド、及び、脂肪酸の伸長に関して、コレステロール生合成に、そして、薬剤代謝に存在します。赤血球フォームは、赤血球を循環させることの可溶性の留分に位置しており、そして、メトヘモグロビン減少に関連しています。膜結合酵素は、膜を‐縛るそしてまた触媒の領域を持つ300アミノ酸残基から成ります。可溶性のタイプは、触媒の領域のみ持つ275のアミノ酸から成ります。2つの形の酵素は、同じ遺伝子、DIA1によってコード化されます。Tomatsu等。DIA1遺伝子が長く約31 kbであり、そして、9つのエクソン、及び、8つのイントロンを含むことを ( 1989 ) 論証しました。

Pietrini等。( 1992 ) その2を示されて、NADH‐チトクロームb5レダクターゼのフォームは、シングルの遺伝子から生み出されます:全ての組織において表されたmyristylat‐された膜結合酵素、及び、可溶性の赤血球‐特効性のisoform。2つのフォームは、N末端 ( 束縛を膜における脂質二重層に媒介し、そして、myristylationコンセンサス配列を含む ) を除いて同じです。それらは、代替のプロモーター/互生のエクソンを用いて生産されます:偏在する写しは、上流のハウスキーピングプロモーターから生まれます、一方、網状赤血球写しは、下流の赤血球系の‐特効性のプロモーターから発します。

2つの形のNADH‐チトクロームB5還元酵素、可溶性、そして膜‐縛られた、知られています。膜‐縛られたフォームは、小胞体、体細胞のミトコンドリア、そして他の膜におけるプレゼント、及び、主として赤血球における可溶性のフォームです。前者は、大きな親水性の触媒の領域、及び、小さなN‐ターミナル疎水性の膜‐縛られた領域から成ります、一方、後者は、触媒の領域のみ持っています。双方のフォームがシングルの遺伝子によってコード化されるということが知られており、そして、膜‐縛られた領域、及び、触媒の領域の間の接合は、ネズミ、及び、人間における一般の第2エクソンの中に位置しています。いくらかの労働者は、人間の可溶性のフォームが膜‐縛られたフォームの翻訳後プロセシングを経て生成されることを提案しました。Du等。( 1997 ) 相補的DNAの中古の5-prime-rapid増幅は、人間の網状赤血球、肝臓、脳、及び、HL-60細胞伝令RNAが代替タイプの人間のb5R伝令RNA ( おそらく可溶性のフォームに直接変えられ得る ) の偏在する存在を示すために、終わります ( RACE ) ;しかしながら、b5R遺伝子の赤血球系の‐特効性の写しは、発見されませんでした。それらは、このタイプの少なくとも2つの部位から開始するb5R伝令RNAが以前に確認された人間のb5R遺伝子の最初の2つのエクソンの間に位置した非コーディングの新しい最初のエクソンを含むことを示しました。更に、この新しい最初のエクソンは、62%相同を最初のエクソン、及び、ネズミの赤血球系の‐特効性のb5R伝令RNAの3-prime-flankingイントロン配列と共有します、一方、新しい最初のエクソンの領域の側面に位置する5‐全盛期は、ハウスキーピング遺伝子の特徴を所有します。

Vieira等。( 1995 ) 重い退行の先天性メトヘモグロビン血症の3人の無関係の患者のDIA1不足の原因となる特徴付けられた突然変異は、重い精神薄弱、及び、神経学障害と共同したチアノーゼによって明らかにされたIIをタイプします。1人の患者は、エクソン5のスキッピングのために同型接合のでした;検出された唯一の突然変異は、エクソン5の5‐首位のスプライス部位から下流のポジション+8の同型接合のG-to-C転換でした。第2の突然変異は、arg218をエクソン8における未熟停止コドンに変える同型接合のC-to-T推移でした。第3のケースは、2の異なる突然変異体対立遺伝子をDIA1遺伝子に運ぶ、複合した異型接合体でした。

Aalfs等。( 2000 ) メトヘモグロビン血症タイプを引き起こす6つの突然変異の場所を示すDIA1遺伝子の図を提示しました、私、及び、13の突然変異、その原因タイプII。タイプIIがピリオド、または、欠失と更にしばしば結合している、一方、タイプするように思われました、私は、アミノ酸置換と関連している可能性がありました。Dekker等。( 2001 ) メトヘモグロビン血症タイプによって7人の家族を調査しました、私、及び、発見された7つの小説、b5R遺伝子における突然変異。これらの突然変異のうちの6つは、義務的な減少したNADH、及び、FADに関連していない部位のアミノ酸置換を予測しました。第7の突然変異、伝令RNAにおけるエクソン5のスキッピングにつながるスプライス部位突然変異は、もう一方の対立遺伝子上のミスセンス変異と共に異型接合フォームに存在しました。疾患のタイプIIフォームを引き起こすということが知られている2つの他の代用は、コンセンサスFAD‐結合部に直接影響を及ぼす、もしくは、間接的に義務的なNADHに影響を与えることを発見されました。これらのデータは、酵素不活性化がタイプII疾患の原因である、一方、酵素不安定性が私が形成するタイプにつながるかもしれないというアイデアを支持しました。

同じくジアホラーゼ‐2 ( 125870 ) 、及び、ジアホラーゼ‐3 ( 125880 ) を見ます。

対立遺伝子の変異株の遺伝子頻度に関するデータは、Roychoudhury、及び、Nei ( 1988年 ) によって表にされました。

それが厳密なgarrodian意味で先天性代謝異常であると通常考えられないが、メトヘモグロビン血症は、特効性の酵素欠損症が確認された ( ギブソン、1948年 ) 最初の遺伝性の形質でした。タイプ、私、グリコーゲン蓄積症 ( 232200 ) は、1952年の ( Cori、及び、Cori、1952年 ) Corisによって特効性の酵素病が確認された最初の異常として通常リストされます。ギブソン ( 1993年 ) は、50年前にベルファスト、北アイルランドで開始されたメトヘモグロビン血症において酵素欠損上の仕事の楽しい説明をしました。彼が研究した患者は、2人の兄弟、フレッド、及び、ラッセル ( Deeny博士、心臓病の処置におけるビタミンCに対する早期の熱狂を持つ地元の開業者がビタミンCの利益を示した ) でした。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001メトヘモグロビン血症、タイプII [ DIA1、SER127PRO ]
Kobayashi等。( 1990 ) タイプII患者のDIA1のために遺伝子構造を分析しました、そして、TCT ( セリン ) からCCT ( プロリン ) までコドン127の変化を発見しました。患者の血球のための酵素のための伝令RNA、及び、蛋白質の表現レベルが正常な個人のそれらとしてほとんど同じであったので、患者の組織において表された突然変異体酵素は、触媒活性を減少させたと予測されました。Yubisui等。( 1991 ) ser127がプロ ( S127P ) と交換された突然変異体酵素の準備をして、特性を示しました、〜もしくは、大腸菌において可溶性形の酵素の表現システムを利用することによる、そして、特定部位の突然変異誘発による翼 ( S127A ) によって。2つの純化された突然変異体酵素は、区別できない分光特性 ( 野生の‐タイプの酵素のそれらと異なった ) を示しました。突然変異体酵素は、野生の‐タイプの酵素より耐熱性のではありませんでした。結果は、酵素にNADH‐結合部の構造を維持する際セリン‐127が重要な役割を果たすことを示しました。( ser127のナンバリングは、膜‐縛られた形のb5R ( which has 300 residues ) のためのものです;膜‐縛られたフォームのphe26が可溶性の酵素 ( 275残基 ) のためのN末端であるとき、ser127は、ser102と一致します、 ) 、この変異株は、` b5R広島'と言われました。
.0002メトヘモグロビン血症、タイプI [ DIA1、ARG57GLN ]
タイプを持つ患者において、私、遺伝性のメトヘモグロビン血症、Katsube等。アルギニンのためのグルタミンの代用に帰着して、 ( 1991 ) エクソン3のコドン57においてG-to-A推移を構築します。その突然変異は、MspI認識部位を廃止しました。突然変異のための同型接合性は、PCRに増幅された破片の制限分析によって、そして、対立遺伝子‐特効性のオリゴヌクレオチドプローブを持つ増幅された生成物のドット‐ブロットハイブリダイゼーションによって確認されました。この変異株は、` b5R Toyoake 'と言われました。
.0003メトヘモグロビン血症、タイプI [ DIA1、LEU148PRO ]
メトヘモグロビン血症、以前はIIIをタイプします、
タイプIIIの遺伝性メトヘモグロビン血症の患者において、Katsube等。( 1991 ) エクソン5のコドン148におけるT-to-C推移であると考えられて、引き起こして、ロイシンからプロリンに変わります。その突然変異は、MspIのために認識部位を発生させました。突然変異のための同型接合性は、MspIによる消化を従えているPCRによるエクソン5の増幅によって示されました。この変異株は、` b5R Kurobe 'と言われました、NADHチトクロームb5レダクターゼのDeficiencyは、赤血球においてのと同様に、リンパ球、及び、血小板において観察されました、しかし、関連する精神薄弱がありませんでした。Nagai等。( 1993 ) 大腸菌において突然変異体leu148pro酵素を表しました、そして、浄化の後で酵素の特性を示しました。突然変異体酵素は、wildtypeの触媒活性の約60%を保持しました。しかし、著しく不安定な熱でした。10分の間42度Cで突然変異体酵素を培養することによって、酵素活性の80%は、失われました、一方、野生の‐タイプの酵素は、30分の間50度Cで潜伏期以降の20%未満の活動を失いました。leu148が翼と交換された別の突然変異体は、特効性の残基の役割を確立する準備ができていました。leu148のために構造上の役割を意味して、この突然変異体は、明らかにwildtypeより安定した比較的少ない熱でした。タイプIII Kurobe患者の血球、及び、線維芽細胞における酵素活性の再‐調査は、前のレポートと対照的に正常な活動の約40%がこれらの小室に検出可能であることを明らかにしました。このように、この患者 ( 遺伝性メトヘモグロビン血症タイプIIIを持つと以前に報告される ) は、タイプI. Thisを持つことが、このタイプを持つ唯一の家族がタイプを実際に持っていたので、タイプIIIメトヘモグロビン血症の指定が必要ではないことを示すことを示されました、私、疾患。
.0004メトヘモグロビン血症、タイプI [ DIA1、VAL105MET ]
タイプに対して忍耐強いイタリア人において、私、メトヘモグロビン血症、Shirabe等。( 1992 ) バリンにメチオニンの代用をもたらすコドン105においてG-to-A推移を示しました。このval105-to-met患者、及び、別のタイプにおいて酵素の特性を示すために、私、arg57-to-gln突然変異、Shirabe等に対して忍耐強い。( 1992 ) 大腸菌において酵素を過度の‐表しました、そして、それらを等質性に純化しました。
.0005メトヘモグロビン血症、タイプII [ DIA1、IVS8AS、G-T、-1 ]
NADH‐チトクロームb5レダクターゼ ( タイプIIメトヘモグロビン血症 ) の一般化された不足を持つ患者の教養がある線維芽細胞において、Shirabe等。( 1995 ) 3‐首位のスプライス部位突然変異を示しました。その患者は、イタリアのまたいとこ親の娘でした。彼女は、ライフの最初の日からチアノーゼのであるように思われました。更に、餌付け困難、成長することに関する不履行、及び、精神運動の発達上の遅延は、ライフの最初の月の特徴でした。アスコルビン酸塩による治療は、彼女の神経学コンディションを向上させませんでした。1歳で、彼女は、運動過剰症の不随意運動、重い小頭症、及び、環境上の変化に対する非常にシンプルな、そして原始的反応によって厳しい、痙攣性の、そして失調症のquadriparesisを持っていました。2、3ヶ月後、一般化された強壮にする急発作、及び、間代性筋痙攣のひねりは、続いて起こりました ( 一般の抗癲癇薬に敏感ではなかった ) 。9年の年齢で、その患者は、生長力がある状態にいました。Shirabe等。( 1995 ) 血球、及び、皮膚線維芽細胞における免疫学的に検出可能な酵素の完全な欠如に帰着する、エクソン9の接続‐アクセプター部位でG-to-T転換を確認しました。患者の教養がある線維芽細胞は、厳しく減少したNADH‐依存のチトクロームcレダクターゼ、フェリシアン化物還元酵素、及び、semidehydroascorbate還元酵素活動を示しました。外のミトコンドリア膜に位置する酵素が原因であるということが最後の活動が知られています;このように、それらの結果は、小胞体における、そして、外のミトコンドリア膜における還元酵素が同じ遺伝子の製品であり、そして、アスコルビン酸塩再生における欠陥が一般化されたタイプの遺伝性メトヘモグロビン血症の表現型に貢献するかもしれないことを示唆することを論証しました。
.0006メトヘモグロビン血症、タイプII [ DIA1、IVS5DS、G-C、+8、FS、TER ]
アルジェリアの患者において、先天性メトヘモグロビン血症、Vieira等の臨床の発現を持つ血族の親から生まれます。( 1995 ) DIA1遺伝子のエクソン5の確認された欠失は、エクソン5の5‐首位のスプライス部位から下流のポジション+8のG-to-C転換が原因であろうと考えました。転写一次産物の異常なスプライシングは、明らかに未熟停止コドンによるフレームシフト突然変異に帰着しました。その患者は、同型接合のでした。
.0007メトヘモグロビン血症、タイプII [ DIA1、ARG218TER ]
先天性メトヘモグロビン血症の臨床の発現に対して忍耐強いアルジェリア人において、II ( 深い精神薄弱、小頭症、及び、双方のアセトーゼ ) をタイプします ( 赤血球におけるチアノーゼ、及び、放心した酵素活性、リンパ球、及び、lymphoblastoid細胞系統、Vieira等と関連していて ) 。( 1995 ) DIA1遺伝子のエクソン8におけるarg218-to-ter突然変異のために同型接合性を確認しました。
.0008メトヘモグロビン血症、タイプII [ DIA1、CYS203ARG ]
Vieira等。( 1995 ) タイプII先天性メトヘモグロビン血症の診断が持続性のチアノーゼ、及び、神経学発現に基づいて15日の年齢で確立された子供におけるDIA1突然変異のための示された複合した異型接合性は、赤血球、及び、リンパ球における完全な酵素欠損症と結合しました。異型接合レベルの酵素は、関係がなかった双方の親において検出されました;母は、スペインの先祖、及び、父フランス人でした。1対立遺伝子は、エクソン7におけるarg ( CGC ) によってcys203 ( TGC ) の置換えによってミスセンス変異を導きました。met272 ( 250800.0009 ) の損失によって相補的DNAのエクソン9において2つの接触しているコドンを修正して、第2の対立遺伝子は、ヌクレオチド815 〜 817の3-bp欠失 ( TGA ) を運びました。
.0009メトヘモグロビン血症、タイプII [ DIA1、3-BP DEL、MET272DEL ]
250800.0008、及び、Vieira等を見ます。( 1995 ) 。
.0010メトヘモグロビン血症、タイプII [ DIA1、PHE298DEL ]
Shirabe等。( 1994 ) エクソン9においてコドン298 ( TTC ) と一致する3 bpの不フレーム欠失を確認しました。その突然変異は、ポジション298でフェニルアラニンの欠失を引き起こします。欠失に通じる機構がまだ物議を醸すが、スリップした誤対合モデルは、最も尤もらしいものとして提案されました。その患者は、横浜からの日本の起源のうちで遅らせられた成長、厳しい神経学異常 ( 精神薄弱 ) 、及び、チアノーゼを持つタイプII遺伝性のメトヘモグロビン血症にかかっていました。その患者は、突然変異のために同型接合のでした。酵素活性は、0.4%でした、それ、の、野生の‐タイプの、そしてあまり耐熱性の。
.0011 NADH‐チトクロームb5レダクターゼ多形[ DIA1、THR116SER ]
ジェンキンズ、及び、Prchal ( 1997年 ) は、DIA1遺伝子において最初の多形現象を説明したと主張しました:トレオニンをコドン116 ( T116S ) のセリンに変えるエクソン5におけるC-to-G転換。0.23の対立遺伝子頻度を与えて、その多形は、112の染色体の26がGが生じることを示したアフリカ系アメリカ人においてのみ発見されました。それは、108人の白色人種、46人のアジア人、44 Indo‐アーリア人、及び、14のアラビアの染色体において発見されませんでした。予備の研究は、その多形が酵素活性と関連がない、及び、疾患表現型を全く生み出さないことを示しました。このアフリカ‐特効性の多形 ( 明らかに人間の進化において最近発した ) があらゆる特別な生存利点を提供するか否かに拘らず、決定されるだけでした。
.0012メトヘモグロビン血症、タイプII [ DIA1、IVS5AS、A-C、-2 ]
オーウェン等。( 1997 ) 精神薄弱、及び、小頭症を持つ失調症のアテトーシス様の脳性小児麻痺で4歳の少年の場合を描写しました。彼は、60%メトヘモグロビン血症 ( 持続性であった、しかし、ビタミンC処置に反応した ) になることを発見されました。PCRに増幅された相補的DNAの配列は、28のアミノ酸 ( コドン155 〜 182 ) の欠失に帰着したエクソン6の不フレーム欠失を示しました。イントロン5つの接続アクセプター部位の不変のAG 2‐ヌクレオチドの同型接合のA-to-C転換は、エクソン6のスキッピングと一致しているために、発見されて、考慮されました。
.0013メトヘモグロビン血症、タイプI [ DIA1、LEU72PRO ]
PCR‐関連の技術、ウー等を使います。( 1998 ) タイプによって中国の患者のDIA1遺伝子を調査しました、私、leu-to-proアミノ酸置換を予測するエクソン3におけるコドン72の新奇なミスセンス変異 ( CTC-CCC ) のためのメトヘモグロビン血症、そして、発見された同型接合性。
.0014メトヘモグロビン血症、タイプII [ DIA1、GLN77TER ]
患者において、メトヘモグロビン血症で、II、Aalfs等をタイプします。( 2000 ) 確認されて、停止コドンに通じる2つの突然変異のために異型接合性を混合します:エクソン4におけるgln77-to-ter突然変異、及び、エクソン6におけるarg160-to-ter突然変異 ( 250800.0015 ) 。健全な無関係のヒンドスタン語スリナム親から生まれた冒された子供は、在胎齢のために小さかった。中央チアノーゼは、誕生のすぐ後で注目に値されました。彼女は、厳しい精神運動遅延、及び、小頭症を示しました。アテトーシス様の動き、一般化された高血圧症、てんかん、及び、完全なヘッド遅滞がありました。6歳で、脳のMRIは、前頭、そして両側頭骨の皮質性の萎縮、小脳萎縮、遅らせられたmyelinization、及び、基底核の低形成症を示しました。ほとんど精神運動のではない発生があり、そして、側彎症の痙攣性の四肢麻痺は、明白になっていました。その患者は、8年の年齢で死にました。
.0015メトヘモグロビン血症、タイプII [ DIA1、ARG160TER ]
見ます ( 250800.0014 ) そして、Aalfs等。( 2000 ) 。
.0016メトヘモグロビン血症、タイプI [ DIA1、CYS203TYR ]
中国の家族において、ワング等。( 2000 ) そのタイプを発見しました、私、システインをチロシン ( C203Y ) に変えて、退行の先天性メトヘモグロビン血症がエクソン7におけるコドン203のG-to-A過渡期の同型接合性によって引き起こされました。同じコドンにおける以前に確認された突然変異、arg ( 250800.0008 ) へのcys203は、タイプIIメトヘモグロビン血症につながりました。患者における更に穏やかな発現は、ワング等によって研究しました。( 2000 ) 酵素の触媒活性があまり影響を受けなかったという事実が原因であると考えられていました、 ( 示された突然変異体酵素は、熱安定性を減少させ、そして、トリプシンに対する感受性を増大させましたのだが ) 。