*248611カエデシロップ尿症、タイプIB

MSUD、タイプIB
MSUDは、以前はIIIをタイプします
分枝鎖アルファ‐ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体のE1‐ベータサブユニットの不足によるMSUD
分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼE1、含まれるベータポリペプチド;含まれるBCKDHB
含まれるE1B

テキスト
不‐行います、等。( 1987年、1988年 ) 、それであると報告されます、分枝鎖アルファ‐ケト酸デヒドロゲナーゼ ( BCKDH ) のE1‐ベータサブユニットにおける欠陥は、MSUDの1つの原因です。不‐行います、等。( 1988 ) MSUDの臨床の特徴に関する教養があるlymphoblastoid小室でBCKDHの特質を研究しました。各々、それらは、規則 ( 2、3の例外がありましたのだが ) として古典的で、中間の、そして間欠性タイプの疾患がE1‐ベータサブユニット不足を持つS状結腸‐的な動力学、E1‐ベータサブユニット不足を持つ近くへ‐sigmoidal動力学、及び、BCKDHのE2サブユニット不足を持つ誇張法の動力学の酵素特質と一致するということが分かりました。
Nobukuni等。( 1990 ) BCKDHB遺伝子の全体の先駆物質のために相補的DNAクローンコーディングを分離して、特性を示しました。それらは、それが分子の量の37,585 kDと共に342‐アミノ酸サブユニットをコード化すると結論を下しました。そのサブユニットは、50のアミノ酸のリーダー配列を持つ先駆物質として合成されます。一次構造は、人間のピルビン酸デヒドロゲナーゼの複合的 ( 179060 ) のE1‐ベータサブユニットへなのと同様に、ウシの酵素のそれへの強い相同を示しました。5 MSUD患者 ( E1‐ベータがimmunoblot分析によって検出されなかった ) から得られたlymphoblastoid細胞系統からのGenomic DNAは、サザーンブロット分析に関して同じ制限酵素切断地図を与えました。

E1‐ベータで相補的DNAを使って、染色体遺伝子は、Mitsubuchi等によって分離していました。( 1991 ) 。それらは、その遺伝子が長く100 kb上にあり、そして、10のエクソンを含むことを示しました。接続ドナーの全て、及び、アクセプター部位は、GT/AG規則に適合しました。

体性の細胞雑種の分析によって、Mitsubuchi等。( 1991 ) 染色体6にBCKDHB遺伝子をマップしました。Zneimer等。( 1991 ) 体性細胞雑種分析によってBCKDHB遺伝子を染色体6に局限しました、そして、in situハイブリダイゼーションによって遺伝子を6p22-p21に地方に分割しました。

パテル、及び、ハリス ( 1995年 ) は、2点突然変異、2の小さな欠失、及び、BCKDHB遺伝子において報告された1つの小さな挿入の図を供給しました。

Edelmann等。( 2001 ) 注目に値されて、そのニューヨークの診療所において進められたMSUDを持つ家族の約33% ( 34の10 ) がそれらをこの集団の中の一般の突然変異を捜すよう導く、アシュケナジムユダヤ人の降下でした。6q14にきつく連結された標識の保存されたハプロタイプを示唆するデータをgenotypingすることに基づいて、BCKDHB遺伝子は、突然変異の部位であると思われ、そして、sequencedされました。3つの新奇な突然変異は、MSUDを持つ7人の無関係のアシュケナジムユダヤ人の患者において確認されました。E1‐ベータサブユニットの結晶構造における冒された残基の場所は、これらの突然変異の有害作用のために可能な機構を示唆しました。R183P ( 248611.0002 ) のためのアシュケナジムユダヤ人の個人の大規模な人口スクリーニング、これらの7人の患者の6に存在する突然変異は、突然変異体対立遺伝子の保因者頻度が113人の人において約1であることを明らかにしました;R183Pを運ばない1人の患者は、E2サブユニット ( 248610 ) をコード化する遺伝子に以前に示された同型接合の突然変異を持っていました:DBT遺伝子 ( 248610.0009 ) の第2のエクソンにおける2-bp欠失。

命名法:Chuang ( 1995年 ) は、E1‐アルファサブユニット ( 248600 ) における欠陥を持つMSUDのフォームがタイプIAと言われることを提案しました;タイプIBとしてのE1‐ベータサブユニットにおける欠陥を持つフォーム;タイプIIとしてのE2サブユニット ( 248610 ) における欠陥を持つフォーム;そして、タイプIIIとしてのE3サブユニットにおける欠陥を持つフォーム。( E3‐欠陥のあるMSUDは、分枝鎖アルファ‐ケト酸デヒドロゲナーゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、及び、アルファ‐ケトglutarateデヒドロゲナーゼ複合体の結合された不足を提示します。これは、3ミトコンドリアマルチ‐酵素の一般の成分であるE3の結果です。246900を見ます、 ) 、各々、特効性のキナーゼ、及び、特効性のホスファターゼにおける突然変異の将来の同定は、タイプIV、及び、タイプVと称されるでしょう。これは、Chuang、及び、Shih ( 1995年 ) によって使われるMSUDサブ‐タイプのための指定のシステムです。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001カエデシロップ尿症、タイプIB [ BCKDHB、11-BPデラウェア]
カエデシロップ尿症の患者において、Nobukuni等。( 1991 ) E1‐アルファのcDNAs、及び、BCKDH複合体のE1‐ベータサブユニットを増幅して、sequencedしました。前者は、正常であると考えられました;11-bp欠失は、E1‐ベータ相補的DNAにおけるミトコンドリアターゲットにしているペプチドにおいて確認されました。この配列は、直接的な縦並びの反復として最初のエクソンにおいて発見されます。双方の親は、異型接合であるために、示されました、一方、兄弟、及び、姉妹は、臨床上発端者のように冒された同型接合体でした。E1‐ベータサブユニットの欠如は、E1‐アルファサブユニットの不安定性に帰着しました。
.0002カエデシロップ尿症、タイプIB [ BCKDHB、ARG183PRO ]
MSUDを持つ患者において、Edelmann等。( 2001 ) arg183-to-pro代用に帰着するBCKDHB遺伝子のエクソン5の538G-C変更のために同型接合性を確認しました。