*248610カエデシロップ尿症、タイプII

MSUD、タイプII ;MSUD2
含まれるDIHYDROLIPOAMIDE分枝鎖トランス‐アシラーゼ;含まれるDBT
分枝鎖ACYLTRANSFERASE、含まれるE2成分;含まれるBCATE2

テキスト
248600で論じられたように、E1‐アルファサブユニットの不足によるMSUDに加えて、少なくとも2つの他の形のMSUDは、分枝鎖アルファ‐ケト酸デヒドロゲナーゼ ( BCKDH ) の研究によって示されます:E1‐ベータサブユニット ( 248611 ) の不足によるもの、及び、E2サブユニットの不足によるもの ( 不‐行います、等、1988年 ) 。
E2蛋白質は、トランス‐アシラーゼ ( 或いは、aryltransferase ) として同じく知られています;分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼのこの成分のための相補的DNAのクローニングは、Litwer、及び、ダナー ( 1985年 ) 、Hummel等によって述べられました。( 1988 ) 、そして、Lau等。( 1988 ) 。人間の肝臓分枝鎖acyltransferase ( E2b ) 、Litwer、及び、ダナー ( 1988年 ) のために相補的DNAを使うことは、分子量39,000のプリ‐E2b破片を合成しました。それらは、この蛋白質がMSUDを持つ正常な個人、及び、個人からのミトコンドリアにおいて通常輸入されて、処理されることを示しました。このように、E2bのための遺伝子における欠陥の遺伝は、少なくとも研究された家族に細胞小器官の構造/機能ではなく蛋白質そのものになければなりません。この結論をサポートするのは、輸入、及び、処理がローダミン123、及び、カルボニルシアン化物m-chlorophenylhydrazoneを前にして発生しなかったという事実でした。MSUDの遺伝的異質性は、相補性の分析によって示されました:2相補性の集団は、古典的MSUD ( リヨン等、1973年;シン等、1977年 ) を持つ患者の間で確認されました。タイプII MSUDで不安にさせられたE2遺伝子は、11のエクソン、及び、スパン68 kb ( Lau等、1992年 ) を含みます。E2遺伝子産物は、3つの独立して折られた領域を含みます、すなわち、lipoyl‐出産します、柔軟なヒンジ領域によってつながっているE1/E3を‐縛る、そして、内核領域。

ヘリング等。( 1991 ) MSUDの場合にBCKDのE2 acyltransferaseに影響を及ぼす突然変異を確認しました。E2遺伝子のエクソンの側面に位置する種特異的イントロン配列を使って、それらは、人間/齧歯類体細胞雑種において染色体1にE2遺伝子をマップしました。人間/マウス雑種DNAのパネルの分析によって、Lau等。( 1991 ) 、染色体1にDBT遺伝子を同じくマップしました。染色体1の破片を含む2雑種を持つ追加のデータは、その遺伝子が領域1pter-p21における短いアームに位置していることを示唆しました。Zneimer等。( 1991 ) in situハイブリダイゼーションによって1p31のアサインメントを地方に分割しました。Chuang等。( 1991 ) E2偽遺伝子 ( それらがin situハイブリダイゼーションによって3q24にマップした ) の特性を示しました。

パテル、及び、ハリス ( 1995年 ) は、4つの代用突然変異、4の小さな欠失、及び、DBT遺伝子において報告された1つの小さな挿入の場所の図を供給しました。

Chuang等。( 1997 ) E2遺伝子引き起こすことにおける示された5つの新しい突然変異は、II MSUDをタイプします。これらの突然変異のうちのいくつかは、内部のイントロン‐的な区分 ( 隠性、もしくは、新しいスプライス部位の利用によって写しにおける二次性の挿入/欠失に通じた ) の珍しい欠失を包含しました。これらの挿入突然変異/欠失突然変異は、突然変異体E2伝令RNAのRT-PCR、及び、直接的配列によって初めに見い出されました。イントロン4における3.2‐kbの内部の欠失は、全体のイントロン ( 標準サイズ: 11.2 kb ) の増幅、及び、分析によって検出されました。Chuang等。( 1997 ) 強調されて、BCKD複合体のE2以外の座が影響を受けないことが、チアミン‐敏感な患者を実証しました。その発見は、正常なE1成分がチアミン‐敏感な表現型の前提条件であることを強く示唆しました。

Tsuruta等。( 1998 ) 中間のカエデシロップ尿症の3人の日本の患者で4つの新しい突然変異を述べました。全ての3人の患者において、BCKDHの活動は、古典的なMSUD表現型を持つ患者において見られたレベルより高かった。全ての4つの突然変異は、BCKDH複合体のE2遺伝子において発見されました。

Lebo等。( 2000 ) DBT遺伝子の10-bp欠失のために同型接合のであることを発見されたMSUD2によって子供を研究しました。意味された親のどちらも、遺伝子欠失を運びませんでした。染色体1上の15座の、そして、他の染色体上の16座の多形シンプルな‐配列反復分析は、生まれを裏付け、そして、母体の減数分裂の前にそれがde novo突然変異であると明らかにしました、私、非分離によって母体の減数分裂においてIIが2部のde novo突然変異体対立遺伝子を持つ卵母細胞に帰着したということになりました。父の染色体を1運ばなかった精子による受精、または、父の染色体1の次の有糸分裂の損失は、2つの母体の数1染色体上で2突然変異体DBT対立遺伝子を継承する発端者に帰着しました。

命名法:Chuang ( 1995年 ) は、E1‐アルファサブユニット ( 248600 ) における欠陥を持つMSUDのフォームがタイプIAと言われることを提案しました;E1‐ベータサブユニット ( 248611 ) における欠陥を持つタイプがタイプIBと言われるということ;E2サブユニットにおける欠陥を持つタイプがタイプIIと言われるということ;そして、E3サブユニットにおいて欠陥に関してタイプ、タイプIIIと言われます。( E3‐欠陥のあるMSUDは、分枝鎖アルファ‐ケト酸デヒドロゲナーゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、及び、アルファ‐ケトglutarateデヒドロゲナーゼ複合体の結合された不足を提示します。これは、3ミトコンドリアマルチ‐酵素の一般の成分であるE3の結果です;246900を見ます、 ) 、各々、特効性のキナーゼ、及び、特効性のホスファターゼにおける突然変異の将来の同定は、タイプIV、及び、タイプVと称されるでしょう。これは、Chuang、及び、Shih ( 1995年 ) によって使われるMSUDサブ‐タイプのための指定のシステムです。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001カエデシロップ尿症、タイプII [ DBT、124-BPデラウェア]
ヘリング等。( 1991 ) 発見されて、新生児スクリーニングによって確認されたカエデシロップ尿症から場合の異型接合性を構成します。父から遺伝した1対立遺伝子は、BCATE2遺伝子のコーディング領域から削除された124のヌクレオチドによって写しを産出しました。非‐expressing対立遺伝子は、母 ( その細胞がE2サブユニットのために正常な量の伝令RNAの50%を含んだ ) から遺伝しました。
.0002カエデシロップ尿症、タイプII、チアミン‐敏感な[ DBT、PHE215CYS ]
フィッシャー等。( 1991 ) チアミン‐敏感な患者からのMSUD細胞系統におけるdihydrolipoylトランス‐アシラーゼ ( E2 ) 成分において2つの突然変異を確認しました。患者 ( WG-34 ) は、E2座の複合した異型接合体でした。突然変異のうちの1つは、フェニルアラニン‐215をシステインに変えたミスセンス ( T-to-G ) 突然変異でした。第2の突然変異は、明らかにE2遺伝子の異常スプライシングに起因する17-bp挿入でした。それらの突然変異は、配列で確認されました、増幅されたWG-34相補的DNA、そして、対立遺伝子‐特効性のオリゴヌクレオチドによって増幅されたE2相補的DNA、または、genomicなDNAを精査することによって確認されました。Chuang等。その患者がチアミン‐敏感であったことを ( 1991 ) 示しました。
.0003カエデシロップ尿症、タイプII、チアミン‐敏感な[ DBT、17-BP INS ]
248610.0002を見ます。同じくChuang等を見ます。( 1991 ) 。
.0004カエデシロップ尿症、タイプII [ DBT、78-BPデラウェア]
Mitsubuchi等。( 1991 ) E2サブユニットにおける78-bp欠失のために同型接合性を確認しました。血族の親、及び、姉妹は、伝令RNAの2つの種を示しました:78-bp欠失を持つ正常なE2サブユニット、及び、他方と一致するもの。genomicなDNAの分析は、伝令RNAにおける78-bp欠失が5‐首位の接続ドナー部位の単独ベース欠失のために飛ぶエクソンによって引き起こされることを示しました。その結果、内側のE2コア領域の一部は、省略されました。この領域は、非常にピルビン酸デヒドロゲナーゼ、及び、アルファ‐ケトグルタル酸塩デヒドロゲナーゼのE2サブユニットの一致する領域に相同のです。このように、BCKDHの内側のE2コア領域の生物学的な重要性は、示されます。
.0005カエデシロップ尿症、タイプII [ DBT、126-BP INS ]
中間の形のカエデシロップ尿症に対して忍耐強い日本人において、Tsuruta等。( 1998 ) シングルのための同型接合性であると考えられて、新しい5‐首位のスプライス部位を造る、そして、エクソン8の間で126 basepairsの挿入を引き起こす、イントロン8における代用、及び、伝令RNAにおける9の基礎を築きます。カルボキシル末端に4つの新奇なアミノ酸を含んで、予測された伝令RNAは、282のアミノ酸によって先端を切られた蛋白質をコード化しました。
.0006カエデシロップ尿症、タイプII [ DBT、TER422LEU ]
Tsuruta等。( 1998 ) 中間の形のカエデシロップ尿症で日本の患者を描写しました。DBT遺伝子の分析は、エクソン11においてヌクレオチド1463でG-to-T転換のための同型接合性を明らかにしました。その突然変異は、ロイシンを終止コドンの代用にし、そして、E2蛋白質のカルボキシル末端で7つのアミノ酸を加えるために、予測されました。血族の親は、突然変異のために異型接合でした。
.0007カエデシロップ尿症、タイプII [ DBT、ILE37MET ]
中間の形のカエデシロップ尿症に対して忍耐強い日本人において、Tsuruta等。( 1998 ) 示されて、各々エクソン4におけるヌクレオチド309のC-to-G転換、及び、ile37-to-met代用、及び、gly323-to-ser代用 ( 248610.0008 ) を引き起こす、エクソン9におけるヌクレオチド1165のG-to-A推移のために異型接合性を混合します。
.0008カエデシロップ尿症、タイプII [ DBT、GLY323SER ]
248610.0007、及び、Tsuruta等を見ます。( 1998 ) 。
.0009カエデシロップ尿症、タイプII [ DBT、2-BP DEL、際]
MSUDを持つpateintsにおいて、フィッシャー等。( 1993 ) 下流でフレームシフト突然変異を引き起こすDBT遺伝子のエクソン2において2-bp ( AT ) 欠失を確認しました、残基-26のうちで、で、ミトコンドリア、前‐連続をターゲットにします。その突然変異は、同型接合の、そして複合した異型接合国家で発生しました。