*248600カエデシロップ尿症、タイプIA

MSUD、タイプIA
MSUD
分枝鎖ケトアシド尿症
分枝鎖アルファ‐ケト酸デヒドロゲナーゼ不足
BCKD不足
ケト酸脱炭酸酵素不足
含まれるチアミン‐敏感なMSUD
BCKD、含まれるE1‐アルファサブユニット;含まれるBCKDE1A
分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼE1、含まれるアルファポリペプチド;含まれるBCKDHA ;含まれるBCKDH

テキスト
問題、及び、メープルシロップにおいを尿に供給して、カエデシロップ尿症 ( MUSD ) の特徴は、精神的な、そして物理的遅延です。酸化的脱炭酸反応においてブロックを提案して、ロイシン、イソロイシン、及び、バリンのケト酸は、尿に存在します。穏やかな変異株は、報告されました ( 個別の実体 ( モーリス等、1961年 ) であるかもしれない ) 。イソロイシン ( alpha-keto-beta-methylvaleric酸 ) のケト酸は、特異臭の原因となります。
チュニジア、Monastiri等からの記述。( 1997 ) メープルシロップが地中海の人口によって大いに知られていないので、MSUDにおける尿のにおいがメープルシロップよりコロハ ( Trigonella foenum graecum L ) を更に思い出させることに注目しました。コロハ豆は、地中海の人口によって伝統的に使われます ( 病気の人 ( Boukef等、1982年 ) 、及び、その芳香性のにおいのための注入がそのエリアで不愉快で、良く知られているので ) 。Monastiri等。( 1997 ) 提案されて、地中海の諸国のその医者が新生児乳児における、そして、赤ん坊の母によるコロハ摂取の病歴なしの神経学苦痛を持つ尿のコロハにおいがMSUDの疑いを生じさせるべきであることに留意するべきです。

各々の2人の家族の2同胞において、Dancis等。( 1967 ) MSUDの変異株を観察しました。子供たちは、尿への特徴があるにおいと同様に、尿における分枝鎖アミノ酸、及び、ケト酸の隆起と関連していた一過性神経学異常に苦しみました。発病の間の症状、及び、臨床の正常の遅い開始は、コンディションを通常のMSUDと区別しました。しかしながら、各家族の1同胞は、発病の間死にました。白血球ケト酸脱炭酸酵素 ( BCKD ) 活動のレベルは、古典的な形の疾患より高いように思われました。( BCKDは、分枝鎖アルファ‐ケト酸デヒドロゲナーゼ、象徴されたBCKDHとして同じく知られています。 ) 1つは、異型接合体の検査を行う際リンパ球計算を考慮しなければなりません。適切な酵素は、リンパ球、及び、リンパ球減少症にある、もしくは、リンパ球増多症は、異型接合性のために偽陽性、もしくは、偽陰性のテストをし得ます。

ウォン等。MSUDの ( 1972 ) の記載された4の臨床の変異株:( 1 ) 古典的なフォーム、厳しい異常;( 2 ) 間欠性は、生じます ( Dancis等、1967年 ) ;( 3 ) チアミン‐応答のが形成する中間のフォーム ( Schulman等、1970年 ) 、及び、 ( 4 ) 。相互への4つの関係、<例>、対立遺伝子のである、もしくは、非対立遺伝子のであるか否かに拘らず、知られていませんでした。

間欠性のフォームを持つ2人のノルウェーの家族は、Goedde等によって描写されました。( 1970 ) 。このフォームにおいて、概して、わずか1つの親ショーは、酵素活性を減少しました。Schulman等。( 1970 ) 変異体に感動した患者を描写しました。MSUDは、チアミンで効果的に時折処理されます。Scriver等。( 1971 ) そのハイパー‐アミノ酸血症がチアミン塩酸塩 ( 1日当たり10 mg ) によってどちらなしで完全に直されたかにおいて変異株を示しました、食事の制限。従って、MSUDは、ビタミン‐敏感な先天性代謝異常です。間欠性のタイプのための変異株は、エピソードを除いて通常精神的に、そして、神経系的に正常です。Van der Horst、及び、Wadman ( 1971年 ) は、食事の治療に関して部分的に逆転された精神薄弱によって酸性症の厳しいエピソードを持つ間欠性のフォームを描きました。Kaplan等。( 1989 ) MSUDを持つ9人の少女、及び、7人の少年の上でpsychometricなテストを示しました。それらは、将来の、もしくは、早期の処置が知的な結果を著しく向上させると結論を下し、そして、その貧しい生化学のコントロールは、反対的にパフォーマンスに影響を及ぼすかもしれません。

Frezal等。( 1985 ) 2つの異なる形のMSUDがどちらで発生したかにおいて家族のに気付かれます、同じ家族。propositaは、急性新生児フォームを持っていました;彼女の姉妹の2は、ほとんど無症候性のフォーム ( 著者思考が古典的突然変異体、及び、部分的変異株のために異型接合性を構成することを示した ) を持っていました。その発端者は、チアミンに反応しませんでした。

リヨン等。( 1973 ) 異核共存体の研究によるカエデシロップ尿症における求められた異質性は、異なる患者の教養がある線維芽細胞に由来しました。1人の患者からの線維芽細胞は、BCKDのレベルを増加することによって他の特別な患者からそれらを一貫して補足しました。臨床の表現との相互関係は、作られないでしょう。シン等。( 1977 ) 、そして、Jinno等。( 1984 ) 、同様に遺伝的異質性の問題の相補性分析をしました。Jinno等。( 1984 ) そのような研究、及び、発見された2相補性の集団においてリンパ球様細胞ラインの有用性を示しました。初期の2つの研究と異なり、2つの集団は、臨床の集団と一致しました:3細胞系統は、変異株タイプを持つ患者から、そして、2は、古典的タイプを持つ患者から来ました。Chuang等。( 1982 ) 示されて、その一次性がチアミン‐敏感なMSUDで離脱することがチアミンピロ燐酸のための突然変異体BCKDの親和性の減少です。

ニューイングランドの可動性の都市の主として白い人口において、リービ ( 1973年 ) は、新生児スクリーニングに関して290,000で1のMSUDの周波数を求めました。MSUDの最も高く報告された頻度は、ペンシルバニア ( Auerbach、及び、DiGeorge、1973年; Naylor、1980年;マーシャル、及び、DiGeorge、1981年 ) のオールドOrderメノー派教徒の間で観察されました。東ペンシルバニアの保守的なメノー派教徒において、古典的MSUDは、176の誕生 ( 2‐ジョージ等、1982年 ) に1と同じくらい高い頻度を持っています。子供に影響を及ぼした危機にさらされているカップルの異型接合体、及び、同定、及び、連鎖研究のさえもの検出は、有益であるべきです。2‐ジョージ等。その子供が食事療法をしているとき、 ( 1982 ) ライフの最初の4日で経過の重要な観測にされます、分枝鎖アミノ酸がない。分枝鎖アミノ酸が臍帯血において正常であったが、血清ロイシンは、年齢の4 〜 14時間著しく高く、そして、それ以降次第に上昇しました ( 正確な、そして早期の診断を許可して ) 。( Matsuda等。( 1990 ) メノー派教徒場合に特効性の欠陥を示しました;248600.0001を見ます、 ) 、Shih ( 1984年 ) は、MSUDが血ロイシンレベルの遅い上昇のために新生児スクリーニングにおいてミスされるかもしれないことを強調しました。Heffelfinger等。( 1984 ) 示されて、そのチアミンピロ燐酸がキモトリプシンによって消化に対してBCKDの4サブユニットの1を安定させます。

Sewell等。( 1999 ) コロハのお茶を飲むことによって引き起こされた`疑似‐カエデシロップ尿症'の場合を描写しました。飲酒がお茶をびんに詰めたとき、幼児の生後5週間のエジプト人は、無意識の10分のエピソードを持っていました。彼は、自然に回復しました。しかし、親は、それでもなお治療を求めました。検査に関して、その子供は、Maggi ( 広く利用可能な調味料 ) のそれと類似した香りを発散することを発見され、そして、自然に無効にされた尿サンプルには、同様の香りがありました。親は、鼓腸を減少させ、そして、熱を防止するためにその子供がハーブテイー ( Helbaのお茶 ) を与えられたことを示しました。このお茶は、コロハの種を含みます。乳児の尿の分析は、sotoloneの存在、カエデシロップ尿症 ( Podebrad等、1999年 ) における香りの原因となる化合物を明らかにしました。コロハ種から準備をされたお茶は、sotoloneを含むことを発見されました。Bartley等。( 1981 ) 同様のケースを報告しました。不必要で、高価な調査を回避するために、ハーブテイーが家庭薬としてポピュラーであるので、特に中東の諸国において、医者は、そのような国からの若い乳児を表示されるとき、注意するべきです。

バン距等。( 1992 ) 11日 ( 長さ、及び、ウエイトが第5のcentileにいた健康な赤ん坊の出産による妊娠の間に密接に追われた ) の年齢で診断されたMSUDと共に25歳の女性を描写しました。

Bodner-Leidecker等。( 2000 ) 年齢で正所性肝臓移植を受けた古典的なMSUDと共に患者であると報告されます、A型肝炎感染によって始動されたターミナルの肝不全による7年。その患者は、制限されない食餌上で扶養され、そして、分枝鎖L‐アミノ、及び、2‐オキソ酸の血漿集中は、安定していました、まだ、適度に増加したレベル ( 2、に、3倍に、コントロールのうちで ) で。しかしながら、L-alloisoleucine集中は、著しく高い ( 十二分に5倍の、コントロールのうちで ) 状態を維持しました。in vivo異化作用は、L-alloisoleucine、及び、ロイシン除去の正常なレートを示しました。Bodner-Leidecker等。( 2000 ) それを提案しました、肝臓外のソースからの高められた基質供給は、隆起に対し血漿集中に関して責任がありました。

BCKDは、ミトコンドリアの内側の膜と関連していたマルチ‐酵素複合体であり、そして、分枝鎖アミノ酸の異化作用のための献身的な反応として機能します。Heffelfinger等。( 1983 ) 等質性に複合的なウシの肝臓BCKDを純化しました、そして、それが4つの蛋白質を含むことを示しました。E1脱炭酸酵素は、37,500 Da、及び、46,500 Daの2つの蛋白質から成ります。更に大きなサブユニットのみが、ケト酸基質のための義務的な場所を形成する際チアミンピロ燐酸 ( TPP ) を結び付けます。E2は、52,000-Da蛋白質です。それは、E1からコエンザイムA ( CoA ) SHまでケト酸のアシル基を移します。E3は、E2の減少したlipoyl硫黄残基を再び‐酸化させる55,000-Daフラビンタンパク質lipoamideデヒドロゲナーゼです。ダナー等。MSUDを持つ29人の患者の教養がある細胞からミトコンドリア蛋白質を保護するために、 ( 1985 ) 純化されたウシのBCKDに対するポリクロナール抗体によってウエスタンブロットの技術を使いました。1において、それらは、免疫反応性トランス‐アシラーゼ蛋白質 ( E2 ) ( 脱炭酸酵素からThe患者 ( 細胞系統が得られた ) が食事の制限にもかかわらず新生児期に死んだ減少した補酵素A.、及び、ライフの最初の週の内のチアミン投与まで分枝鎖アシル基を通常移す ) の欠如を発見しました。これは、人におけるミトコンドリアの損なわれたマルチ‐酵素複合体の構造上のベースの最初のデモンストレーションでした。

不‐行います、等。( 1988 ) MSUDの臨床の特徴に関する教養があるlymphoblastoid小室でBCKDHの特質を研究しました。各々、それらは、規則 ( 2、3の例外がありましたのだが ) として古典的で、中間の、そして間欠性タイプの疾患がE1‐ベータサブユニット不足を持つS状結腸‐的な動力学、E1‐ベータサブユニット不足を持つ近くへ‐sigmoidal動力学、及び、BCKDHのE2サブユニット不足を持つ誇張法の動力学の酵素特質と一致するということが分かりました。

Tiu等。( 1988 ) 分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼのE1‐アルファサブユニットのために遺伝子をクローン化しました ( それらによってBCKADを象徴した ) 。チアミンは、E1‐アルファサブユニットの補因子であり、そして、BCKAD活動は、このサブユニットのリン酸化の状態によって調整されます。Tiu等。( 1988 ) 発見されて、E1リン酸化部位が他の種において述べたということが人間に保存されました。ネズミ配列との比較は、アミノ酸、及び、86% DNA塩基配列相同を91%に示します。人間の肝臓のノーザンブロット分析は、1つの1.6‐kb写しを示しました。E1‐アルファ遺伝子は、人の染色体19、及び、体細胞雑種のパネルを精査しますことによるマウス染色体7にマップされました。Crabb等。( 1989 ) DNAへの相補的DNAの中古の雑種形成は、染色体19に遺伝子をマップするために、フローに分類された染色体に由来しました。in situハイブリダイゼーションによって、Fekete等。( 1989 ) BCKDHA座を19q13.1-q13.2に割り当てました。

フィッシャー等。( 1989 ) 5への分けられたMSUDは、教養がある線維芽細胞、及び、リンパ芽球のノーザンブロット分析に基づいてタイプします ( プローブとしてのE1‐アルファ相補的DNA、及び、E2相補的DNAを使って ) 。タイプIVは、E2伝令RNAと、E2サブユニットの両方の著しい減少を示しました;タイプVにおいて、E2伝令RNAは、通常表されました。しかし、E2サブユニットは、著しく減少した、または、完全になかった。ダナー等。( 1989 ) 人間の分枝鎖acyltransferaseのために等身大のプレタンパク質をコード化する相補的DNAのヌクレオチド配列を報告しました。オープンリーディングフレームにおける1,431 basepairsは、477のアミノ酸の蛋白質をコード化しました。この相補的DNAのin vitro複写、及び、翻訳は、E2b‐特効性の抗体で識別された57-kD蛋白質を生産しました。ケトアシド尿症の減少、及び、分枝鎖アルファ‐ケト酸デヒドロゲナーゼの活動の増加によるチアミン投与に敏感なMSUDの2つのケースにおいて、Zhang等。( 1990 ) E1‐アルファサブユニットのための遺伝子の配列が正常であったということが分かりました。その結果は、次の可能性のうちのどれでもと一致していると考えられました:チアミン‐結合部がE1‐ベータサブユニット ( 結合部がE1‐アルファに関してそうである ) を包含するということ、しかし、突然変異、他の場所で、で、複合的な、アロステリック相互作用、または、それによってチアミンピロ燐酸のための場所の親和性を変更します、チアミンに対する臨床の反応は、酵素の安定化が原因です、それ、突然変異を持っています、E1‐ベータかE2蛋白質のいずれか。世論調査をされたヘレフォードふくらはぎ、Zhang等。( 1991 ) C-to-T代用 ( 停止コドンをE1‐アルファ蛋白質のリーダーペプチドに導入した ) を示しました。

パテル、及び、ハリス ( 1995年 ) は、7点突然変異、1の小さな欠失、及び、BCKDHA遺伝子において報告された1つの小さな挿入の概要の表現を行いました。

各々において遺伝子座突然変異体を確認するために、Nellis、及び、ダナー ( 2001年 ) は、分枝鎖アルファ‐ケト酸デヒドロゲナーゼ活動のretroviralな相補性によって臨床上診断されたMSUDと共に63人の個人からの細胞系統をテストしました。テストされた細胞系統の10パーセントは、2遺伝子産物によって活動の相補性、または、回復を示さないことによって曖昧な結果を与えました。他の細胞系統の間で、突然変異の頻度は、E1‐アルファ遺伝子、E1‐ベータ遺伝子 ( 248611 ) のための38%、及び、E2遺伝子 ( 248610 ) のための19%のために33%でした。

命名法:Chuang ( 1995年 ) は、E1‐アルファサブユニットにおける欠陥を持つMSUDのフォームがタイプIAと言われることを提案しました;E1‐ベータサブユニット ( 248611 ) における欠陥を持つタイプがタイプIBと言われるということ;E2サブユニット ( 248610 ) における欠陥を持つタイプがタイプIIと言われるということ;そして、E3サブユニットにおいて欠陥に関してタイプ、タイプIIIと言われます。( E3‐欠陥のあるMSUDは、分枝鎖アルファ‐ケト酸デヒドロゲナーゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、及び、アルファ‐ケトglutarateデヒドロゲナーゼ複合体の結合された不足を提示します。これは、3ミトコンドリアマルチ‐酵素の一般の成分であるE3の結果です。246900を見ます、 ) 、各々、特効性のキナーゼ、及び、特効性のホスファターゼにおける突然変異の将来の同定は、タイプIV、及び、タイプVと称されるでしょう。これは、Chuang、及び、Shih ( 1995年 ) によって使われるMSUDサブ‐タイプのための指定のシステムです。

Schadewaldt等。MSUD患者における ( 2001 ) の決定した全ての‐ボディL‐ロイシン酸化。古典的MSUDを持つ4人の患者において、L‐ロイシン酸化は、測定可能であるにはあまりにも低かった。疾患の厳しい異型を持つ2人の女性において、L‐ロイシン酸化は、コントロールの約4%でした。6更に穏やかな変異株において、残りの全ての‐ボディL‐ロイシン酸化のための見積りは、19%からコントロールの86% ( 59 +/- 24% ) まで及び、そして、患者の線維芽細胞 ( 10 〜コントロールの25% ) における残りの分枝鎖2‐オキソ酸デヒドロゲナーゼの複合的な活動より大幅に高かった。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001カエデシロップ尿症、E1A [ BCKDHA、TYR394ASN ]の不足による古典的なタイプIA
MSUDの古典的なケースにおいて、Zhang等。( 1989年、1991年 ) 、変わったT-to-A転換を確認しました、E1‐アルファサブユニットの残基394のアスパラギンへのチロシン。父は、この突然変異体対立遺伝子のために異型接合でした。母は、正常なtyr394をコード化する対立遺伝子のために同型接合のでした。しかし、正常な伝令RNAの半分のみ、及び、蛋白質を表しました。その患者は、残基394突然変異のために異型接合でした。異常な対立遺伝子のみが、伝令RNAとして表されましたのだが。Zhang等。( 1989 ) その患者が父から異常なE1‐アルファをコード化する対立遺伝子を継承する、複合した異型接合体であったと結論を下しました、そして、母から、シス作用性の欠陥を含む対立遺伝子、調節において、E1‐アルファ対立遺伝子のうちの1つの表現を廃止しました。MSUD ( GM1655、及び、GM1099 ) のメノー派教徒ケースからの細胞系統において、Matsuda等。( 1990 ) T-to-A代用に起因する同じtyr394-to-asn突然変異を示しました。それらは、E1‐ベータサブユニット遺伝子が正常であるが、この遺伝子と関連していたcrossreactingしている材料が示されないであろうことに注目しました ( E1‐アルファ遺伝子における突然変異がE1‐ベータサブユニットの不安定性に帰着することを提案して ) 。Dariush等。( 1991 ) 22‐kbの人間のゲノミッククローン ( 部分的ミトコンドリア前‐連続、全体の成熟したペプチド、及び、BCKDHA遺伝子の完全な3‐首位の翻訳されない領域をコード化する8つのエクソンを含んだ ) を分離しました。それらは、エクソン9がメノー派教徒突然変異を含むと結論を下しました、参照する、に、それらによって、TYR393ASNとして、ナンバリング系における差異を反映します。同型接合の突然変異は、突然変異体E1‐アルファ写しにおいてエクソン6のスキッピングを引き起こすように思われます。フィッシャー等。( 1991 ) ペンシルバニアメノー派教徒における同じ突然変異をカエデシロップ尿症と同一視しました。それらは、tyr393-to-asn ( Y393N ) として突然変異を示しました;イニシエーションメチオニンは、アミノ酸のそれらの計算に含まれませんでした。フィッシャー等。( 1991 ) Y393N突然変異がE1成分の集合を妨げるという証拠を提示しました。Mitsubuchi等。( 1992 ) ペンシルバニアメノー派教徒人口における突然変異遺伝子の急速で、容易な検出のために新しい技術を示しました。その技術は、プライマー‐特効性の制限酵素切断地図修正を包含しました。
.0002カエデシロップ尿症、E1A [ BCKDHA、8-BP DEL、NT887-894、FS255TER ]の不足による古典的なタイプIA
複合した異型接合体において、tyr393-to-asnに関して、突然変異 ( 248600.0001 ) は、Zhang等によって報告しました。( 1989 ) 、Chuang等。( 1994 ) 示されて、もう一方の対立遺伝子が8-bp欠失包含することを導いたことが、887から894までの基礎を築きます。その欠失は、成熟したE1‐アルファサブユニットのナンセンスコドン255に帰着しました。その欠失は、エクソン7においてSmaI制限部位を廃止しました。制限におけるこの変化は、家族において欠失の分離を研究するために使われました。母は、異型接合であると考えられました。( 、tyr393-to-asn突然変異が1989年に報告されたとき、第2の対立遺伝子は、規定の突然変異であると仮定されました ( この対立遺伝子のための減少した伝令RNAレベルに基づいて ) 。この患者 ( GM-649 ) からの遺伝子のプロモーターの規定の領域の研究は、患者、及び、母がベース-284でA-to-T転換のために異型接合であることを明らかにしました。ルシフェラーゼレポーターを用いて、Chuang等をしかしながら分析します。( 1994 ) A-to-T転換がそれが正常な多形を表すことを示す正常な活動と関連していたということが分かりました、 ) 、
.0003カエデシロップ尿症、E1A [ BCKDHA、GLY245ARG ]の不足による中間のタイプIA
中間の臨床の表現型を持つ4人の無関係のヒスパニックの‐メキシコ人MSUD患者の3において、Chuang等。( 1995 ) BCKDHA遺伝子のエクソン7におけるベース895のG-to-A過渡期の間同型接合性を構築します。gly245-to-arg ( G245R ) の変化に帰着して。第4の患者は、同じ遺伝子 ( phe364-to-cys ( F364C ) 変化を発生させた ) にベース1253にT-to-G転換のために同型接合のでした。
.0004カエデシロップ尿症、E1A [ BCKDHA、PHE364CYS ]の不足による中間のタイプIA
248600.0003、及び、Chuang等を見ます。( 1995 ) 。