#247200製粉業者‐DIEKER LISSENCEPHALY症候群;MDLS

MDS
含まれる製粉業者‐DIEKER症候群染色体部位;含まれるMDCR

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、製粉業者‐Dieker lissencephaly症候群は、17p上のいくらかの遺伝子の欠失によって引き起こされるように思われますからだ。欠失、の、〜もしくは、LIS1遺伝子 ( 601545 ) における突然変異は、原因に現れます、lissencephalyに。なぜなら、点突然変異は、確認されましたからだ。で、lissencephalyに分離されます、配列 ( ILSが601545を見る ) 。一方、顔の不具、及び、製粉業者‐Dieker患者における他の異常は、LIS1から末端にかけて追加の遺伝子の欠失の結果のように思われます。その異常が常染色体の劣性遺伝形質であったという仮定に基づいて、数247200は、このエントリーに割り当てられました ( それが最初に第4の ( 1975年 ) そして第8の ( 1978年 ) のManにおけるメンデルの法則のInheritanceの版の間で造られたとき ) 。分離したlissencephaly配列と、製粉業者‐Dieker症候群の両方が17p上の1以上の遺伝子のhaploinsufficiencyが原因であることが分かります;それらは、常染色体の優性の異常です、 ) 、



記載
製粉業者‐Dieker lissencephaly症候群は、6つの層よりむしろ小頭症、及び、4を持つ厚くされた皮質が特色である染色体マイクロ‐欠失異常です。Lissencephalyは、`滑らかな脳'を意味します、すなわち、渦巻き、または、脳回なしの脳。



臨床の特徴
ミラー ( 1963年 ) は、第5のそして第6の人の無関係の親の子供であった兄弟、及び、姉妹においてこのコンディションを描写しました。各々、それらの特徴は、小頭症、小さな下顎、奇怪な概形、成長することに関する不履行、遅らせられた運動発生、嚥下困難、剥皮、及び、除脳の姿勢、及び、3、及び、4ヶ月の死でした。剖検は、脳、腎臓、心臓、及び、胃腸器官系の異常を示しました。脳は、3 〜 4ヶ月の妊娠の正常な胎児の脳のように更に大きな室、及び、組織学的アーキテクチャによって滑らかでした。
Dieker等。( 1969 ) 2人の冒された兄弟、及び、冒された女性の母体の従兄弟について述べました。同じくそれらは、心臓の奇形、多指症と同様に、腎臓、及び、他の器官、及び、異常な顔の外観が随伴されるので、これがlissencephaly症候群と称されるべきであることを強調しました。

Reznik、及び、Alberca-Serrano ( 1964年 ) は、先天性の臓器間離間症、精神的欠陥、手に負えないてんかん、進行性の痙性対麻痺、及び、年齢19、及び、9年の死によって2人の兄弟を描写しました。母は、臓器間離間症を示し、そして、短命のepileptiformは、攻撃をします。剖検は、lissencephalyに大規模なニューロンの異所性、及び、胎児のタイプの大きな心室の腔によって現れました。( 母における調査結果は、X染色体・連関性の劣性遺伝を可能性にしました。 ) Reznik、及び、Alberca-Serrano ( 1964年 ) の患者は、ミラー ( 1963年 ) によって述べられたそれと異なる異常、及び、Dieker等に苦しんだかもしれません。( 1969 ) 。製粉業者‐Dieker症候群の全ての患者は、厳しく遅らせられます。何も、話すことを学びませんでした。それらは、3 〜 5年歩くかもしれません。しかし、痙性歩行による痙攣性両側麻痺は、明白です。他の形の静止した前脳発生異常と同様に、ヘッド収縮による除脳のポーズをとることは、ライフの最初の年に発生します。ノーマン等の場合は。( 1976 ) 、3同胞は、影響を受け、そして、親は、再縦兄弟の子でした。

Dobyns等。コンピュータ化された断層撮影法に関する最も特徴的な発見が前頭、及び、側頭葉のopercularizationの完全な故障であるということ、そして、これが両側頭骨の空洞化を多分説明するということを ( 1983 ) 表明しました。( Opercularizationは、島の一部を覆う裂片の部分の形成です。 ) 製粉業者‐Dieker症候群におけるlissencephalyのフォームは、示されました、古典的、〜もしくは、タイプします、私、lissencephalyに、Dobyns等によって。( 1984 ) 。それは、6つの層よりむしろ小頭症、及び、4を持つ厚くされた皮質が特色です。( タイプIIは、lissencephalyに妨害する水頭症、及び、重い脳奇形に随伴しました。それは、HARDプラス/minus-E症候群 ( 236670 ) のメジャーな発現です。ウォーカー‐Warburg症候群 ( 236670 ) は、lissencephalyに ( Dobyns等、1988年 ) 最も頻繁な形のタイプIIです。第3のフォームは、Neu-Laxova症候群 ( 256520 ) において発生します。Dobyns等。( 1984 ) タイプと関連していた異常のために指定ノーマン‐ロバーツ症候群 ( 257320を見る ) を提案しました、私、lissencephalyに、しかし、製粉業者‐Dieker症候群と異なる。低い傾斜させられた前頭、及び、突起した鼻の橋は、このコンディションに特徴があり、そして、染色体は、正常です、 ) 、

Bordarier等。( 1986 ) 指摘されて、その脳回欠損は、神経放射線学における最近の進歩まで珍しい奇形であると考えられました。

Selypes、及び、Laszlo ( 1988年 ) は、17p13のde novo末端部欠失によって12歳の少年における製粉業者‐Dieker症候群を示しました。彼は、成長遅延、小頭症、左の眼瞼の下垂、低く‐セットした耳、突起した媚薬、薄い上唇、第5指の弯指症、及び、心房中隔欠損症を持っていました。Lissencephalyは、コンピュータ化された断層撮影法によって示されました。MDSは、深刻なニューロンの移動異常です。

Dobyns等。( 1988 ) 最も首尾一貫していると考えられて、両側頭骨の空洞化であるためのMDLSにおける概形の特徴、顕著な前頭が先が上を向いた鼻孔、突起した上唇、上唇の薄い唇紅、及び、小さな顎によって鼻をショートさせます。脳梁の非形成は、ケースの約90%におけるコンピュータ化された断層撮影法によって示されました。その小脳は、全てにおいて正常でした。顕著な正中線石灰化は、明白な染色体変化を持つ大部分の患者において発見されました。

Allanson等。( 1998 ) MDLSを持つ5人の子供、及び、分離したlissencephaly配列を持つ25人の子供、及び、青年の上でパターンプロフィールを報告しました。全ての年齢のILSを持つ患者は、広い鼻、及び、広くスペースを開けられた眼によって減少した頭囲、及び、広く、平らなフェースを示しました。6ヶ月の年齢層において、4歳まで、ILSのパターンプロフィール、及び、0.812 ( 0.001未満のp ) の相関係数を持つMDLSの間に類似がありました。MDLSにおいて、短頭蓋症、僅かに広い顔面、及び、かなり短い鼻を含む2、3の際立った特徴があります。Allanson等。( 1998 ) パターンプロフィールの顕著な類似を与えられたそれであると判断されて、主要な診断の識別する人が質的な特徴、明確に高いうねを立てられた前頭、及び、MDLSにおける長い広い厚くされた上唇です。同じくそれらは、それらの観測がMDLSの顔の表現型に貢献するLIS1に追加のgene ( s ) の概念をtelomericな状態にして首尾一貫していると結論を下しました。




細胞遺伝学
Dobyns等。1における環状染色体17は、 ( 1983 ) 忍耐強いのを発見しました、そして、2つの他のケースを研究するように促されました。それらは、これらのうちの1つにおいて17p13の部分的一染色体性を発見しました。文学のレビューは、3人の家族において5人の他の患者における17pの異常を明らかにしました。Sharief等。( 1991 ) MDSのケースが環状染色体17と結合した、と報告しました。
レッドベター ( 1983年 ) は、ミラー ( 1963年 ) 、Dieker等によって報告された患者の親を研究しました。( 1969 ) 、そして、ノーマン等。( 1976 ) 。ミラーの同胞の父は、15q ; 17p転座を持っていました;Diekerの患者1、及び、3の父は、12qを持っていました; 17p転座、及び、ノーマンの患者の双方の親は、正常な核型を持っていました。常染色体の退行の形のlissencephalyは、親の近親婚によってノーマンの場合同じく示唆されます。

Stratton等。( 1984 ) 、更に一染色体性を17p13.3に狭めました。同じくそれらは、出生前診断を報告しました。MDS、及び、cytogeneticallyに検出可能な欠失なしを持つ患者において、vanTuinen、及び、レッドベター ( 1987年 ) は、17p13.3に位置するDNA標識の使用によって欠失に関する証拠を発見しました。Greenberg等。( 1986 ) 母が染色体17の含動原体逆位、及び、彼女の子供の2を持っていた家族を描写しました、MDSを持ちました。それらのうちの1つは、dup ( 17q ) 、及び、del ( 17p ) から成る組換え体17を運ぶと示されました。Selypes、及び、Laszlo ( 1988年 ) によって示された患者は、17p13のde novo末端部欠失を持っていました。

Bordarier等。( 1986 ) 17pの部分的欠失のケースのanatomoclinicalな観測を報告しました。Golgi染色剤は、皮質の浅部において多くの逆にされた錘体細胞を示しました。

Dhellemmes等。( 1988 ) lissencephalyと共に12のケースの1で17pのマイクロ‐欠失を発見しました。それらは、Dobyns等によって提案されたlissencephaliesの4通りの分類を申し込みました。( 1984 ) :染色体17の異常を持つ製粉業者‐Dieker症候群;染色体17の明白な異常なしの製粉業者‐Dieker症候群;家族性の発生、及び、正常な染色体 ( ノーマン‐ロバーツ症候群 ) によるではあるが製粉業者‐Dieker症候群のそれらと異なった発現を持つ異常;そして、特徴的な顔の不具なしの、そして、家族性の発生なしのフォーム。Dhellemmes等の研究において。( 1988 ) 、1人の患者は、カテゴリ1におり、そして、他の11は、カテゴリ4にありました。

Dobyns等。( 1991 ) 25人の家族からのMDSを持つ27人の患者におけるそれらの臨床の、cytogeneticな、そして分子の研究の結果を再検討しました。全ては、簡素なタイプを持っていました、私、lissencephalyに、大いに正常な小脳、及び、顕著な前頭から成る特徴がある顔の外観、両側頭骨の空洞化、先が上を向いた鼻孔を持つ短い鼻、突き出した上唇、薄い唇紅、及び、小さな顎によって。染色体分析は、25 MDS発端者の14でバンド17p13の欠失を示しました。17p13.3領域からプローブを使う研究は、テストされた25発端者の19で欠失を検出しました ( 染色体分析が正常であった7を含めて ) 。cytogeneticな、そして分子のデータが結合されたとき、欠失は、25発端者の21で検出されました。11人の患者 ( de novo欠失の親の起源が決定された ) のうちで、父の起源は、4における7、及び、母体の起源において示されました。

De Rijk‐バンAndel等。( 1991 ) lissencephalyに分離したグレード3を持つ患者における17p13に位置する2 DNA標識の超顕微鏡的欠失を確認しました。それらの調査結果は、MDS、及び、分離したlissencephalyが一般の病因を持っていることを示唆しました。

MDS患者の約90%は、17p13.3の可視の、もしくは、超顕微鏡的欠失を持っています;レッドベター等。( 1992 ) `分離したlissencephaly配列 ( ILS ) 'を持ついくらかの患者がその染色体地域に更に小さな欠失を持っていたという可能性を調査しました。それらの研究は、完全な脳回欠損から混合脳回欠損/脳回肥厚症、及び、完全な脳回肥厚症まで変動するgyralな異常によって45 ILS患者における6超顕微鏡的欠失のおおいを取りました。in situハイブリダイゼーションは、欠失検出の最も急速で、敏感な方法であることを証明しました。これらの欠失のcentromericな境界は、MDS患者のそれとオーバーラップしました、一方、それらの4のtelomericな境界は、MDSのそれに近位でした。

Oostra等。( 1991 ) MDS、分離したlissencephaly配列を持つ17人の患者と共に5人の患者を研究しました、分類されていないフォームに対して忍耐強い1、の、lissencephalyに、そして、異型の皮質性の異形成の9人の患者。全ての患者は、5 MDS患者の1で17p13.3の欠失を除く正常な染色体を持っていました。5 MDS患者は、標識YNZ22.1、及び、YNH37.3の欠失を示しました。Dobyns等。( 1993 ) 臨床の表現型、病理学的変化、及び、古典的フォームを持つ患者の強調によるlissencephalyを持つ90発端者におけるcytogeneticな、そして分子の遺伝学研究の結果を再検討しました ( タイプします、私 ) 。

MDS患者の親のうちの1つにおける隠性の転座は、螢光in situハイブリダイゼーション ( FISH ) ( Kuwano等、1991年 ) を使っているのを発見されました。Masuno等。( 1995 ) MDS、及び、母体の隠性の転座によって患者を描写しました。キングストン等。( 1996 ) MDSのlissencephaly、及び、顔の特徴に加えて外肢、口蓋裂、尿道下裂、及び、仙骨のテールのrhizomelicなショートニングを持った少年について述べました。団結した染色体分析は、染色体の異常が17であると全く明らかにしませんでした。MDS臨界領域からコスミッドとオーバーラップするアルファ衛星プローブD17Z1、及び、3によるFISH研究は、彼の母、及び、祖母がバランスのとれたinv ( 17 ) ( p13.3q25.1 ) を運ぶことを示しました。発端者の核型は、46でした、XY、rec ( 17 ) 、dup q、inv ( 17 ) ( p13.3q25.1 ) mat。発端者における追加の発現は、末梢の17q三染色体性が原因でした。Masuno等。( 1995 ) 、そして、キングストン等。( 1996 ) 表明されて、冒された子供、及び、それらの両親において微かな再編成を除外するためにそのFISH分析が決定的です。




マッピング
VanTuinen等。( 1988 ) ミオシンH鎖‐2 ( 160740 ) 、腫瘍抗原p53、及び、RNAポリメラーゼII ( 180660 ) ( 17pに以前にマップされる ) のための遺伝子がMDS欠失領域に含まれず、それ故、病原において役割を果たしそうにないということが分かりました。



分子遺伝学
レッドベター等。( 1988 ) 示された2つの変数数の縦並びの反復 ( VNTR ) は、HTF島 ( 表明された配列の標識でありそうである ) を含む15‐kb領域であると明らかにされたそれを精査します。これらのプローブの使用は、マウスにおいて相同を染色体11に示しました。人における腫瘍抗原p53 ( TP53 ; 191170 ) 、そして、MYHSA1 ( 160730 ) へのMDCRの近い場所のために、マウスにおける相同の座は、その種においておそらく一致する座に近いです。その領域へのマウス地図におけるいくらかの神経学突然変異体。
正常な染色体を持つ2 MDS患者において、体細胞雑種、RFLP、及び、densitometricな研究の結合は、父らしく得られた染色体17 ( VanTuinen等、1988年 ) において多形の匿名のプローブの欠失を示しました。超顕微鏡的欠失のこのデモンストレーションは、全てのMDS患者が分子のレベルで欠失を持っているかもしれないことを示唆します。追加において、それらの著者は、cytogeneticallyに検出可能な欠失なしの3人の追加のMDS患者が分子の欠失を持つことを発見されたということ、そして、13 MDS患者の13の年代を定めることが分子の欠失を持っているということを表明しました。匿名のプローブ、シュワルツ等を使います。( 1988 ) 同様に3 MDS患者において分子の欠失を発見しました ( それらの2には染色体17の明白な異常がなかった ) 。研究された3 RFLP座のうちのいずれも、MDSなしのlissencephalyの場合に不在ではありませんでした。

レッドベター等。( 1989 ) このようにMDS臨界領域のサイズの最小の見積りを行って、7の全てにおいて100を超えるkbを測るコスミッドとオーバーラップする患者3が完全に削除されたということが分かりました。hypomethylat‐された島、及び、evolutionarily保存された配列は、この100‐kb領域内で確認されました―― 1以上の存在の適応は、この異常の病態生理学に潜在的に関連している配列を表しました。

Reiner等。( 1993 ) 製粉業者‐Dieker患者において削除される17p13.3にLIS1 ( lissencephaly-1 ) と呼ばれる遺伝子をクローン化しました。LIS1が疾患遺伝子であると確認して、遺伝子の5‐全盛期、または、3‐首位の終りを包含するオーバーラップしない欠失は、2人の患者において発見されました。推論されたアミノ酸配列は、有意の相同をheterotrimericなG蛋白質のベータサブユニットに示しました ( それが大脳の発生にとって決定的なシグナル変換経路に関連しているかもしれないことを提案して ) 。haploinsufficiencyが症候群につながるように思われるので、遺伝子産物の正常な投薬の半分は、正常な発生に明らかに不十分です。不適当な割合のベータ、及び、G蛋白質のガンマサブユニットが正常な蛋白質の形成を妨害するかも知れません、複合的な、ヘモグロビンH病 ( 不均衡によってベータ‐グロビンに対してアルファ‐の割合で引き起こされる ) と同様に。分離したlissencephalyを持つ患者の約15%、及び、製粉業者‐Dieker症候群の患者の90%より多くは、17p13.3の重要な350‐kb地域にマイクロ‐欠失を持っています。遺伝子型/表現型研究は、表現型の差異を説明するために必要です。Neer等。( 1993 ) 最近発見された遺伝子の性質、及び、それらがコード化する遺伝子、及び、蛋白質の家族を確認することの有用性について論評しました。

血小板活性因子 ( PAF ) は、様々な生物学的な、そして病理学的プロセス ( Hanahan、1986年 ) に関連しています。PAF acetylhydrolase ( アセチル基をsn-2ポジションに除去することによってPAFを不活発にする ) は、広く血漿、及び、組織細胞質ゾルにおいて分配されます。ウシの大脳皮質に存在するPAF acetylhydrolaseの1 isoformは、45、30、及び、29 kD ( Hattori等、1993年 ) の相対分子質量によってサブユニットを含むheterotrimerです。Hattori等。( 1994 ) 45-kDサブユニットのために相補的DNAを分離しました。配列分析は、LIS1遺伝子によって99%が同一性であると明らかにしました ( LIS1遺伝子産物が細胞内PAF acetylhydrolaseの45-kDサブユニットの人間の同族体であることを示して ) 。結果は、PAF、及び、PAF acetylhydrolaseが分化、及び、発生の間の大脳皮質の形成において重要であるという可能性を高めました。

Kohler等。( 1995 ) lissencephaly-1を持つ5人の患者における17p13.3におけるマイクロ‐欠失、製粉業者‐Dieker症候群の典型的な特徴、及び、明らかに正常な核型を求めて捜されます。PCR、及び、FISHによる座D17S5、そして、D17S379の分析は、5つのケースの3で欠失を明らかにしました。欠失は、他の2で観察されませんでした。5人の患者のほとんど同じ臨床像を与えられて、分子の調査結果における大きい変化は、接触している遺伝子症候群である製粉業者‐Dieker症候群に反対であると主張しました。

Chong等。( 1996 ) 11のエクソンの存在を示すLIS1遺伝子 ( 601545 ) の特性を示しました。個々のエクソンのSSCP分析は、FISHによって欠失が検出可能なことを示さなかった分離したlissencephaly配列 ( ILSが601545を見る ) を持つ18人の患者の上で行われました。これらの患者の3において、点突然変異は、確認されました:ミスセンス変異、ナンセンス突然変異、及び、エクソン9‐イントロン9接合の22-bp欠失は、スプライシング間違いに帰着するために、予測しました。それらの調査結果は、LIS1の突然変異がILSで、そして、製粉業者‐Dieker症候群においてlissencephaly表現型の原因であるという見解を強めました。他のILS、及び、製粉業者‐Dieker症候群患者のための欠失分析の結果と共に、これらのデータは、同じくLIS1に中心から遠い追加の遺伝子がMDS患者において顔の不具、及び、他の異常の原因となるという前の提案と一致しています。




診断
急速な診断のために、Batanian等。( 1990 ) 患者ではなくプローブYNZ22 ( D17S5 ) 、以前にMDSを持つ全ての患者において削除されると示された非常に多形変数数の縦並びの反復 ( VNTR ) 標識に関連してPCRを使いました、に関して、lissencephalyに配列を分離しました。118人の正常な人の分析は、168から938 bpまでサイズで変動する12対立遺伝子 ( 70-bp反復ユニットの限定番号において異なること ) を見せました。
Pollin等。( 1999 ) 17p13.3にMDS臨界領域を巻き込むバランスのとれた相互転座の保因者において異常な妊娠結果の危険を評価しました。14人の家族は、冒された発端者に基づいて確かめられました。確認バイアスで罰されて、これらの14人の家族において、38バランスのとれた転座保因者が127の妊娠をしました ( インデックスケースへの降下のラインにおける全ての発端者、及び、保因者の除外によって ) 。異常な表現型、アンバランスな染色体構成、または、双方共が、127 ( 26% ) の妊娠の33で発見されました:127 ( 12% ) の15は、del ( 17p ) と共にMDS、及び、アンバランスな核型を持っていました;127 ( 7% ) の9は、dup ( 17p ) と共にあまり厳しくない表現型を持っていました;そして、9は、自然でした。der ( 17 ) を持つMDSは、早期の死、及び、多発性の先天性異常に基づいて通常疑われましたのだが。流産、及び、死産を含む説明されない妊娠損失がトータルから除外されたとき、99 ( 33% ) の妊娠の33は、phenotypicallyに、もしくは、genotypicallyに異常でした。26%の異常な妊娠結果の全体の危険は、liveborn異数体子孫を通じて確かめられた保因者親のアンバランスな子孫のための報告された危険の上のレンジにありました。説明されない妊娠損失がトータルから除外されたとき、その危険は、増大して33%になりました。




動物モデル
いわゆる逆にされた顎骨のコンディションは、マウス ( Landrieu、及び、Goffinet、1981年 ) における`巻取器'突然変異において守られます。`巻取器'突然変異 ( に関して ) は、マウス染色体5に位置しています、人の染色体17上の遺伝子へ相同のであるために、そこまでは知られている遺伝子を運ばない染色体。このように、人における脳回欠損が`巻取器'とマウスの点で同じであるという考えのためにシンテニーの相同から支持がありません。
レッドベターによって確認された保存された配列等。( 1989 ) このように注目すべき相同を人の染色体17、及び、17p末端小粒領域へのマウス染色体11掛ける30 cMの間へ拡張するマウス‐ネズミ体細胞雑種を使うことによってマウス染色体11にマップされました。