#245900 LECITHIN:CHOLESTEROL ACYLTRANSFERASE不足

LCAT欠損症
NORUM疾患

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、Norum疾患は、lecithin:cholesterol acyltransferase遺伝子 ( LCAT ; 606967 ) における突然変異によって引き起こされますからだ。同じ遺伝子は、フィッシュアイ疾患 ( 136120 ) における突然変異体です。



記載
Lecithin:cholesterol acyltransferase不足は、リポタンパク質代謝の異常であり、そして、び慢性の角膜混濁、標的細胞溶血性貧血、及び、腎不全の蛋白尿の典型的な三つ組を引き起こします。



臨床の特徴
ノルウェーにおいて、Norum、及び、Gjone ( 1967年 ) は、正常色性貧血、蛋白尿の姉妹における脂質代謝の間違い、及び、脂質の角膜のデポジットを示しました。トータルの血清コレステロールは、上げられました、ほとんどそれの全て、自由なコレステロールです。血漿lecithin:cholesterol acyltransferaseの欠如は、仮定されました。Gjone、及び、Norum ( 1968年 ) は、3人の成人姉妹 ( 血清においてエステル化されたコレステロールの跡のみ示した ) において臨床の特徴を報告しました。全ては、蛋白尿、及び、貧血を持っていました。総コレステロール、トリグリセリド、及び、リン脂質は、増加しました。血清のリソレシチンは、減少しました。泡沫細胞は、骨髄、そして、腎臓の糸球体のふさに存在しました。それらの扁桃は、正常でした。肝臓は、肥大せず、そして、コレステロールエステル化に欠陥の原因となるであろう肝臓病に関する証拠がありませんでした。その貧血は、溶血性であり、そして、赤血球におけるコレステロールの内容の増加と結合しました。患者は、腎不全で死ぬかもしれません。
Borysiewicz等。( 1982 ) 郡メイヨーからの家族、おそらく影響を受けた3人の冒された姉妹、及び、兄弟とのアイルランドを描写しました。それらの表明によれば、以前に10人の家族、及び、計21人の冒された人は、確認された。それらの患者は、び慢性の角膜混濁、標的細胞溶血性貧血、及び、腎不全の蛋白尿の典型的な三つ組を持っていました。

Vergani等。( 1983 ) 無症候性18歳のイタリアの患者 ( 蛋白尿のために治療に至った ) を報告しました。彼の父は、年齢38で心筋梗塞にかかっており、そして、年齢48で突然死にました。その発端者は、角膜環と類似する縁の近くの強化によって角膜混濁を示しました。Sakuma等。( 1982 ) 、そして、Murayama等。( 1984 ) 日本の患者を描写しました。ウェバー等。( 1987 ) 最初のドイツの患者を描写しました。それらの表明によれば、以前に、計35人の冒された人と一緒の18人の家族は、報告された。

インドにおいて、Muthusethupathi等。( 1999 ) 30代の2人の兄弟 ( 腎不全で現れ、そして、角膜混濁になることを発見された ) を描写しました。1つは、双方の角膜の曇りを持っていました;他方は、双方の感覚運動の末梢神経障害にかかっていました。兄は、腎移植術を受け、そして、手術の9年後にうまくやっていました。双方の患者は、標的細胞によって貧血であり、そして、1人の患者における骨髄は、'sea-blue'組織球を示しました。これは、インドからのLCAT欠損症に関する最初のレポートでした。




生化学の特徴
ノルウェー、アイルランド、ドイツ、及び、イタリアからの家族性LCAT欠損症を持つ患者において、Humphries等。LCAT蛋白質を研究するための ( 1988 ) の中古のポリクロナール抗体。それらの患者は、ロケット免疫電気泳動で測定されたそれらの血清に低いレベルの非機能的LCATを持っていました。免疫ブロット法で判断されたように、残りの蛋白質の分子量は、正常な血漿においてそれと同じでした。



臨床の管理
腎不全の多くの患者は、腎臓移植を必要とします。良好な長期の結果が報告されたが、Flatmark等。( 1977 ) 報告されて、その形態論の変化が移植体の6ヶ月以内のドナー腎臓において発展するかもしれません。



遺伝
LCAT欠損症は、常染色体の退行の異常 ( Gotoda等、1991年 ) です。



集団遺伝学
Albers、及び、Utermann ( 1981年 ) は、世界の様々な部分において観察されたLCAT欠損症によって家族を再検討しました。ノルウェー、カナダ、及び、フランスの家族における絶対異型接合体は、正常なLCAT活動を示しました。しかしながら、Sardiniaからの家族において、Albers、及び、Utermann ( 1981年 ) は、半分‐正常な酵素レベルを発見しました。異質性は、ノルウェーの同型接合体が正常なレベルの酵素活性の約5%を持っていたのに対して、ちょうどその低い‐レベル、または、undetectableな酵素活性が他の民族の起源の患者において発見されたという事実によって更に示されます。スウェーデンの、そしてイタリアの抜去術のカナダの家系において、Frohlich等。( 1982 ) 異型接合体を確認する方法を記述しました。



病原
LCATは、周囲の組織から肝臓まで過剰コレステロールの除去を促進します。LCAT活動の欠如は、組織における自由なコレステロールの蓄積につながると予測されるでしょう。染色体16上でLCATをコード化する遺伝子は、Norum疾患と、フィッシュアイ疾患 ( 136120 ) の両方における突然変異の部位です。フィッシュアイ疾患において、HDLにおけるコレステロール、アルファ‐LCAT機能の不足をエステル化するための特効性のLCATの無力があります。
Norumに一致しますこと等。( 1989 ) 、明らかにどちらの形のLCAT欠損症におけるも未熟アテローム性動脈硬化症心疾患の危険の増加がありません。これは、著しく低いレベルのHDLコレステロール、apoA-I ( APOA1 ; 107680 ) 、及び、双方の異常におけるapoA-II ( APOA2 ; 107670 ) を考慮して注目すべきです。Rader等。( 1994 ) これをアポリポ蛋白質A-IIの著しく加速された異化作用に帰しました。通常、apoA-IIではなくapoA-Iと、apoA-IIの両方を含む粒子を含むHDLの中に粒子を含むapoA-Iのいくらかの亜綱、及び、apoA-Iを含むものがあります。証拠のいくらかのラインは、後の亜綱 ( apoA-Iのみによって ) がHDLの中の特効性の'anti-atherogenic'粒子であるかもしれないことを示唆します。




マッピング
Teisberg、及び、Gjone ( 1974年 ) は、染色体16上でアルファ‐ハプトグロビン座、及び、LCAT座の近い連鎖を提案するデータを報告しました。3同胞群において、LCAT欠損症は、alpha-Hp-1対立遺伝子によって移動するように思われました。lodスコアは、0の組換え率で約2.81でした。連鎖不平衡は、近い連鎖を強く支持しました。その突然変異は、田舎のノルウェーで少なくとも250 〜 300年前に発生すると考えられていました。



分子遺伝学
Humphries等。( 1988 ) 相補的DNAクローンを使う家族性のLCAT欠損症を持つ患者においてLCAT遺伝子の構造を研究しました。患者からのDNAサンプルの酵素的な消化は、正常な個人において発見されたそれらと区別できなかったLCAT遺伝子破片を生産しました ( このように遺伝子の大きな欠失、または、再編成を除外して ) 。
イタリア人において、家族性のLCAT欠損症を持つ患者は、Vergani等によって報告しました。( 1983 ) 、Taramelli等。( 1990 ) LCAT遺伝子 ( 606967.0001 ) の第4のエクソンにおいてC-to-T推移を構築します ( 成熟した蛋白質のポジション147のトリプトファンのためのアルギニンの代用に帰着して ) 。




動物モデル
Hoeg等。( 1996 ) 人間のLCAT遺伝子を過度の‐表した移植遺伝子のウサギを発生させました。これらの動物は、15倍の更に大きい血漿LCAT活動、及び、6.7‐折り目の更に大きい血漿HDLを持っていました、集中、非遺伝子導入実験動物より。コレステロール‐美食を与えられて、トータルのコレステロール/HDLコレステロール比率が遺伝子導入実験動物においてほんの2倍に上昇したとき、と比較すると、対照動物において12倍の。LCAT遺伝子導入実験動物は、量的な面積測定と、大動脈の量的な免疫組織化学の両方によって決定された食餌によって誘発されたアテローム性動脈硬化症から保護されました。Hoeg等。( 1996 ) 提案されて、治療がアテローム性動脈硬化症を妨げるためにそのLCATがターゲットであるかもしれません。
堺等。( 1997 ) マウスの胎児の幹細胞におけるLCAT遺伝子のターゲットにされた混乱によって人間のLCAT欠損症のマウスモデルを確立しました。同型接合のLCAT‐欠陥のあるマウスは、誕生で健全であった、そして、稔性のでした。年齢にマッチされた野生の‐タイプの同腹子と比較すると、各々、異型接合、そして同型接合のノックアウト・マウスにおけるLCAT活動は、30%、及び、99%減少しました。LCAT欠損症は、総コレステロールの血漿集中の有意の減少、HDLコレステロール、及び、LCAT -/-マウスにおけるapoA-Iに帰着しました、そして、適度にそのように、LCAT +/-マウスにおいて。血漿トリグリセリドは、雄の同型接合のノックアウト・マウスにおいてのみ著しく高かった。コントロールと比較すると、更に低いレベルのHDLと同様に、双方のプロ‐粥腫発生のapoB‐含まれるリポタンパク質を反映して、高脂肪、そして、高い‐コレステロール食餌上の3週間後に、LCAT -/-マウスは、総コレステロールの著しく低い血漿集中を持っていました。

LCAT欠損症の効果にHDL構造、及び、組成、そして、副腎コレステロール出産の試験をするために、Ng等。( 1997 ) 遺伝子ターゲットにすることによってLcat‐欠陥のあるマウスを作成しました。Lcat‐欠陥のあるマウスにおけるHDLは、その血漿濃度 ( 92% ) 、及び、コレステリルエステル内容 ( 96% ) において減少しました。HDL粒子は、サイズで異種であり、そして、それらをまねる形態学、そして、含まれた多数の円板状粒子は、LCAT‐欠陥のある人間において観察しました。雄のLcat -/-マウスの副腎は、厳しく使い果たされました、脂質ストア ( 副腎腐食者レセプタークラスBタイプの2倍のupregulationと関連していた ) のうちで、私 ( CD36L1 ; 601040 ) 伝令RNA。Ng等。( 1997 ) LCAT欠損症 ( apoA-I不足を好む ) が副腎コレステロール出産の著しい減少と結合しており、そして、副腎腐食者レセプターがBタイプを部類に入れるという仮説をサポートすると結論を下しました、私、表現は、副腎コレステロールによって調整されます。