#245200クラッベ疾患

球様細胞白質萎縮症;GLD ;GCL
球様細胞白質脳症
GALACTOSYLCERAMIDEベータ・ガラクトシダーゼ不足
GALACTOCEREBROSIDASE不足
GALC不足

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、クラッベ疾患は、galactosylceramidase遺伝子 ( GALC ; 606890 ) における突然変異によって引き起こされますからだ。



臨床の特徴
クラッベ疾患は、中心、及び、末梢神経系の白質を包含する異常です。大部分の患者がライフ ( `乳児の'、もしくは、`古典的な'疾患 ) の最初の6ヶ月以内に現れる、と同時に、晩年他のものは、現れます、含む、成年期 ( Wenger等、2000年 ) に。
乳児のフォーム
Hofman等。( 1987 ) 示されたさくらんぼ色は、年齢18月に死んだクラッベ疾患を持つ乳児において汚します。スポットは、年齢13月に微かであった、しかし、明白で、そして、17ヶ月で顕著になりました。Zlotogora、及び、コーエン ( 1987年 ) は、クラッベ疾患の特徴として耳を突き出すことに指し示しました。それらのレポートは、計関連のDruze家族からのイスラエル、アラブの起源の全て、及び、4において見られた11人の冒された子供に関係しました。リヨン等。( 1991 ) 50のケースを再調査しました。

遅れる‐開始フォーム
Suzuki ( 1972年 ) は、形態論的に、そして、enzymaticallyに証明されたクラッベ疾患 ( 小児期まで、そして、ティーンズに残存した ) によって2人の患者を描写しました。Crome等。( 1973 ) 、'late-onset'種類を同じく示しました。

体細胞雑種形成による相補性研究から、Loonen等。( 1985 ) 早く乳児の、そして後の開始形のGLDが対立遺伝子のであると結論を下しました。それらは、2つの後の開始フォームがあることを提案しました:遅い、乳児の、もしくは、幼児期フォーム、及び、遅い小児期、または、幼形。

Kolodner ( 1989年 ) は、後の開始によるいくらかの場合、84歳の女性のそれである彼の経験における最も古いケースを描写しました。Phelps等。( 1991 ) 後の開始によって4つのケースを報告しました――年齢4年、及び、9ヶ月、8年、5年、及び、5年で。患者のうちの2人は、同胞でした;2つのその他は、それぞれ同族交配から生まれました。年齢5でマイナーな異常を示しているが、患者のうちの1人は、16歳まで医学的に評価されず、そして、19年の年齢のパン屋としてまだ働いていました。

Verdru等。( 1991 ) 血族の親の19歳の娘で球様細胞白質萎縮症を述べました。臨床の検査は、対象的に右の上しの姿勢振戦、左の下肢のピラミッド形不全麻痺、及び、広い足底の反応を示しました。彼女が最初に見られたとき、末梢神経併発、及び、知的な障害の徴候がありませんでした。9ヶ月後までに、しかしながら、それらの徴候は、前進し、そして、末梢神経併発に関する臨床の証拠がありました。その患者には、galactosylceramideベータ・ガラクトシダーゼのほとんど完全な不足がありました。兄弟は、ぐらぐらしている歩行を持ち始めたとき、14ヶ月の年齢まで正常な精神運動の発生を持っていました。彼は、次第に痙攣性の、そして盲目の状態になり、急発作になり、そして、4年の年齢で死にました。

Kolodny等。( 1991 ) 遅れる‐開始クラッベ疾患の15のケースの臨床の、そして生化学の特徴を再検討しました。Turazzini等。( 1997 ) 成人‐開始クラッベ疾患によって2人の兄弟を描写しました。39歳の人は、脚の弱さを持つ歩行の固執している不着実の2年間の病歴によって現れました。弟、29歳の人は、双方の足クローヌスを持つ無症候性、しかし、示されたtetra‐反射亢進でした。双方の兄弟は、脳の白質において脱髄のMRI変化を示しました、一方、神経伝導は、完全に正常でした。双方の患者は、乳児のフォームにおいて発見されたそれに匹敵するgalactosylceramideベータ・ガラクトシダーゼの不足を示しました。




遺伝
クラッベ疾患は、常染色体の退行の異常です。従兄弟親は、Van Gehuchten ( 1956年 ) によって注目に値されました。ネルソン等。( 1963 ) 3の冒された同胞を観察しました。小峡谷等。( 1991 ) 一卵性のトリプレットの3全てでクラッベ疾患を述べました。



病原
セレブロシド‐sulfatideスルホトランスフェラーゼの不足がクラッベ疾患 ( Bachhawat等、1967年 ) において前に報告されたが、Suzuki、及び、Suzuki ( 1970年 ) は、彼らが病因論のであったと考えたgalactocerebrosideベータ・ガラクトシダーゼの不足を発見し、そして、形態論のものを更によく説明しました、そして、異常の生化学の特徴。Suzuki、及び、Suzuki ( 1971年 ) は、中間のレベルの血清、白血球におけるgalactocerebrosideベータ・ガラクトシダーゼの活動、及び、異型接合体の線維芽細胞を示しました。若者等。( 1972 ) 遅い開始による場合に同じ酵素、galactocerebrosidaseの不足を構築します。



診断
D'Agostino等。( 1963 ) 疾患の最初の組織学的発現が小グリア細胞 ( 球様細胞として後で現れる ) におけるPAS‐陽性の物質的extracellularly、及び、cerithinの存在であると結論を下しました。脳組織 ( マーティン等、1981年 ) においてこれらの特徴的`球様細胞'を発見することによって、この異常の決定的な診断 ( 臨床上新生児期のいくらかの他の脳症と非常に類似していることができる ) が行われます。骨髄の単核細胞‐マクロファージ幹細胞から得られたこれらの細胞は、galactosylceramideと同様に、蓄積されたプシコシンを含みます。
鑑別診断
Wenger、及び、Louie ( 1991年 ) は、アリールスルファターゼA ( 250100 ) の疑似‐不足に匹敵するgalactocerebrosidaseの疑似‐不足について論じました;双方共が、真実のGALC不足 ( 成人‐開始の臨床の疾患によって現れるであろう前‐徴候を示す人を意味するかもしれない ) と区別するのが難しいです。

出生前診断
Harzer等。( 1987 ) 絨毛膜絨毛を使う出産前の酵素的な診断の可能性を示しました。出産前の酵素的診断における教養がありません絨毛膜絨毛の使用について注意されたHarzer、及び、シュスター ( 1989年 ) ;この材料は、母体の酵素を持つ自由なコンタミネーションに支配されます。




臨床の管理
Krivit等。( 1998 ) 同種間造血薬を使うそれらの経験に関して報告されて、クラッベ疾患の処置において細胞移植を止めます。それらは、5人の子供、乳児のタイプを持つ1、及び、4を遅れる‐開始疾患で治療しました。患者のうちの4人には、移植の前に臨床のCNS異常がありました。全ての4つのケースにおいて、CNS悪化は、逆転されました。乳児の形の疾患を持つ患者において、CNS機能の予測される低下は、16ヶ月、14ヶ月ポスト‐移植の年齢までに発生しませんでした。それらの著者は、クラッベ疾患のCNS発現が同種間造血薬幹細胞移植によって逆転され得る、もしくは妨げられ得ると結論を下しました。



マッピング
Zlotogoraによる研究等。クラッベ疾患突然変異が人の染色体14に位置していることを ( 1990 ) 示しました。Zlotogora等。( 1990 ) Lyerla等によって研究に基づく染色体17に第1の焦点を合わせるRFLPsと共に連鎖解析に着手しました。( 1989 ) 。連鎖に関する証拠がそこで発見されなかったとき、それらは、マウス、及び、人の染色体の間で相同を利用しました:`バードウォッチャー'マウス突然変異は、histopathologicallyにクラッベ疾患 ( Duchen等、1980年 ) に類似している常染色体の退行の白質萎縮に帰着します。甘味 ( 1986年 ) は、`バードウォッチャー'座がマウス染色体12にあるということが分かりました、染色体、それは、人の染色体によって相同の大きな領域を持っています、14。3.40のマルチ‐ポイントlod点数は、標識D14S24 ( 14q21-q31 ) と共に求められました。Cannizzaro等。( 1994 ) 染色体14q31にGALC遺伝子 ( 606890 ) をマップしました。



集団遺伝学
シチリアのカタニアの研究において、Fiumara等。( 1990 ) 10のその7であると考えられて、12年間の期間に見られたケースがシチリアで遺伝子の非常に高い頻度を提案する、遅い乳児のフォームでした。遅い乳児のフォームを持つ7のうちで、2は、従兄弟親から生まれた同胞であり、そして、その他の1は、従兄弟結婚の製品でした。
Zlotogora等。( 1985 ) 大きなDruzeで1,000の正常出産につき6の周波数を求めました、分離する、イスラエルで。分離する、約8,000人の人に番号をつけました。Druze宗教は、11世紀 ( シリア、及び、レバノンに次の拡大を持つエジプトで創設された ) に遡ります。




分子遺伝学
堺等。( 1994 ) 患者におけるGALC遺伝子におけるglu369-to-terナンセンス突然変異を典型的なクラッベ疾患 ( 606890.0001 ) と同一視しました。クラッベ疾患の分子遺伝学のレビューにおいて、Wenger等。( 1997 ) 表明されて、その40を超える突然変異が全ての臨床のタイプの球様細胞をleukodystyrophyな状態にして患者において確認されました。



遺伝子型/表現型相互関係
De Gasperi等。( 1996 ) 結論を作ることが常に可能であったわけではないことに注目しました、遺伝子型からの表現型について。最も5人の遅れる‐開始患者 ( 酵素活性を完全に廃止した双方の対立遺伝子突然変異を続けた ) の表現型であったと説明しにくい。それらは、これらの観測が可能性を示すと結論を下しました、その他の遺伝因子、galactocerebrosidaseにおける突然変異の他に、遺伝子は、遅れる‐開始GLDにおける表現型に貢献するかもしれません。Wenger等。( 1997 ) 別の厳しい突然変異によって同型接合の国家で、もしくは、複合した異型接合国家で発見されたならば、いくらかの突然変異が乳児のタイプに明瞭に帰着したことに注目しました、しかし、異型接合国家で発見された新奇な突然変異、または、突然変異の表現型を予測することは、難しかった。同じく明白な病気‐させる対立遺伝子上の多形変化の高周波は、突然変異の効果の解釈を悪化させました。自然に発生しているマウス、犬、及び、猿モデルの分子の性格描写は、治療試みにおいてそれらの使用を許可するでしょう。
クラッベ疾患を引き起こすGALC突然変異のレビューにおいて、Furuya等。( 1997 ) 発見されて、成人‐開始フォームにおけるそれらがN末端、または、C末端において発生した、一方、乳児のものにおけるそれらが生じることが中央領域において発生しました。




病歴
幾分同様の異常は、フェラーロ ( 1927年 ) によって3成人同胞において述べられました。しかし、これは、遺伝学上明白なコンディションであるかもしれません。Menkes ( 1963年 ) の、そして、ノーマン等の討論を見ます。( 1961 ) 。



動物モデル
Duchen等。( 1980 ) マウス、バードウォッチャー ( histopathologicallyに非常に類似しており、そして、相同のであるかもしれない ) の常染色体の退行の白質萎縮を示しました。Kobayashi等。羊、及び、犬における異常と同様に`バードウォッチャー'マウスが人間のGLDのenzymaticallyに本物のモデルであることを ( 1980 ) 論証しました。Igisu、及び、Suzuki ( 1984年 ) は、`バードウォッチャー'マウスを観察しました。
Ichioka等。( 1987 ) バードウォッチャーマウスにおいて骨髄移植の効果を研究しました。Hoogerbrugge等。( 1988 ) 示されて、バードウォッチャーマウスにおけるenzymaticallyに正常な類遺伝子性の骨髄のその移植がCNSにおける増加したgalactosylceramidaseレベルに帰着します。球様細胞の漸進的な消失、クラッベ疾患の組織学的品質証明、及び、貯蔵製品を新陳代謝させることが可能である泡のマクロファージの外観がありました。immunohistochemicalな分類することによって、CNSにおけるこれらのマクロファージがドナー起源であったということが示されました。広い再‐髄鞘形成は、CNSで観察されました。更なる研究において、Hoogerbrugge等。( 1988 ) それであると考えられて、バードウォッチャーマウスにおける骨髄移植が後足の麻痺状態の防止による正常な供給準位の15%までのCNSにおけるgalactosylceramidase活動の増加、及び、30-40日からいくらかの場合における100日を超える期間までの長期の生存に帰着しました。

`バードウォッチャー'マウスに加えて、西ハイランドの白いテリヤ、及び、Cairnテリヤは、自然に発生している形のクラッベ疾患 ( ビクトリア等、1996年 ) を持っています。Wenger等。( 1999 ) 西ハイランドから教養がある皮膚線維芽細胞の首尾よい導入を示されて、GLD、及び、正常なイヌの骨髄によってテリヤを白くします ( 人間のGALC相補的DNAを含むretroviralなベクターを使って ) 。GLDのこの非人間の霊長類モデルの有用性は、この厳しい疾患の処置を評価する唯一の機会を提供します。

Tohyama等。( 2000 ) 酸性のベータ・ガラクトシダーゼノックアウト・マウス ( GM1ガングリオシドーシス; 230500 ) と共にバードウォッチャーマウスと異種交配しました、そして、酸性のベータ・ガラクトシダーゼ遺伝子量がバードウォッチャー表現型に予期しなく、逆説的な影響を及ぼすということが分かりました。酸性のベータ・ガラクトシダーゼ ( galc-/-、bgal-/- ) の追加の完全な不足を持つバードウォッチャーマウスは、最も長い寿命を持つ全ての遺伝子型のバードウォッチャーマウス、及び、ほとんど救助された中枢神経系統病理学の間で最も穏やかな表現型を持っていました。一方、シングルの機能的な酸性のベータ・ガラクトシダーゼ遺伝子 ( galc-/-、bgal+/‐ ) を持つバードウォッチャーマウスは、最も厳しい疾患を持っていました ( 最も短い寿命、そして、脳レベルのバードウォッチャーマウスのそれらを超えるさえものプシコシンに関して ) 。二重のノックアウト・マウスは、予期された全ての組織におけるlactosylceramideの大幅な蓄積、を示しました。それらの著者は、それという仮説を立てました、酸性のベータ・ガラクトシダーゼ遺伝子は、機能するかもしれません ( galactosylceramidase不足の形質発現のための修飾遺伝子として ) 。