#242860免疫不全‐CENTROMERICの不安定性‐顔の異常症候群

ICF症候群
免疫欠乏、染色体1、9、及び、16のCENTROMERICな不安定性を持つ変数
CENTROMERICな不安定性、免疫不全症候群; CIID
免疫不全症候群、変数

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、この異常は、DNMT3B遺伝子 ( 602900 ) における突然変異によって引き起こされ得ますからだ。
染色体1、9、及び、16、及び、顔の異常の動原体不安定性と共同した免疫不全は、ICF症候群、珍しい常染色体の劣性遺伝形質を構成します。

染色体1、9、16、及び ( めったに ) 、2のcentromericな不安定性と共同した変数免疫欠乏、これらの染色体のアームの体細胞組換えの頻度の増加、及び、形成への著しい傾向によって、の、マルチ‐分岐しました、立体配置、Hulten ( 1978年 ) 、Tiepolo等によって報告されました。( 1979 ) 、Fryns等。( 1981 ) 、ハワード等。( 1985 ) 、そして、Valkova等。( 1987 ) 。3人の男性、及び、2人の女性は、報告されました。親は、臨床上、そして、cytogeneticallyに正常です。5人の家族の2において、それらは、Tiepolo等によって報告しました。( 1979 ) 、そして、Valkova等。( 1987 ) 、同胞は、影響を受けました。症候群の最も頻繁な徴候は、顔の不具、精神薄弱、再発性、そして長期の呼吸性の感染、皮膚、及び、消化器系統の感染、及び、IgAの一定の減少による変数免疫欠乏です。Maraschio等。( 1988 ) 4歳の少女で症候群を述べました。2年の年齢から、彼女は、再発性の肺の感染、そして、夏時間の下痢に苦しみました。フェースは、臓器間離間症、平らな鼻の橋、低くセットされた耳、及び、舌の突出によってdysmorphicであると評されました。Maraschio等。( 1989 ) 気管支拡張症、上顎洞炎、及び、中耳炎で重い慢性気管支炎になったこの子供の上で更に臨床のデータを報告しました。それらは、 ( リンパ球と異なり ) 線維芽細胞がメジャーな染色体異常を示さないことを論証しました。Turleau等。( 1989 ) 患者であると報告されます。

異型免疫不全に関する8つのレポートに向けられたハース ( 1990年 ) は、染色体1、9、及び、16のcentromericな領域の不安定性と提携しました。子供たちは、臓器間離間症、平らな鼻の橋、epicanthalな折り目、舌の突出、及び、穏やかな小顎症を持つ重大な異型免疫不全、穏やかな発達上の遅延、及び、顔の異常に苦しみました。異常の厳しさは、3人の子供が年齢14、12.5、及び、2.5年で死んだという事実によって示されます。それらは、欠陥のある細胞介在性免疫によって、もしくは、欠陥のある細胞介在性免疫なしで少なくとも2つの免疫グロブリンクラスの欠如、または、厳しい減少を示しました。〜のだが、no、cytogeneticallyに家族性のケースを実証しました、です、遺伝的形質が故同胞と類似した症状の回顧的な認識によって示唆される、報告しました、の、患者 ( Tiepolo等、1979年; Valkova等、1987年 ) の2。染色体変化は、染色体1、9、及び、16の異質染色性の地域に影響を及ぼし、そして、らせん解体、染色分体、そして、染色体ブレーク、体細胞対合から成りました、そして、入れ替わります、の間に、相同の、そして、非相同染色体。概して、それらの異常は、末梢血リンパ球に制限されました。ハース ( 1990年 ) は、これらの染色体の不安定性がウイルスによって誘発された効果であることを提案しました、現れます、で、遺伝学上素地を作りました、個人。Fasth等。( 1990 ) 染色体1のcentromericな領域の不安定性を観察しました、そして、マルチ‐分岐しました、顔の不具、精神薄弱、及び、再発性の感染を持つ兄弟、及び、姉妹における短く、長いアームによって形成された立体配置。従兄弟であった親は、染色体異常を示しませんでした。免疫グロブリン生産の欠如、T細胞の小さい数、及び、NK ( ナチュラル・キラー ) 細胞マーカーを持つ細胞の欠如が特色である結合された免疫不全は、発見されました。衛星のII‐関連のプローブを使う非アイソトープのin situハイブリダイゼーションによって、Maraschio等。( 1992 ) 正常細胞において発見されたそれを超える頻度のICFリンパ球において中間期体細胞対合に関する証拠を構築します。ICF患者のリンパ球は、核突出を示し、そして、小核、及び、これらの核異常は、雑種形成シグナルを一貫して包含しました。体細胞対合は、同じく正常な、そして、ICF主題において類似した頻度を伴ってはいるが線維芽細胞に存在しました。線維芽細胞は、リンパ球において発見されたメジャーな染色体異常を持っていません。Maraschio等を促して、線維芽細胞における異質染色質凝縮の程度は、それよりリンパ球において更に低かった。( 1992 ) 更に多くが線維芽細胞に染色中心の状態をdecondensedしたということを仮定することは、メジャーな染色体異常の欠如を説明します。Gimelli等。( 1993 ) 29歳の女性、及び、彼女の30歳の兄弟においてICF症候群を報告しました。その発端者は、精神薄弱、顔の異常、再発性呼吸性の感染、IgM、及び、IgE免疫グロブリンクラスの結合された欠損、及び、染色体1のparacentromericな異質染色質不安定性、9、及び、16を示しました。

Smeets等。( 1994 ) ICF症候群で冒された少年を報告しました、そして、14の以前に報告されたケースを再調査しました。それらの患者は、正常な男性の核型を示しました;しかしながら、彼のものの半分は、染色体1、かつ、または、16の細胞示された異常をGTG‐縛りました。これらの異常は、ブレーク、欠失、同位染色体、三放線の数字、染色体1のpericentromericな領域、及び、16の間のインターチェンジ、及び、マルチ‐放射立体配置であると承認されました。ブレークが近位の長いアーム上の異質染色質領域内でちょうど動原体以下で発生したことを示して、これらの2つの染色体の長いアームの変化している数に関して、全ての異常細胞において、染色体1と、染色体16の両方の2つの短いアームは、存在しました。Smeets等。( 1994 ) 身体検査、かつ、または、化学薬品への過敏性、及び、ICF症候群が染色体切断症候群ではないことを示す新形成、及び、皮膚異常の発生率の増加なしを示さないでしょう。Jeanpierre等。( 1993 ) ICF症候群の4人の患者における古典的衛星DNA ( しかしアルファ‐サテライトDNAではない ) のアンダー‐メチル化を報告しました。古典的サテライトDNAは、染色体1、9、及び、16の、そして、Y染色体の末梢の長いアーム上のpericentromericな領域に位置しています。白血球DNAにおいて通常ほとんど完全なこれらの配列のメチル化は、減少します、〜もしくは、このようにアンダー‐メチル化の胚の、そして胎児のパターンをまねる、ICF患者に不在の。なぜY染色体に異常がないかは、知られていません。Miniouによる4 ICF患者における10の部位のアルファ‐サテライトDNAメチル化の更なる研究等。わずか1における全ての10の部位のアンダー‐メチル化は、 ( 1997 ) 独特であると明らかにしました。別の患者において、アンダー‐メチル化は、わずか2つのアルファ衛星に制限されました、一方、3番目において、アルファ‐衛星メチル化は、コントロールと比較すると変わらなかった。第4の患者、ICFを持つ20週間胎児において、正常な胎児の組織がこの在胎齢でこれらの衛星のアンダー‐メチル化を示したので、アルファ‐衛星メチル化は、有益ではありませんでした。正常な、体性、そして胎児の組織におけるアルファ‐衛星メチル化の分析は、変数メチル化を明らかにしました ( 中部動原体、及び、次中部動原体染色体のそれらよりあまりメチル化されない染色体13、及び、21のアルファ衛星に関して ) 。20週間妊娠における正常な胎児の組織において、アルファ衛星は、全てアンダー‐メチル化されました。一方、古典的衛星は、正常な体性の組織と同じメチル化パターンを示しました。 ( 発生の間にメチル化のタイミングにおける非同期性を示して。 )

木びき等。( 1995 ) ICF症候群で患者を調べました、そして、伝統的なcytogeneticな方法によってICFの染色体異常が染色体1のcentromericな領域を主として包含するということが分かりました、そして、16。染色体1の異質染色性ブロックのアンダー‐凝縮、9、及び、16は、包含されます。異質染色性のブロックのアンダー‐凝縮は、フィトヘムアグルチニンに刺激されたT細胞の部分に制限されるように思われます。同じくこの症候群の患者は、小核形成の増加を示します。ステーシー等。PHAに刺激された周囲の血液培養、EBVに変えられたB細胞ラインにおける、更に、末梢血スメア標本からin vivoのに気付かれた小核におけるこれらの小核の染色体内容を調査するための ( 1995 ) の中古のデュアル‐カラー螢光in situハイブリダイゼーション。染色体1は、PHAに刺激された培養及び変えられた細胞系統における染色体9、及び、16と比べると高い割合の小核に存在するように思われました。18-centromericプローブは、観察された小核においてのうちの少しもシグナルを示しませんでした。調査結果の含意は、ICF症候群における異質染色性の不安定性がTでばかりではなくB細胞において明らかにされるということ、そして、それが活発に存在するということでした。

ブラウン等。( 1995 ) この症候群で生後25ヶ月の少女を描写しました。発端者の祖父は、双子の兄弟であり、そして、彼女の祖母は、姉妹でした。対の祖父が一卵性のであったと推測して、親は、4分のの近縁係数を与える半同胞としての各々と関係がありました;しかし、それらは、従兄弟としてお互いに同じく関係されました ( 8分のの追加の血縁度、及び、8分ののトータルの係数を与えまして ) 。すなわち、親は、幾分半同胞、及び、完全同胞の間の方法の半分として関係がありました。ブラウン等。( 1995 ) 15の公表されたケースの特徴を再検討しました。1つを除いてみなは、顔の異常を持っていました、最もしばしば、臓器間離間症、平らな鼻の橋、epicanthicな、折りたためます、舌の突出、及び、小顎症。厳しいneurodegenerationから運動機能におけるあらゆる遅延なしの特別な教育のニーズまで、精神薄弱は、変数でした。スピーチ発生が遅れたという点で、それらの患者は、典型的でした。フォローアップ情報は、公表された場合に提供されました。ブラウン等。( 1995 ) 、発端者の染色体1、9、及び、16の異質染色質異常の同じく提示された走査エレクトロンマイクロ‐グラフ、

Franceschini等。( 1995 ) 2人の新しい患者を報告しました、そして、文学を批評をしました。それらは、その時間まで報告された15人の冒された個人における著しい表現型の変異性について論評しました。それらの患者の双方共が、低ガンマグロブリン血症になることを発見された少年でした。それらの双方共が、2部に分かれた乳首を持つと評されました。1つは、ショール陰嚢を持っており、そして、他方は、精巣潜伏、及び、尿道下裂を持っていました。それらの写真は、2人の少年において概形の顕著な類似を示しました。それらは、16を異常な有糸分裂の立体配置、包含している染色体1に示しました、そして、より小さい程度、9まで。

Wijmenga等。計同型接合性のマッピングによってICF症候群遺伝子を局限するための4 ICF患者と一緒の3人の血族の家族からの ( 1998 ) の中古のDNA。1つの染色体領域、20q11-q13は、ICF患者に同型接合のであるために、一貫して発見されました、一方、全ての健全な同胞は、異型接合性を示しました。4人の患者における同型接合性の領域の比較は、D20S477、及び、D20S850の間で9-cM領域へのICF座を局限しました。

Xu等。( 1999 ) 5人の無関係のICF患者におけるDNAメチル基転移酵素3Bをコード化するDNMT3B遺伝子において同型接合の、もしくは、複合した異型接合突然変異を示しました。全ての突然変異は、マウス、及び、人間のDNMT3A ( 602769 ) 、及び、DNMT3Bにおいて、そして、分類されないミノカサゴDnmt3家族メンバーにおいて残基不変式に影響を及ぼしました。

Okano等。( 1999 ) lymphoblastoid細胞系統からのDNAにおけるDNMT3B遺伝子における確認された複合した異型接合突然変異は、ICF症候群、及び、彼女の両親のある個人に由来しました。2つの突然変異のうちの1つは、de novoであった ( 〜ではなく、〜、親に存在する ) 、そして、どちらも、100の正常な対立遺伝子において発見されませんでした。

ICF患者は、それらのDNAの著しいhypomethylationを示します;古典的衛星II、及び、IIIのアンダー‐メチル化は、動原体不安定性と関連していると考えられています。螢光in situハイブリダイゼーション分析、Sumner等を使うこと。それが常にdecondens‐された状態になる適切な染色体のparacentromericな異質染色質であることを ( 1998 ) 示しました、そして、マルチ‐放射立体配置を生産するために、溶けます。centromericな領域は、決してdecondens‐された状態にならず、そして、multiradialsにおける染色体融合の領域の外に常に残存するように思われます。

Kondo等。( 2000 ) 4 ICF患者、及び、それらの誠実な親からのB細胞ラインのCpG島でメチル化異常を調査しました。CpGのメチル化‐敏感な制限消化、及び、2‐寸法のDNAゲル電気泳動を使って、ICF DNAダイジェストは、コントロールに不在であったマルチ‐コピー破片を示しました。特に、その非衛星は、D4Z4を繰り返し、そして、NBL2は、全ての4人の患者に強くhypomethylatedされました ( それらの誠実な親と比較すると ) 。D4Z4の欠失は、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー ( FSHMD1A ; 158900 ) の病原に巻き込まれ、そして、NBL2座は、以前に神経芽細胞腫細胞 ( Thoraval等、1996年 ) からのDNAにdemethylatedされると示されました。

ハンセン等。( 2000 ) 広いhypomethylationのいくらかの例 ( 進んだ複製時間と関連している ) であると報告されて、ヌクレアーゼ過敏性、及び、変数は、ICF細胞の無活動のX、及び、Y染色体上の遺伝子のためにsilencingすることから逃げます。それらのデータは、無活動のX染色体上の全ての遺伝子がそれらの5‐首位のCpG島に非常にhypomethylatedされるかもしれないことを示唆しました。G6PD ( 305900 ) 、及び、SYBL1 ( 300053 ) のX染色体不活性化からの異常なエスケープは、変えられない女性のICF線維芽細胞において注目に値されました。silencingするSYBL1は、男性のICF小室のY染色体上で同じく崩壊しました。静かにさせられた遺伝子のそれらを含んで、ヌクレアーゼへの増加したクロマチン感受性は、調査された全てのhypomethylat‐されたプロモーターで発見されました。後の場合不活性化の残存は、DNAの遅れた複製によって極めて決まるように思われました ( 複製が活性のX‐ライクなパターンまで進歩したとき、silencingすることからのエスケープがただ見られたので ) 。

Hendrich、及び、Bickmore ( 2001年 ) は、人間の異常 ( クロマチン構造、または、修正の一般の欠陥を共有する ) を再検討しました ( 異常 ( 301040 ) 、ICF症候群、Rett症候群 ( 312750 ) 、ルービンスタイン・テービ症候群 ( 180849 ) 、及び、コフィン-ローリー症候群 ( 303600 ) のATR-Xスペクトルを含んで ) 。

Deラベル等。( 2001 ) この珍しい異常の32のケースに関するレポートを構築します。良い結果に関して、それらは、適切な早期の治療を受けた若い患者において調査結果を報告しました。公表された写真は、顔の特徴として臓器間離間症、低く‐セットした耳、及び、高い前頭を示しました。7ヶ月の年齢でスタートして、重い伝染病の発生しますことなしで、gammaglobulinは、静脈内的に定期的に投与されました。nasogastricな餌付けにもかかわらず、生後19 〜 28ヶ月から連続的な胃瘻造設術餌付けを必要として、栄養失調は、問題でした。104の言葉のIQ、及び、90のパフォーマンスIQは、4歳で観察されました。

Ehrlich等。( 2001 ) 種々のDNMT3B突然変異を持つ5 ICF患者からのB細胞lymphoblastoid細胞系統上の行われたマイクロ‐配列式分析、及び、オンは、lymphoblastoid細胞系統をコントロールします。それらは、約5600の異なる遺伝子のためにオリゴヌクレオチドアレイを使いました ( それらの510がテストされたいくらかの異なる系列の間でリンパ液の系列に制限された表現パターンを示した ) 。32の遺伝子 ( それらの半分が免疫機能において役割を果たすと考えられている ) のセットは、RNAレベルの一貫した、そして有意のICF‐特効性の変化を持っていました。免疫グロブリン ( Ig ) の重い一定のミュー‐のICF‐特効性の増加、及び、デルタ‐RNA、及び、細胞表面IgM、及び、IgD、Ig‐ガンマにおける減少、及び、Ig‐アルファRNA、及び、リンパ球成熟の後のステップの表面の、IgG、そして、IgA提案された抑制。ICF‐特効性の増加は、RGS1 ( 600323 ) のためのRNAにおいて見られました、G‐蛋白質のB細胞の特効性の阻害物質、合図します、B細胞移動の、そして、proapoptoticなプロテインキナーゼCエータ遺伝子 ( 605437 ) のためのRNAにおける負の調節に巻き込まれます。ICFに‐随伴した減少は、活性化、移動に関連している蛋白質をコード化するRNA、または、リンパ球様細胞転写因子の陰性の調節遺伝子ID3 ( 600277 ) 、enhancerを‐縛るMEF2C ( 600662 ) の生存において観察されました、鉄の規定のTFRC ( 190010 ) 、インテグリンベータ‐7 ( ITGB7 ;147559 ) 、ストレスタンパク質ヘム酸素添加酵素 ( HMOX1 ; 141250 ) 、及び、リンパ球‐特効性の腫瘍壊死因子レセプター家族メンバー7、及び、17 ( TNFRSF7 186711 ; TNFRSF17、109545 ) 。プロモーターメチル化における差異は、量的なメチル化分析による3 ICFのupregulat‐された遺伝子、及び、1つのdownregulat‐された遺伝子のためのICF、及び、正常なlymphoblastoid細胞系統の間で見られませんでした。それらの著者は、ICF症候群においてそのDNMT3B突然変異という仮説を立てました、遺伝子発現への間接的な影響によるlymphogenesisに‐随伴した遺伝子dysregulationにそれをもたらすかもしれません、正常なリンパ球合図しますこと、成熟、及び、移動を妨害します。