*240300自己免疫多‐内分泌障害症候群、タイプI
自己免疫の多‐内分泌の症候群、タイプI ;APS1 ;APSI
自己免疫POLYENDOCRINOPATHY-CANDIDIASIS-ECTODERMAL異栄養;APECEDされます
自己免疫の多腺の症候群、タイプI
多腺の自己免疫症候群、タイプI
PGA I
副甲状腺機能低下症、及び、表面のモニリア症の副腎皮質機能低下症
含まれる自己免疫調節遺伝子;含まれるエア
多腺の不足症候群、含まれるペルシア‐ユダヤ人のタイプ
自己免疫多‐内分泌障害症候群、タイプします、私、常染色体の、優性、含まれます、
テキスト
記載
自己免疫の多腺の症候群タイプ、私、自己免疫調節遺伝子 ( AIRE ) 遺伝子 ( 21q22.3に位置する ) における突然変異によって引き起こされた常染色体の‐退行の異常です。それは、存在するかもしれない3つのメジャーな臨床の症状の2が特色です:アディソン疾患、かつ、または、副甲状腺機能低下症、かつ、または、慢性的な粘膜皮膚のガンジダ症。
臨床の特徴
モニリア症は、内分泌障害の徴候、及び、徴候にしばしば先行します。更に、副甲状腺機能低下症は、アディソン病の前に自身を通常明らかにします。副甲状腺機能低下症 ( 241400 ) を見ます。伝染性の病因は、Kunin等によって提案されました。( 1963 ) その肝炎を指摘した人は、内分泌障害の発生の前のいくつかのこれらの場合に発生しました。ブリザード、及び、カイル ( 1963年 ) は、自己免疫概念のために最初の重要な証拠を提供しました。それらは、アディソン疾患を持つ71人の患者の36における反‐副腎抗体、及び、22における抗甲状腺薬抗体を発見しました。掛かりました、等。( 1963 ) アディソン疾患を持つ2同胞において循環している副腎抗体を構築します。第3の同胞は、アディソン疾患で死にました。同じく冒された同胞のうちの1つは、副甲状腺機能低下症、悪性貧血、及び、表面のモニリア症を持っていました。それらの著者は、その異常がシンプルなmendelian劣性遺伝形質として遺伝しないかもしれないことを提案しました。しかし、自然界の自己免疫であるかもしれません。おそらく、 ( これらは、相互に排他的可能性ではありません。 ) ケース ( 例えば、副甲状腺機能低下症なしのアディソン疾患、副甲状腺機能低下症のアディソン疾患、アディソン疾患、シュミット症候群なしの副甲状腺機能低下症 ) のこのグループにおける異質性は、スピナー等の分析によって示唆されました。( 1968 ) 。Foz等。( 1970 ) 同胞群、特発性アディソン疾患によって2の女性の同胞を含む従兄弟親の子孫から短い手紙を作りました。同じくものは、主要な副甲状腺機能低下症にかかっており、そして、1つは、口のガンジダ症にかかっていました。吸収不良、及び、下痢は、非常に顕著で、そして、臨床像 ( Prader、1972年 ) を他の事はもちろん支配し得ます。
Ahonen ( 1985年 ) は、42家族、そして、確証された常染色体の劣性遺伝において58人の患者の遺伝分析を行いました。Ahonen等。( 1990 ) データであると報告されます、から、54人の家族からの68人の患者の31年間の追跡調査に10ヶ月の、レポートの時の53年のうちの年数を経た10ヶ月。最も大きな前の報告されたシリーズは、フィンランドの患者における初期の研究から離れて9人の患者を巻き込みました。Ahonen等。( 1990 ) 広い臨床のスペクトルを強調しました。歯のエナメル質の低形成症、及び、角膜症は、頻繁で、そして、副甲状腺機能低下症に起因しませんでした。異常のいくらかの発現は、第5十年まで現れませんでした。このように、全ての患者は、疾患の新しい成分の検出のために終生の追跡調査を必要とします。ガンジダ症は、患者の60%における最初の発現であり、そして、いつか全ての患者に存在しました。副甲状腺機能低下症は、79%、72%における副腎皮質の失敗、及び、13歳以上の女性の患者の60%における生殖腺の失敗、そして、16歳以上の男性の患者の14%に存在しました。患者の半分には、多発性の内分泌の不足がありました。2人の冒された女性は、誕生を行い、そして、3人の人は、健全な子供の父となったと報告しました。遺伝的データは、提示されませんでした。
Neufeld等。3つのタイプの多腺の自己免疫は、 ( 1980 ) 症候群であると承認しました。PGA Iは、アディソン疾患、副甲状腺機能低下症、及び、慢性的な粘膜皮膚のガンジダ症の三つ組の少なくとも2を持つ患者によって代表されます。関連する免疫障害は、存在するかもしれません。PGA IIは、自己免疫の甲状腺の疾患、かつ、または、インスリン依存性糖尿病 ( シュミット症候群; 269200 ) によってアディソン疾患を持つ、しかし、他の自己免疫疾患が存在するかもしれないが、副甲状腺機能低下症、及び、ガンジダ症にならない患者によって代表されます。PGA IIIは、自己免疫の甲状腺の疾患、及び、1以上の他の自己免疫疾患を持つ、しかし、アディソン疾患を持たない患者によって代表されます。Neufeld等。( 1981 ) 多腺の自己免疫症候群の一部として295人の患者に関する情報を自己免疫アディソン疾患と照合しました。その情報は、Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Societyのメンバーによってそれらに供給され、そして、文学から獲得されました。PGA Iのアディソン疾患は、小児期、または、早期の成年期に開始のその優勢な年齢を持っています。それは、慢性的な粘膜皮膚の、ガンジダ症、かつ、または、獲得された副甲状腺機能低下症と結合しています。それは、慢性的な活性の肝炎、吸収不良、年少者の‐開始悪性貧血、脱毛症、及び、原発性性機能低下症と頻繁に同じく結合しています。インシュリン‐必要とされる糖尿病、かつ、または、自己免疫の甲状腺の疾患は、まれです。一方、PGA IIにおいて、アディソン疾患は、インシュリン‐必要とされる、糖尿病、かつ、または、自己免疫の甲状腺のdisease ( s ) と関連しています。それが1つの年齢層、及び、性に制限されないが、PGA IIは、主として中年の女性の疾患です。生殖腺の不全の低周波を除いては、PGA I ( 例えば、慢性的な活性の肝炎 ) と共に発生する自己免疫疾患は、PGA IIでまれです。アディソン疾患には、おそらくPGA IIにおけるよりPGA Iにおける異なる遺伝的ベースがあります。自己免疫アディソン病において、分離した低アルドステロン症は、アディソン疾患 ( Saenger、1984年 ) へ向かう途中の過渡状態として発生するかもしれません。Saenger等によって報告された患者において。( 1982 ) 、そして、Marieb等によって報告された1に。( 1974 ) 、fasciculata機能、または、アディソン疾患の障害は、球状帯に対する早く選択的なダメージによる分離した低アルドステロン症の最初の提示後の数年の期間にわたって発展しました。初期に、主要な低アルドステロン症 ( 203400、202010 ) は、不正確に診断されるでしょう。副腎皮質の3つの層に対する抗体のための選択的なテストは、可能です ( Saenger、1984年 ) 。
Betterle等。( 1998 ) APECEDの臨床の調査結果を再検討しました。それらは、関連するマイナーな臨床の疾患のスペクトルが他の自己免疫endocrinopathies ( 過度の‐生殖腺刺激性の性機能不全症、インスリン依存性糖尿病、自己免疫の甲状腺の疾患、及び、脳下垂体の欠陥 ) 、自己免疫、もしくは、immunoに調停された消化器系統の病気 ( 慢性的萎縮性胃炎、悪性貧血、及び、吸収不良 ) 、慢性的な活性の肝炎、自己免疫皮膚病 ( 白斑、及び、脱毛症 ) を含むということが分かりました外胚葉の異栄養、角結膜炎、免疫学の欠陥細胞の、そして体液性、無脾症、及び、胆石症。最初の発現は、ライフの最初の20年で発展する3つの主な疾患を持つ小児期に通常発生し、そして、他の随伴している疾患は、少なくとも第5十年まで現れ続けます。大多数において、ケースのうちで、副甲状腺機能低下症 ( 通常10年の年齢の前に ) によって進められて、通常5年の年齢の前に、現れるためにガンジダ症が最初の臨床の発現です、そして、後で、アディソン疾患 ( 通常15年の年齢の前に ) によって。総合的に、APECEDの3つの主な成分は、年代順において発生します。しかし、それらは、約3分の1のみ〜場合のうちの2分の1に共に存在します。一般に、早い時期に、最初の成分は、現れます、多分、多発性の成分が発展するであろうというわけである;逆に、疾患の遅い発現を持つ患者は、成分をほとんど持っていないそうです。
McKusick ( 1985年 ) は、この症候群 ( A.B.、P12136 ) において食道アカラシアを観察しました。その関連は、alacrimia、食道アカラシア、及び、addisonianism ( 231550 ) の症候群において同じく観察されます。ヘンドリックス ( 1985年 ) は、食道アカラシアが蠕動の正常な浄化している効果がないための食道のガンジダ症に素地を作るが、侵略的ガンジダ症が真の食道アカラシアを生み出すことができることが疑わしいことを指摘しました、また、で、普通の食道アカラシアは、そこにあります、証拠、それ、思われる、自己免疫ベースのうちで。例えば、自己免疫甲状腺炎の食道アカラシア協会は、観察されませんでした。Maclaren、及び、ライリー ( 1986年 ) は、自己免疫アディソン疾患がHLA-DR3、及び、HLA-DR4と強く関連しているということが分かりました;各々、相対的危険は、DR3、DR4、及び、DR3/DR4のために6.0、4.6、及び、26.5でした。これは、インシュリン‐依存の糖尿病のために調査結果と類似しています。タイプを持つ患者、私、自己免疫の多腺の症候群は、関連を示しませんでした。フィンランド、及び、エストニアで行われた研究において、Krohn等。( 1992 ) タイプの一部としてアディソン疾患を持つ患者から血清サンプルを保護しました、私、多‐内分泌の自己免疫症候群。3人の患者において、それらは、副腎蛋白質に対して沈降抗体を示しました。それらは、これらの蛋白質をクローン化し、そして、1つが17-alpha-hydroxylase、1つの形の先天性副腎低形成症 ( 202110 ) において欠けている、もしくは、欠陥があるステロイドホルモンであるということが分かりました。特発性アディソン疾患を持つ患者は、同様に抗体をこの蛋白質に示しました。
中央尿崩症の79人の患者の間で、Maghnie等。( 2000 ) 1人の患者を自己免疫多‐内分泌障害と同一視しました。その患者は、提示の時にほとんど25歳でした。
多腺の不足症候群、ペルシア‐ユダヤ人のタイプ
〜のだが、タイプの診断のための容認された基準、私、多腺の自己免疫症候群は、3つの成分 ( 副甲状腺機能低下症、ガンジダ症、及び、アディソン病 ) 、副甲状腺機能低下症の少なくとも2の存在が唯一の発現であるかもしれないことです。Zlotogora、及び、Shapiro ( 1992年 ) は、23人の人 ( 11人の男性、及び、12人の女性 ) がこれらの労働者が熟慮したことに感動したイランのユダヤ人の共同体から副甲状腺機能低下症の患者の19人の家族について報告しました、PGA I. Allです、しかし、1、持つ、副甲状腺機能低下症 ( 96% ) 、そして、20年 ( 91% ) の年齢によって最も診断されました。アディソン病は、患者の5で診断されました;1以外の全てのケースにおいて、それは、副甲状腺機能低下症の後で現れました。穏やかな口のガンジダ症は、4人の患者に存在し、そして、患者 ( 3人の男性、及び、3人の女性 ) の6は、性機能不全症にかかっていました。いくらかの患者において発見された症候群の他の特徴は、悪性貧血、甲状腺機能不全、及び、脱毛症でした。その遺伝は、明瞭に常染色体の劣性遺伝形質でした。イランのユダヤ人の間の流行は、1:6,500、及び、1:9,000の間にあると算定されました。これは、フィンランド人の間で高い発生率に匹敵します。フィンランド人と比較すると、その異常は、ガンジダ症の相対的な稀れ、及び、イランのユダヤ人の間の角膜症の欠如を示しました。( 263620における討論によって示されたように、それは、イランのユダヤ人の患者における多腺の不足症候群がフィンランドの患者におけるそれからの個別の実体であるかどうかについて確信が持てません;その異常は、双方の人口において非常に頻繁です、 ) 、Aaltonen等。( 1997 ) APECED遺伝子の精製された局在を報告しました、そして、重要な染色体領域をカバーする800 kbの物理的地図を組み立てました。
フィンランドの人口に普及しているAPECEDは、イランのユダヤ人の人口において同じく非常に頻繁です。座異質性の問題は、この異常における非常に適切な質問です。この問題を調査するために、Bjorses等。( 1996 ) これらの2からのAPECED家族の上の行われた連鎖、及び、ハプロタイプ分析は、人口を分離し、そして、他のものにおいて、人口は、集まります。21q22.3上の2.6 cMの重要な染色体地域での6マイクロ‐衛星標識は、分析されました。Pairwise連鎖解析は、全てのこれらの標識 ( 最大のlod = 10.23 ) のために有意のlodスコアを明らかにしました。ハプロタイプデータ、及び、フィンランドのAPECED患者の曾祖父母の地理分布は、フィンランドのケースの約90%の原因となる1つのメジャーな比較的古い突然変異の存在を示唆しました。1つの創設者突然変異に関する同様の証拠は、イランのユダヤ人のAPECEDハプロタイプの分析において同じく発見されました。しかしながら、これらのハプロタイプは、フィンランドのものから完全に異なりました。いくらかのヨーロッパの国から発する21人の非フィンランドのAPECED家族における連鎖解析は、連鎖に独立した証拠を21q22.3上の同じ染色体領域に提供し、そして、座異質性に関する証拠を明らかにしませんでした。Bjorses等に提案されたハプロタイプ分析。( 1996 ) 異なる人口APECEDにおけるそれは、今なお確認されるために、染色体21上の遺伝子におけるいくつかの異なる突然変異が原因です。
連鎖研究は、以前に多腺の不足症候群、ペルシア‐ユダヤ人のタイプと呼ばれるコンディションがAPECEDと同じであることを論証しました。Shapiro等。( 1987 ) 多腺の不足症候群の表面上新しい変異株を検出しました、5人のペルシアのユダヤ人。5全ては、主要な副甲状腺機能低下症、及び、性機能不全症にかかっており、2は、アディソン病にかかっており、1は、インスリン依存性糖尿病にかかっており、そして、1は、潜在的甲状腺機能不全にかかっていました。同じく最後の患者は、抗甲状腺薬、及び、抗核抗体を持ちました。5人の患者のうちの2人は、いとこであり、そして、2には、従兄弟親がいました。分離した主要な副甲状腺機能低下症は、5の1の16歳の姉妹において発見されました。患者のうちの1人は、完全脱毛症を持っていました。主要なsertoli細胞不全は、実験室評価によって検出されました。悪性貧血は、1人の患者において実証されました。1人の患者は、穏やかな低ガンマグロブリン血症、及び、低いT4/T8細胞比率を持っていました。性機能不全症の高周波は、患者のこのグループにおいて示差的特徴であると考えられました。副甲状腺機能低下症は、最も一般の最初の現れている異常でした ( 5つの主題の4における10歳の前に発生して ) 。Zlotogora、及び、Shapiro ( 1992年 ) は、メンバーが副甲状腺機能低下症にかかっていたイランのユダヤ人の共同体からの19人の家族の上で報告しました;23人 ( 11人の男性、及び、12人の女性 ) は、多腺の自己免疫症候群、I. Theyがその大部分のイランのユダヤ人の患者が副甲状腺機能低下症 ( 症候群の唯一の発現のままであるかもしれない ) を提示したと論評したタイプであると考えられたことに感動しました。一方、慢性的な粘膜皮膚のガンジダ症 ( その異常が同じく非常に頻繁であるフィンランドでほとんど全ての患者に存在する ) は、めったにイランのユダヤ人の患者の間で観察されませんでした。従って、これらが同じ異常であることは、完全に確かではありませんでした。しかしながら、Bjorses等。( 1996 ) それのためにペルシア‐ユダヤ人の異常を見つけました、21q22.3上の同じ領域にマップされます。更に、非フィンランドの人口におけるAPECED染色体のハプロタイプ分析は、その異常がこの座における未知の遺伝子における突然変異のスペクトルが原因であることを示唆しました。このように、ペルシア‐ユダヤ人のタイプにおける表現型の差異は、異なる内在する突然変異の結果であるかもしれません。
集団遺伝学
Perheentupa ( 1980年 ) の表明によれば、28人の家族におけるAPECEDの40のケースは、世界におけるどこか別の場所で100未満のケースと比べるとフィンランドで確認された。同じくAhonen ( 1985年 ) は、APECEDが` Finnish heritage of disease 'の一部であることを論証しました、The異常は、いくらかのフィンランドの分集団において非常に頻繁です。
病原
自己抗原
Husebye等。( 1997 ) PGA I、及び、孤立したIDDM患者の同齢集団における膵臓のβ細胞の酵素の香高いL‐アミノ酸脱炭酸酵素 ( AADC ) に対して自己抗体の存在を調査しました。それらは、138人の孤立したIDDM患者のうちのだれも、または、91のコントロールにおいてではあるがPGA I患者の69 ( 51% ) の35でAADC自己抗体を発見しました。PGA I患者の間で、アンチ‐AADC抗体は、肝炎 ( 57の24、42% ) ( P = 0.003 ) なしのそれらにおいてより肝炎 ( 12の11、92% ) のそれらにおいて更にしばしば発見されました。同様に、の、白斑 ( P = 0.021 ) なしの54 ( 43% ) の23と比較すると、白斑を持つ患者の15 ( 80% ) の12は、抗体を持っていました。IDDMを持つ9 PGA I患者のうちで、5は、AADCと、グルタミン酸塩脱炭酸酵素の両方、AADCのみに対する2、及び、グルタミン酸塩脱炭酸酵素のみに対する2に対して抗体を持っていました。このように、AADCに対する自己免疫反応性は、自己免疫の慢性的な活性の肝炎の病原、及び、PGA I患者における白斑に関連しているかもしれません。しかし、これらの患者におけるIDDMの発生におけるAADCの役割が決定されるまま残っています。
Clemente等。( 1997 ) 副腎皮質、及び、自己免疫の多腺の症候群の6を含むSardinian降下の88の主題における肝臓の蛋白質のための考え抜かれた自己抗体は、タイプします、私 ( APS1 ) 、APS1患者の22人の親類、他の自己免疫疾患の40のコントロール、及び、20の健全なコントロール。副腎皮質の組織セクションの間接的な免疫蛍光は、APS1によって6人の患者の4で細胞質の染色がパターンであると明らかにしました。それらの自己抗原は、P450 scc ( CYP11Aが118485を見る ) 、及び、P450 c17、であると確認されました。CYP17が202110を見る ) 。6 APS1患者のうちの1人は、慢性肝炎になりました。この患者において、免疫蛍光は、パターンを汚すcentrolobular肝臓、及び、近位の腎細管を明らかにしました。その自己抗原は、チトクロームP450 1A2 ( 124060 ) であると確認されました。P450以来、1A2は、分離した自己免疫肝臓病、Clemente等を持つ患者の血清によって通常検出されません。( 1997 ) 提案されて、そのP450 1A2がAPS1を持つ患者のための肝臓の標識自己抗原でしょう。
Hedstrand等。( 2000 ) 新しい自己抗原をAPS Iと関係づけました;それらは、円形脱毛症 ( 104000 ) を持つ患者から頭皮相補的DNA図書館のimmunoscreeningまでの血清においてチロシン水酸化酵素 ( TH ; 191290 ) に対する自己抗体を確認しました。in vitroに表明したチロシン水酸化酵素に対するImmunoreactivityは、研究された94 APS I患者、及び、円形脱毛症の存在と関連したこの反応性の41 ( 44% ) で発見されました。
トリプトファン水酸化酵素 ( TPH ) 、及び、チロシン水酸化酵素 ( TH ) 、APS Iにおける自己抗原、腸の機能障害、及び、脱毛症と関連しています、各々。これらの2つの酵素は、フェニルアラニン水酸化酵素 ( PAH ) と共にビオプテリン‐依存の水酸化酵素のグループを構成します、そして、それは、全ては、神経伝達物質の生合成に関連しています。PAHをコード化するクローンを用いて、in vitroのために、転写/翻訳が94 APS I患者からの血清、及び、70の健全なコントロール、Ekwall等による免疫沈降によって後続しました。PAHがAPS Iにおける自己抗原であるか否かに拘らず、そして、crossreactivityがこれらの3つの非常に相同の酵素に抗体の間に存在するか否かに拘らず、 ( 2000 ) 調査されます。APS I患者のうちで、25%は、PAH抗体を持っており、そして、反応性は、コントロールにおいて検出されませんでした。APS Iの主な臨床の成分との関連は、PAH抗体によって発見されませんでした。概して、94 APS I患者からの59の血清は、TPH、TH、または、PAHの少なくとも1と共に反応しました、一方、35は、反応性を示しませんでした。血清のうちの19は、全ての酵素、TPHのみへの12、及び、THのみへの12の方に抗体を含みました。血清は、PAHにのみ反応した抗体を示しませんでした。immunocompetition分析は、PAHに対する反応性がcrossreactivityをTPHで表すことを論証しました、一方、TPH、及び、THに対する抗体は、2つの酵素のために特別なエピトープに向けられます。
APECEDを持つ個人は、IDDMを開発する危険性が高いです。しかし、IDDMのためのGAD65 ( 138275 ) 、もしくは、膵島細胞抗体の陽性の予測値は、わずか27%です。IA2チロシンホスファターゼ‐ライクな蛋白質 ( 601773 ) 、または、インシュリン ( 176730 ) に対する自己抗体は、活性のβ細胞破壊のための更に良い標識であるために、提案されました。Gylling等。( 2000 ) APECED ( 12がIDDMを続いて開発した ) を持つ60人のフィンランドの患者からの血清においてこれらの抗体を研究しました。前‐糖尿病のサンプルが利用可能であった11人の患者のうちの4人 ( 36% ) は、IA2に対して抗体を持っており、そして、4 ( 36% ) は、インシュリンに対して抗体を持っていました。48非糖尿病患者のうちのだれも、インシュリンに対して抗体を持っていず、そして、わずか2 ( 4% ) は、IA2に対して抗体を持っていました。双方共が、糖尿病なしで何年間も抗体を持っていました。このように、IA2、または、インシュリンに対する抗体は、高い特異性 ( 96%、または、100% ) 以外の低い感受性 ( 36% ) を持っています ( APECEDを持つ患者におけるIDDMのための67%の陽性の予測値に関して ) 。56 ( 27% ) 人の非糖尿病の患者の15、及び、コントロール主題の93 ( 26% ) の24以外のIDDMを持つ11人の患者のうちのだれも、DQB1*0602対立遺伝子 ( 604305を見る ) ( IDDMのために防御性があると考えられる ) を持っていませんでした。Gylling等。( 2000 ) 注目に値されて、そのそれ以前に少しも陽性のない、もしくは、陰性の協会が人間の白血球IIを反‐氏族状態にしてAPECEDのあらゆる疾患成分の件で訴えられました。
マッピング
フィンランド、Aaltonen等のAPECEDの高周波のとっている利点。( 1994 ) 連鎖研究をしました、そして、DNA標識によって21q22.3に遺伝子をマップしました。連鎖不平衡の研究は、分析の有益さを増加し、そして、遺伝子を500‐kb区分に設置するのに役立ちました。これは、おそらく染色体6上の主要組織適合性複合体 ( MHC ) 領域の外に位置していた自己免疫疾患を包含する最初の遺伝子でした。
分子遺伝学
Nagamine等。( 1997 ) 、そして、独立して分離されたフィンランドの‐ドイツ語APECEDコンソーシアム ( 1997年 ) 、APECEDの原因となる遺伝子、そして、それをAIRE ( 自己免疫調節遺伝子のために ) と称しました。1,635 bpの推定上のオープンリーディングフレームは、7.32の予測された等電点を持つ545のアミノ酸の蛋白質、及び、57,723の計算された分子量をコード化します。AIRE遺伝子は、genomicなDNAの11.9 kbを測る14のエクソンから成ります。2つの亜鉛フィンガ ( PHD‐指 ) モチーフを含んで、AIRE蛋白質は、転写因子を示唆するモチーフを含みます。Nagamine等。( 1997 ) スイスの、そしてフィンランドのAPECED患者において2つの突然変異を構築します:arg257-to-ter ( 240300.0001 ) 、及び、lys83-to-glu ( 240300.0002 ) 。arg257-to-ter突然変異は、フィンランドのAPECED患者における12対立遺伝子の10で発見されました。フィンランドの‐ドイツ語APECEDコンソーシアム ( 1997年 ) は、5 AIRE突然変異、一般のフィンランドの突然変異に加えた4を確認しました。
Bjorses等。COS-1、HeLa、及び、APECED蛋白質の核局在を示すためのNIH 3T3細胞におけるAIRE相補的DNAの ( 1999 ) の中古の一過性の表現。transfect‐された細胞のImmunohistochemical染色は、大部分の組換え体58-kD APECED蛋白質が核ドットの形で存在することを明らかにしました。これらの構造、及び、PML核果粒 ( 102578を見る ) は、オーバーラップしないままでいます。Bjorses等。( 1999 ) 、多発性のヒト組織においてAIRE蛋白質を同じく視覚化しました:脾臓における、そして、リンパ節における胸腺における、そして、血液単球の部分における細胞のサブセット。
Rinderle等。( 1999 ) 一過性的にCOS-7細胞、及び、線維芽細胞において表されたAIRE蛋白質のサブ‐細胞の局在を調査しました。野生の‐タイプの局在は、cytoskeletalな微細繊維を持つ核、そして、ショー共同‐局在における斑点のある領域へ導かれます。PHD-type亜鉛フィンガ領域のために削除されたN‐ターミナルAIRE破片は、巻かれたボディではなかった大きな核果粒において核局在を示しました。
Pearce等。APS1を持つ12人の英国の家族においてAIRE遺伝子の全体のコーディング領域をスクリーニングする ( 1998 ) の中古のSSCP分析、及び、直接的なDNA配列。13-bp欠失示された964del13 ( 240300.0003で示された1094del13突然変異と同じであるかもしれない ) は、これらの12家系において24突然変異体対立遺伝子の17を占めることを発見されました。この突然変異は、1つの冒された主題において新たに発生することを発見されました。この人口において創立者効果を提案して、AIRE座を測る一般のハプロタイプは、964del13突然変異を導いた染色体において発見されました。576の正常な主題のうちの1つは、同じく964del13突然変異の異型接合保因者でした。2 1-bp欠失、3ミスセンス変異、及び、ナンセンス突然変異を含んで、6の他の点突然変異は、発見されました。スコット等。( 1998 ) 、同様にAPS1を持つ様々な民族の起源の患者において一般の突然変異を発見しました。
16の研究において、自己免疫多‐内分泌障害症候群の患者は、タイプします、私、北アメリカ、Heino等で。( 1999 ) 以前に示された2つの一般の突然変異、R257X ( 240300.0001 ) 、及び、1094-1106del ( 240300.0003 ) 、及び、7つの新奇な突然変異を構築します。混合geoethnicな起源の北米の人口において、1094-1106delは、32対立遺伝子の17を占め、そして、R257Xは、32対立遺伝子の4を占めました。ハプロタイプ分析は、双方共が反復突然変異であることを示唆しました ( 密接に連結された標識を持ついくらかの異なるハプロタイプ上で発生して ) 。1人のAPS1家族のみにおいて発生して、全ての新奇な突然変異は、まれであるように思われました。AIRE遺伝子の全ての暗号づけ配列、そして、エクソン/イントロン境界を調査した後で、もう一方のAPS1対立遺伝子は、3 APS1患者に未確認の状態を維持しました。
ワング等。( 1998 ) 主として米国のTheyから確かめられた16人の無関係のAPS1患者においてAIRE遺伝子における突然変異の特性を示すための中古の直接的なDNA配列は、病原性であると考えられていた4つの異なる突然変異 ( 13-bp欠失、2-bp挿入、1ナンセンス突然変異、及び、1つの潜在的な接続ドナー部位突然変異 ) を見い出しました。16人の患者 ( 56% ) のうちの9人は、少なくとも1部の13-bp欠失をエクソン8 ( 7つの同型接合体、及び、2つの複合した異型接合体 ) に運びました。16人の患者 ( 31.3% ) の5において、エクソン6におけるR257Xナンセンス突然変異は、発見されました。
APECEDを持つ112人の患者における突然変異分析によって、Bjorses等。( 2000 ) AIRE遺伝子の異なる16の突然変異の特性を示しました ( それらの8が新奇であった ) 。同じくそれらは、AIRE蛋白質が主として局限されることを確認しました、in vitroそしてまたin vivo、細胞核に。そこで、それは、明白な斑点を形成します。蛋白質のもののためのこの一致は、構造上の特徴 ( 遺伝子転写の調節においてAIREの併発を示唆する ) を予測しました。4つの異なる自然に発生しているナンセンス、及び、ミスセンス変異のin vitro表現は、培養細胞においてAIRE蛋白質の非常に変更されたサブ‐細胞の場所を明らかにしました。Bjorses等。( 2000 ) 野生の‐タイプのAIRE蛋白質がほ乳類の小室の強いtranscriptionalな活性化体として働いた、一方、大部分の分析された突然変異体ポリペプチドがこれを失ったということが分かりました、キャパシティ。それらは表明した。APECEDは、3つの遺伝学上分離された人口において豊かにされると:フィンランド語、イランのユダヤ人、及び、Sardinians。
Heino等。( 2001 ) 少なくとも200人のAPECED患者の突然変異分析の要約された結果は、いくらかの検査室によって出版しました。計42の異なる突然変異は、確認されました。突然変異が遺伝子のコーディング領域の至る所に広げられたが、いくらかのホットスポットは、出現しました。更に一般の、そして、反復突然変異R257X ( 240300.0001 ) 、及び、967-979del13 ( 240300.0003 ) を含んで。
突然変異において、分析は、27 APECED患者 ( 東洋の、そして、Central European起源の26、及び、エジプトからの1 ) 、Cihakova等において成し遂げました。( 2001 ) 8つの突然変異 ( 4が分析された54 APECED染色体における小説であった ) を検出しました。最も頻繁な突然変異は、R257X ( 36の染色体において発見された ) でした。各々、東洋の、そして、Central European APECED患者の18における大腸菌に表明した反‐氏族の免疫ブロット法によるsteroidogenicなP450チトクロームへの体液性免疫の分析は、67%、44%、及び、61%がP450 c17 ( 202110 ) 、P450 c21 ( 201910 ) 、及び、P450 scc ( 118485 ) に自己抗体を持っていることを示しました。
Meloni等。( 2002 ) 南のイタリア ( プーリアのSalento半島 ) の立ち入り禁止区域から発するAPECEDによって影響を受けた11人の患者 ( 8人の家族から ) においてAIRE遺伝子を分析しました。研究された8発端者からの16突然変異体AIRE対立遺伝子、12運ばれたミスセンス変異のうちで、2は、ナンセンス突然変異を導き、そして、2は、フレームシフト突然変異を導きました。フレームシフト突然変異を除くこれらの突然変異の全ては、新奇でした。検出された突然変異の各々は、蛋白質の未熟終了を予測する或いは蛋白質の機能に多分反対的に影響を及ぼす、非保守的なアミノ酸変化に帰着します。創立者効果の存在を示して、ミスセンス変異のうちの1つは、テストされた8発端者の6で検出されたこれらの患者には比較的一般的です。
自己免疫多‐内分泌障害症候群、タイプします、私、常染色体の、優性、
Cetani等。( 2001 ) イタリアの家族を自己免疫多‐内分泌障害症候群、及び、優性の機構を示唆する遺伝のパターンと同一視しました。血清学の、そして臨床の研究は、古典的自己免疫多‐内分泌障害によって冒されたメンバーにおける甲状腺機能低下性の自己免疫甲状腺炎の高い流行を見せました。AIRE遺伝子の全体のコーディング領域の直接的な配列は、エクソン6における新奇なミスセンス変異の発端者、異型接合状態 ( G228W ; 240300.0007 ) におけるtrpへのgly228において存在を明らかにしました。他の自己免疫全てと対照的に、わずか1つの異型接合突然変異が発端者における自己免疫調節遺伝子の全体のコーディング配列において発見されたので、調節遺伝子突然変異は報告した。家族において、新奇なG228W突然変異は、この家族における優性の方式で働きますと。更に、系図の分析は、APECED表現型の直接伝動を近親婚がない時の各世代の子孫に示しました。G228W突然変異は、この家族における甲状腺機能低下性の自己免疫甲状腺炎で密接に共同で分かれました、一方、十分な自己免疫多‐内分泌障害表現型の低い表現率は、観察されました。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001自己免疫多‐内分泌障害症候群、タイプI [エア、ARG257TER ]
Nagamine等。( 1997 ) 、そして、確認されたフィンランドの‐ドイツ語APECEDコンソーシアム ( 1997年 ) 、変わったAIRE遺伝子におけるC-to-T代用、停止コドン ( TGA ) ( R257X ) へのarg257 ( CAG ) 。これは、Nagamine et al ( 1997年 ) によって研究された12対立遺伝子の10を占める、フィンランドのAPECED患者における優勢な突然変異でした。そのコンソーシアムは、それがフィンランドの疾患対立遺伝子の82%を占めるということ、そして、全てが同じハプロタイプ上で発生するということを表明しました。C-to-T推移は、エクソン6においてヌクレオチド889を包含しました。同じ突然変異は、異なるハプロタイプに対して忍耐強いイタリア人 ( 異型接合体 ) 、及び、ドイツ人 ( 同型接合体 ) において発見されました。
米国からのAPS1を持つ16人の患者の5において、ワング等。( 1998 ) AIRE遺伝子のエクソン6においてR257X突然変異を構築します。
.0002自己免疫多‐内分泌障害症候群、タイプI [エア、LYS83GLU ]
Nagamine等。( 1997 ) AIRE遺伝子にR257X突然変異 ( 240300.0001 ) のために異型接合であった2人のフィンランドのAPECED患者を確認しました;第2の突然変異は、エクソン2 ( K83E ) におけるアミノ酸ポジション83のグルタミン酸コドン ( GAG ) にリジンコドン ( AAG ) の代用に帰着するミスセンス代用でした。
.0003自己免疫多‐内分泌障害症候群、タイプI [エア、13-BP DEL、NT1094 ]
APS1の16の北米のケースの研究において、Heino等。( 1999 ) 1094-1106del突然変異が32対立遺伝子の17を占めたということが分かりました。13のヌクレオチドの欠失は、18の北のイタリアの対立遺伝子 ( フィンランドの‐ドイツ語APECEDコンソーシアム、1997年 ) の5を占めました。この突然変異は、Pearce等によって964del13を示したので、同じです。( 1998 ) 、そして、Heino等による967-979del13。( 2001 ) 。
APS1を持つ16人の患者の9において、ワング等。( 1998 ) AIRE遺伝子のエクソン8において13-bp欠失 ( 1094-1106del ) を建設します;7は、同型接合体、及び、2つの複合した異型接合体でした。
染色体21q22.3上のAIRE遺伝子のエクソン8 ( 964del13 ) におけるヌクレオチド964のエクソン8における13-bp欠失は、APECEDを持つ英国主題において突然変異体対立遺伝子の70%より多くを占めます。Nithiyananthan等。( 2000 ) それであると判断されて、この突然変異が英国の更に一般の自己免疫endocrinopathiesのための感受性の座ではありません。
.0004自己免疫多‐内分泌障害症候群、タイプI [エア、ARG139TER ]
Rosatelli等。( 1998 ) 1つのSardinian突然変異、arg139-to-ter ( R139X ) が22の独立したSardinian AIRE対立遺伝子の18を占めたということが分かりました。
.0005自己免疫多‐内分泌障害症候群、タイプI [エア、1-BP INS、29635C ]
Ishii等。( 2000 ) 日本の母、及び、韓国の父の子として生まれた自己免疫polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal異栄養 ( APECED ) の変数発現によって同胞であると報告されます。11歳の少女は、手に負えない鵞口瘡、及び、爪のガンジダ症、副甲状腺機能低下症、及び、後頭脱毛症にかかっていました。9歳の少年は、単独で穏やかな爪のガンジダ症にかかっていました。直接的配列は、AIRE遺伝子の新奇な複合した異型接合フレームシフト突然変異を明らかにしました:エクソン10 ( 29635insC ) におけるヌクレオチド29635のC挿入。それは、第2の植物homeodomain-type亜鉛フィンガモチーフ、及び、第3のLXXLLモチーフをミスする先端を切られた蛋白質を生産する、コドン371の未熟終了につながるために予測された;そして、エクソン13 ( 33031delG ) におけるヌクレオチド33031のG欠失は、コドン520の未熟終了に帰着するために、予測しました ( 第3のLXXLLモチーフをミスする先端を切られた蛋白質を産出しまして ) 。母は、29635insCのために異型接合であり、そして、父は、33031delGのために異型接合でした。それらの著者は、第3のLXXLLモチーフを含むAIRE蛋白質のC末端がAPECEDの発生において重要な役割を果たすということ、そして、表現型のスペクトルが同じ突然変異を持つ同胞の間で変化し得るということを結論を下しました。
.0006自己免疫多‐内分泌障害症候群、タイプI [エア、1-BP DEL、33031G ]
240300.0005、及び、Ishii等を見ます。( 2000 ) 。
.0007自己免疫多‐内分泌障害症候群、タイプします、私、常染色体の、優性[エア、GLY228TRP ]
自己免疫多‐内分泌障害症候群のイタリアの家族、及び、優性の機構を示唆する遺伝のパターンにおいて、Cetani等。( 2001 ) AIRE遺伝子のエクソン6におけるコドン228 ( G228W ) でトリプトファンへのグリシンの変化を決定する相補的DNA配列 ( TへのG ) のポジション809で異型接合塩基置換を検出しました。他のAIRE全てと対照的に、突然変異は報告した。家族において、新奇なG228W突然変異は、この家族における優性の方式で働きますと。それらの著者は、それという仮説を立てました、G228W突然変異、及び、トリプトファンの香高い側鎖の当然の導入は、蛋白質の極性を変更するでしょう。更に、最も小さな、そして最も柔軟なアミノ酸 ( グリシン ) から最も大きい ( トリプトファン ) ものまでの1つの突然変異は、蛋白質の適合‐的な変更を引き起こすでしょう。その機能を崩壊させて、これらの変化は、それからAIREの結合部/活性部位を変更するでしょう。
