*238600高リポタンパク血症、タイプI
リポたんぱくリパーゼ不足
LPL不足
高カイロミクロン血症、家族性、
脂肪過剰血症、特発性ハンバーガー‐GRUTZタイプ
脂肪過剰血症、不可欠な、家族性、
リパーゼD不足
LIPD不足
高リポタンパク血症、タイプIA
乳糜血症、家族性、
含まれるリポたんぱくリパーゼ;含まれるLPL
テキスト
隠れ場所等。( 1939 ) 第1は、この症候群の家族性の発生を報告しました。Boggs等。( 1957 ) 従兄弟からの3の冒された同胞が仲間になると述べました。その患者が正常な食餌にいるとき、重度の高カイロミクロン血症は、発生し、そして、無脂肪の餌付け上で2、3日で完全に消滅します。正常な食餌アルファ、及び、ベータに関して、リポタンパク質は、低いです。カイロミクロン ( 豊富な誘導 ) の、そして、他のトリグリセリド‐豊かなリポタンパク質 ( 炭水化物誘導 ) の除去における欠陥は、存在します。減少した血漿ポスト‐ヘパリンlipolyticな活動 ( PHLA ) は、示されます。リポたんぱくリパーゼの低い組織活動は、疑われました。腹痛、肝脾腫大症、発疹状黄色腫、及び、血漿のlactescenceの発病によって明らかにされた満開の疾患は、劣性遺伝形質です。異型接合体は、わずかな脂肪過剰血症を示すかもしれなく、そして、PHLAを減少させました。早熟性のアテローム性動脈硬化症は、特徴のように思われません。ハベル、及び、ゴードン ( 1960年 ) は、最初にリポたんぱくリパーゼ ( トリアシルグリセロールacylhydrolase ; EC 3.1.1.3 ) の不足がタイプにおける基礎的な欠陥であると承認しました、私、高リポタンパク血症。タイプ、私、高リポタンパク血症表現型は、リポたんぱくリパーゼ、アポリポ蛋白質C-II ( Breckenridge等、1978年 ) の活性化体の不足に同じく起因し得ます、――、207750を見ます。このコンディションは、Nevin、及び、スラック ( 1968年 ) によって脂肪によって誘発された高トリグリセリド血症と呼ばれました。異型接合体における脂肪組織は、中間のレベルのリポたんぱくリパーゼを示します。バーガー ( 1987年 ) は、リポたんぱくリパーゼ不足 ( 脂肪組織における酵素が著しく減少したが、筋リポたんぱくリパーゼが本質的に正常であった ) であると変異株のケースを伝えました。Schreibman等。( 1973 ) 2臨床上典型的な同胞 ( それらのリポたんぱくリパーゼが異常な基質特異性、及び、動力学を示した ) と共に家族を研究しました。Hoeg等。( 1983 ) 誰の年齢でその診断が最初に行われたかにおいて並はずれた患者を報告しました、75。アルコール、及び、自ら課した低脂肪食餌の絶対的節制は、長い生存の原因となったかもしれません。小児期以来、彼は、彼が最初に入院したとき、年齢48までの`胆のう発病'と診断された再発性の腹痛、吐き気、及び、嘔吐を持っていました。今後15年間の間、彼は、入院を必要とする1年当たり腹痛の1 〜 3のエピソードを持っていました。これらのエピソードは、急性のすい炎と診断され、そして、消え去ってゆく丘疹状の発疹と時折関連していました。年齢64で急速に発展した黄疸は、外科的に安心した胆管狭窄が原因であることを発見されました。彼は、年齢73で虚血性心疾患、及び、大腿輪中隔ブリュイを持っていました。
Eckel ( 1989年 ) は、リポたんぱくリパーゼの広いレビューを行いました。Auwerx等。欠如 ( クラス、私 ) に基づく蛋白質レベルの ( 1989 ) の分類されたLPL不足、または、欠陥のある酵素タンパク質の存在、そして、それが拘束力がある ( クラスII ) 、もしくは、拘束力がない ( クラスIII ) か否かに拘らず ( ヘパリンに ) 。Heizmann等。( 1991 ) DNA多型ハプロタイプを研究しました、そして、それら、及び、レベルの間で恐らくは有意の関連を発見しました。高密度リポタンパク質 ( HDL ) コレステロール、及び、トータルの血漿コレステロールのうちで。前のレポートと対照的に、それらは、血漿のレベルとの有意の関連がトリグリセリドであると分かりませんでした。
溶血を緩和するための軽視は、しばしば主要なLPL不足によって患者からの血漿に存在します。Cantin等。( 1995 ) ( 浸透圧脆弱性がコントロール主題においてそれと類似していた、と同時に ) 血漿プリ‐ヘモグロビンが著しく増加したということが分かりました。更に、血漿lysophosphatidylcholine濃度の増加は、発見されました。これは、lysophosphatidylcholineをホスファチジルコリンに戻す逆の代謝経路における障害が原因であると考えられていました。それらの調査結果は、血漿プリ‐ヘモグロビン、及び、lysophosphatidylcholineレベルの間の陽性の相互関係と共にLPL不足における溶血がlysophosphatidylcholineの異常に上げられた濃度によってある程度媒介されることを示唆しました。
Feoli-Fonseca等。( 1998 ) LPL不足を持つことを発見された1歳以下で16人の乳児のケースを再調査しました;7は、被刺激性、更に低い腸の出血による2、蒼白、貧血、または、脾腫を持つ5、及び、家族歴を持つ2、または、偶然の発見によって現れました。全ての血漿サンプルは、提示で乳状のでした。乳糜血症は、食事脂肪制限に急速に応答し、そして、長期の期間の間満足な代謝制御を維持することは、可能でした。わずか1人の青春期の少女は、経口避妊薬を用いて随伴されるすい炎のエピソードを持っていました。成長に関する持続性の副作用は、見られませんでした。すい炎の発生が示すのは、エストロゲン補充療法がLPL‐欠陥のある患者において回避されるべきであるということである。
Heaney等。( 1999 ) 酸化防止剤療法 ( Antox、4倍毎日1粒のタブレット ) に対する劇的な反応であると報告されて、家族性リポたんぱくリパーゼ不足を持つ3人の患者がすい炎の頻繁な厳しいエピソードによって合併しました。これらの患者が他の食事の、そして薬理学的施策に反応することができなかったので、それらの著者は、酸化防止剤療法がこのタイプの患者の管理における重要な前進であるかもしれないと結論を下しました。
リポたんぱくリパーゼは、純化しにくく、そして、蛋白質配列は、それがその相補的DNAのヌクレオチド配列から推論されるであろうまで、決定されないままでありました。Wion等。( 1987 ) 、そして、Deeb、及び、Peng ( 1989年 ) は、相補的DNA配列、及び、人間のLPLのgenomicな構造 ( 各々 ) を解明しました。その遺伝子は、30 kbを測る10のエクソンを含みます;最後のエクソンは、約3.35そして3.75 kb ( 2 polyadenylationシグナル ( Wion等、1987年 ) の代替使用に起因する ) の2伝令RNA種の長く ( 1,948-bp ) 翻訳されない3‐首位の終りをコード化します。その遺伝子は、475のアミノ酸の蛋白質 ( シグナルペプチドの卵割の後で448残基の成熟した蛋白質になる ) をコード化します。配列の分析は、人間のリポたんぱくリパーゼ、肝臓のリパーゼ ( 151670 ) 、及び、膵リパーゼ ( 246600 ) が遺伝子家族のメンバーであることを示しました。Kirchgessner等。リポたんぱくリパーゼのための ( 1987 ) の分離した、そして、sequenc‐された相補的DNA。Kirchgessner等。( 1989 ) 示されて、最初のエクソンが5‐全盛期をコード化することが、領域、シグナルペプチド、及び、成熟した蛋白質の最初の2つのアミノ酸を翻訳しませんでした。次の8つのエクソンは、残っている446のアミノ酸をコード化し、そして、第10のエクソンは、1,948のヌクレオチドの長い3‐首位の翻訳されない領域をコード化します。Monsalve等。( 1990 ) 表明されて、全体の3‐素数を指定するエクソン10に関してLPL遺伝子が約30 kbを測る10のエクソンを含むことが、配列 ( Deeb、及び、Peng、1989年 ) を翻訳しませんでした。
Funke等。( 1987年、1988年 ) 、Heinzmann等。( 1987 ) 、そして、Li等。( 1988 ) 確認されたRFLPsは、LPL遺伝子に関係しました。Sparkes等。( 1987 ) 体細胞雑種のサザーンブロット分析による、そして、in situハイブリダイゼーションによる8p22にLIPD座をマップするためにリポたんぱくリパーゼの相補的DNA調査を使いました。Mattei等。( 1993 ) 、8p22にLPL遺伝子をマップするための同様に使われたin situハイブリダイゼーション、連鎖は、Emi等によって研究します。LPL遺伝子がMSR1座 ( 153622 ) に近位の11 cMについて位置していることを ( 1993 ) 示しました ( 同じく8p22バンドに位置している ) 。
Benlian等。( 1996 ) 家族性の乳糜血症を起因して女性の患者であると報告されて、LPL遺伝子のエクソン2におけるフレームシフト突然変異のための同型接合性のためにリポたんぱくリパーゼ ( LPL ) 不足を完成します。その子供は、正常な発生を持っていました。父は、突然変異の異型接合保因者であり、そして、遺伝子突然変異は、母において検出されませんでした。その発端者は、染色体8の双方のアームを測る17の有益な標識のために、そして、特に父らしく得られたLPL遺伝子を含むハプロタイプのために同型接合のでした。これは、欠陥のある突然変異のための同型接合性が染色体8のための完全な父のisodisomyに起因することを示しました。Benlian等。( 1996 ) 同じく注目に値されて、これがLPL不足によって仮面をはがれたユニ‐親の二染色体に関する最初のレポートであったということ、しかも、それらによって示されたケースが正常な発生が父らしく2と共に発生し得るということを示したということは、染色体8のコピーを得ました。
ヘンダーソン等。( 1991 ) 実証されたLPL不足を持つ75の個別の発端者において150突然変異体対立遺伝子の116で遺伝子突然変異を確認しました。
異型接合体が乳糜血症、xanthomata、及び、腹痛のエピソードのような全体の表現型の特徴を通常示さないが、それらは、半分‐正常なLPL活動のみ ( ストレスが血漿脂質輸送系に置かれるとき、血漿トリグリセリド濃度正常範囲内を保つのに十分ではないであろう ) を持っています。ウィルソン等。( 1990 ) 発見されて、gly188-to-glu突然変異 ( 238600.0002 ) のためのその異型接合体が肥満、ハイパー‐インスリン血症、または、脂質‐上がる薬剤の使用のような二次性の因子が遺伝的欠陥の上に重ねられたならば、絶食高トリグリセリド血症を緩和する傾向がありました。コドン188の同じミスセンス変異を持つ2人のオーストリアの家族のメンバーにおいて、Miesenbock等。( 1993 ) それであると考えられて、そのような二次的なものがない時はさえも、因子、食後の脂血症のようなささいな挑戦が欠陥のあるLPL遺伝子の異型接合キャリッジのおおいを取ることができます。それらは、代謝性のハンディキャップを`損なわれたTG許容性'と言いました、Benlian等。( 1996 ) 脂肪分解を深く損なった、しかし、リポたんぱくリパーゼの質量を守ったミスセンス変異によって4人の患者 ( 2人の人、及び、2人の女性 ) を描写しました。4において、55歳の前にアテローム性動脈硬化症の徴候、及び、徴候がありました。患者のうちの1人は、小児期以来脂肪の高い摂取によって引き起こされた腹痛のエピソードを持った54歳の女性でした。彼女は、2つの既知の突然変異のための複合した異型接合体でした:glu ( 238600.0002 ) へのgly188、及び、cys ( 238600.0031 ) へのarg243。他のものによって表明されたように、それらの著者は、リポたんぱくリパーゼ不足がアテローム性動脈硬化症からの完全な保護を提供しないと論評しました。
筋肉‐特効性のプロモーターによって動かされた人間のLPL遺伝子を運ぶトンスジェニックマウスとの研究から、Levak‐フランク等。( 1995 ) 筋LPLの不適当な調節がメジャーな病理学的変化につながることができ、そして、いくらかの人間のmyopathiesの病原において重要であるかもしれないと結論を下しました;Animal Modelセクションを見ます。
同型接合の、そして異型接合Lplノックアウト・マウスの観測は、Weinstock等を供給しました。( 1995 ) 、タイプの異型接合親類の傾向のための考えられる解釈によって、私、hypertriglyceridemicであるためのhyperlipoproteinemicな発端者;Animal Modelセクションを見ます。
Wittrup等。( 1997 ) リポたんぱくリパーゼにおけるasn291-to-ser代用 ( 238600.0033 ) のための虚血性心疾患 ( IHD ) を持つ一般住民サンプル、及び、948人の患者から9,214人の男女をテストしました。各々、一般住民における対立遺伝子頻度は、女性、及び、人のために0.024、及び、0.026でした。非保因者と比較すると、女性の異型接合発端者は、血漿トリグリセリドを増加しました、一方、HDLコレステロールは、女性のそしてまた男性の保因者において減少しました。同様の表現型は、6の同型接合の保因者において発見されました。多発性の兵站学の回帰分析に関して、血漿トリグリセリド、及び、HDLコレステロールは、双方の性におけるIHDの独立した予言者でした。ユニ‐変量分析に関して、発端者におけるIHDのためのオッズ比は、女性において1.89であり、そして、人における、そして、多変量解析に関する0.90は、女性における1.98、及び、人における1.02でした。この研究は、LPL遺伝子における1つの一般の突然変異が高い血漿トリグリセリドと関連していることを論証し、そして、HDLコレステロールレベル ( 保因者、特に女性がIHDの素因を与えられるようである ) を減少させました。
更に小さなC末端領域にある第4に関して、リポたんぱくリパーゼは、4つの二流化物橋 ( 3がN‐ターミナルセクションの褶形成をstablizeする ) を含みます。見よ、等。( 1995 ) 個々に代用にされたシステインペアと共に変異株を生み出すことによってLPL in vitroの機能的な安定性で架橋する二流化物の役割を調査しました。N‐ターミナル領域において架橋する二流化物が触媒の機能にとって重要であることを発見された、と同時に、C末端二流化物の代用は、lipolyticな活動に対して最小の影響を与えるように思われました ( 2つの領域が酵素触媒作用において独立して機能し得ることを著者に提案して ) 。
タイプを持つ患者において、私、再発性の重いすい炎、ホフマン等に苦しむ高リポタンパク血症。( 2000 ) LPL遺伝子 ( 238600.0040 ) のエクソン6においてcys239-to-trp突然変異を構築します。その突然変異は、LPLの第2の二流化物橋 ( 触媒中心をカバーする眼瞼の本質的部分である ) の形成を妨げます。
ヘンダーソン等。代用、cys438-to-ser代用、及び、cys418-to-ser/cys438-to-serの二重の突然変異体をcys418-to-tyrにもたらすために、 ( 1996 ) 特定部位の突然変異誘発によって人間のLPL相補的DNAを変化させました。一過性的にこれらの突然変異体と共にtransfectedされるコス細胞を研究することによって、各々、それらは、cys438-to-ser、そして、cys418-to-ser/cys438-to-serの二重の突然変異体が正常な活動の76%、及び、78%を持っていたとき、cys418-to-tyr突然変異が正常な活動の48%を持っていることを示しました。これらの減少したレベルの活動は、減少した酵素力によってよりむしろ更に低い蛋白質の大規模なレベルの突然変異体によって説明されました。ヘンダーソン等。それらのin vitro調査結果がLo等のそれらと一致することを ( 1996 ) 表明しました。( 1995 ) ;しかしながら、それらの結果は、なぜそれらのile194-to-thr/cys418-to-tyr患者 ( 238600.0010、238600.0036 ) が検出可能なLPL活動を持たなかったかを説明しませんでした。in vitroトランスフェクション実験は、優性‐陰性の効果を割引きました。
Mailly等。( 1997 ) UK、スウェーデン、及び、イタリアからの20人の無関係の患者において確認されたLPL遺伝子突然変異を目録に載せました。Mailly等。( 1997 ) 40 ( 72.5% ) 対立遺伝子の29で突然変異を確認しました。gly188-to-glu突然変異 ( 238600.0002 ) は、Monsalve等によって述べました。( 1990 ) 7人の個人 ( 40対立遺伝子の12 ) において発見されました。更に、3人の患者は、Langlois等によって示された2‐kb挿入のために異型接合でした。( 1989 ) 。
Nickerson等。( 1998 ) 3つの人口からの71人の個人 ( 142の染色体 ) においてLPL遺伝子の留分の完全な配列であると報告されて、それが配列変化の組織に影響を及ぼす異なる経歴を持っているかもしれません。それらは、この9.7 kbにおける88の部位がこれらの3つの人口からの個人の間で変化するということが分かりました。これらのうちで、79は、1つのヌクレオチド多形 ( SNPs ) 、及び、9つの部位の複雑な挿入‐欠失変化でした。領域を横断する平均ヌクレオチド多様性は、0.2%でした ( 或いは、平均1変数に関して、500 bp毎を置きます ) 。これらの部位の34で、異なる人口、及び、突然変異‐的病歴を反映して、その変化は、人口のわずか1で発見されました。LPLが典型的人間の遺伝子であるならば、配列変化のパターン ( エクソンと同様に、イントロンに存在する ) は、ここで考察されたサンプルの更に少ない数のためにさえも部位の同定のための挑戦、または、部位の結合 ( 一般の人口において疾患の危険における変化に影響を与える ) を提示するでしょう。LPLは、研究のために選択されました。なぜなら、それは、心疾患のための候補者感受性の遺伝子ですからだ。
Nickerson等によるレポートに従って。( 1998 ) 、同じ集団 ( クラーク等、1998年 ) は、LPLで発見されたヌクレオチド配列変化から得られるであろうハプロタイプ構造、及び、人口の遺伝的推論を分析しました。それらは、LPLの定義された地域の変化がシンプルな中立のモデルの下で予期された変化からはずれるかもしれないと結論を下しました ( 人口創設、流動、選択、及び、組換えの複合的な歴史的なパターンのために ) 。それらの調査結果は、それらに疾患関連の設計、及び、解釈が研究することがしばしば仮定されるほど簡単ではないかもしれないことを示唆しました。
Clee等。( 2001 ) 表明されて、その3の一般のSNPsが酵素機能における小銭と関連しており、そして、血漿高密度リポタンパク質コレステロール ( HDL-C ) 、及び、トリグリセリド ( TG ) レベルに影響を及ぼすLPL遺伝子のコーディング領域、及び、冠状動脈疾患の厳しさにおいて確認されました。各々、N291S ( 238600.0033 ) 、及び、D9N ( 238600.0035 ) 代用は、5%までの約2、及び、ヨーロッパの降下の人口における4%までの1の保因者頻度を持っています。これらの変異株は、高脂血症増加したTG、及び、減少したHDL-Cと共同して報告されました。多くの研究において、これらの変異株の保因者は、冠状動脈疾患の危険の増加、及び、脳血管疾患のの増加危険を経験することを発見されました。LPL、S447X ( 238600.0014 ) の第3の一般の変異株は、未熟停止コドンの世代に帰着します ( 成熟したLPL蛋白質の最後の2つのアミノ酸の先端を切って ) 。いくらかの人口における更に高い頻度に関して、この変異株は、約10 〜 25% ( フィッシャー等、1997年 ) の保因者頻度で報告されました。Clee等。( 2001 ) S447Xのその保因者であると報告されて、変異株が非保因者と比べるとTG、及び、傾向を減少した血管疾患の方へ減少しました。同じく、このSNPの保因者は、双方の男女、青年、及び、成人において明白な非保因者と比べると弛緩期血圧を減少しました ( 収縮期血圧のための同様の傾向に関して ) 。更に、血圧における減少は、TGにおける減少から独立しているように思われました ( LPL蛋白質が血管性の壁に対する直接的な影響力を持つかもしれないことを提案して ) 。
ギルバート等。( 2001 ) 家族性LPL不足に関連している221の突然変異に関するレポートを構築します。エクソン5におけるG188E突然変異は、ケースの23.5%で発見され、そして、突然変異の74.6%は、エクソン5、及び、6でまとめられました。これらの観測、ギルバート等に基づきます。( 2001 ) この遺伝子における突然変異を遮る方法を提案しました。
動物モデル
筋組織における増加した遊離脂肪酸 ( FFA ) 取り込みの効果を研究するために、Levak‐フランク等。( 1995 ) 筋クレアチンキナーゼ遺伝子 ( 123310 ) のプロモーターによって動かされた人間のLPLミニ‐遺伝子を運ぶトンスジェニックマウスを発生させました。これらのマウスにおいて、人間のLPLは、他の組織ではなく骨格筋、及び、心筋において表されました。3つの独立したトンスジェニックマウスラインにおいて、それらの著者は、減少した血漿トリグリセリドレベル、筋組織、減量、及び、LPL過度の‐表現のレベルに比例した未熟死による高いFFA取り込みを検出しました。それらの動物は、筋繊維退行変性、繊維萎縮、グリコーゲン貯蔵、及び、ミトコンドリア、及び、ペルオキシソームの広い拡散が特色である厳しいミオパチーを発展させました。Levak‐フランクに提案された広い増殖等。( 1995 ) そのFFAは、これらの細胞小器官の生物発生において重要な役割を果たします。それらの実験は、トリグリセリドに得られたFFAを持つ筋組織の供給のためにLPLがレートを‐制限することを示しました。それらの著者は、筋LPLの不適当な調節がメジャーな病理学的変化につながることができ、そして、いくらかの人間のmyopathiesの病原において重要であるかもしれないと結論を下しました。
更に移植遺伝子の研究において、Weinstock等。( 1995 ) 示されて、その同型接合のノックアウト・マウスがコントロールより誕生で3倍の更に高いトリグリセリド、及び、7倍の更に高いVLDLコレステロールレベルを持っています。乳を飲むのが許可されたとき、LPL‐欠陥のあるマウスは、チアノーゼのより青白くなり、そして、最終的に約18時間の年齢で死にます。死の前に、トリグリセリドレベルは、厳しく高められます。同型接合のノックアウト・マウスの毛細管、及び、組織は、カイロミクロンによって充血します。これは、marginat‐されたカイロミクロンが内皮との赤血球接触を妨げる肺、おそらくチアノーゼの原因である現象、及び、これらのマウスにおける死においてとりわけ有意です。細胞内の豊かな小滴を減少したと同様に、同じく同型接合のノックアウト・マウスは、脂肪組織ストアを減少しました。筋肉‐特効性のプロモーターによって動かされた人間のLPLを表すトンスジェニックマウスと共に異種交配することによって、マウスラインは、生成されました ( 他の組織ではなく筋において独占的にLPLを表した ) 。この組織‐特効性のLPL表現は、LPLノックアウト・マウスを救助し、そして、それらのリポタンパク質パターンを正常化しました。異型接合LPLノックアウト・マウスは、成年期まで生き残り、そして、穏やかな高トリグリセリド血症になりました。in vivo代謝回転研究は、異型接合ノックアウト・マウスがVLDLクリアランス ( 断片的な異化作用のレート ) を損なったことを論証しました、しかし、増加なし、で、レートを輸送します。供給されたこれらの観測、著者に、タイプの異型接合親類の傾向に関する説明、私、hypertriglyceridemicであるためのhyperlipoproteinemicな発端者。
Ginzinger等。( 1996 ) 人間のLPL不足と共有された乳糜血症、及び、他の表現型の特徴によって国内の猫コロニーを研究しました。それらは、冒された猫がLPL遺伝子のエクソン8における残基412のグリシンのためのアルギニンの代用に帰着するヌクレオチド変化を持っていることを示しました。in vitro、突然変異導入、そして、表現研究は、分離比分析に加えてこの突然変異がこの猫コロニーのLPL不足の原因であることを示しました。減少したボディ量、及び、成長率、そして、増加した死産率は、突然変異のために同型接合の猫において観察されました。それらの著者は、猫モデルがトリグリセリド‐豊かなリポタンパク質、及び、粥腫発生の危険の間の関係のin vivo調査、そして、遺伝子治療を含むLPL不足の処置のための新しいアプローチの評価にとって有益であるべきであることに注目しました。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001リポたんぱくリパーゼ ( BETHESDA ) [ LPL、ALA176THR ]
乳糜血症症候群
Bethesdaからの発端者において、メリーランド、リポたんぱくリパーゼ不足を持つ家系、Beg等。( 1990 ) 第5のエクソン ( LPLの残基176のala-to-thr代用に帰着した ) においてヌクレオチド781でG-to-A代用を示しました。その患者は、現れました、もの、Beg等。( 1990 ) 乳糜血症症候群と言われます。
.0002リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、GLY188GLU ]
患者において、リポたんぱくリパーゼに関して、不足は、ウィルソン等によって報告しました。( 1983 ) 、Emi等。( 1990 ) 同型接合性を示しました、成熟した蛋白質におけるgly188-to-glu ( G188E ) 代用に帰着する、LPL遺伝子のエクソン5におけるヌクレオチド818のG-to-A推移。その代用は、患者の脂肪組織から準備をされたLPL相補的DNAの研究によって示されました。対立遺伝子‐特効性のオリゴヌクレオチドを持つgenomicなDNAの雑種形成は、患者の同型接合性を裏付け、そして、その突然変異が高トリグリセリド血症と関連していた患者の親類の間でこの突然変異のために保因者状態を示しました。
Monsalve等。( 1990 ) 評価された88 LPL対立遺伝子の21で同じ突然変異を構築します。21対立遺伝子は、フランスの‐カナダ人、英語、ポーランド語、ドイツ語、オランダ語、及び、東インドの先祖のLPL不足を持つ13の無関係の発端者から来ました。その突然変異は、AvaII制限部位を変更し、そして、急速なスクリーニング試験を許しました。一般の起源を提案して、その突然変異は、全ての無関係の冒された人における同じハプロタイプ上で発生しました。アミノ酸置換は、異なる種におけるLPL、及び、catalyticallyに欠陥がある蛋白質における結果のための相同の最も長い区分の中にあります。ハプロタイプ分析は、少なくとも2つの他の突然変異がケベック ( Gagne等、1989年 ) でフランスのカナダ人のLPL不足の高周波の基礎となることを示唆しました。そこで、保因者頻度は、いくらかのエリアで40で1と同じくらい高い。ヨーロッパの混合が確認されないであろうボンベイの周辺からの非ヨーロッパの場合の同じハプロタイプ背景の存在は、意外です。
G188E突然変異のための同型接合性は、クラスに帰着します、私、LPL不足、すなわち、酵素タンパク質の欠如があります。G188E突然変異の対立遺伝子‐特効性の調査による多発性家族メンバーからのDNAの雑種形成によって、ウィルソン等。( 1990 ) 突然変異体対立遺伝子の保因者であった同型接合の発端者の29人の親類に気付きました。それらは、これらの個人が調節された年齢であった家族性高トリグリセリド血症のフォームの傾向があるということが分かりました ( 年齢40の後でのみ観察された保因者、及び、非キャリアの間の目立つ差異に関して ) 。肥満、ハイパー‐インスリン血症、及び、脂質‐上がる薬物使用は、因子を悪化させていました。
Paulweber等。( 1991 ) タイプを持つ2人のオーストリアの家族において同じ突然変異を発見しました、私、高リポタンパク血症。ヘンダーソン等。( 1992 ) gly188-to-glu突然変異による9の個別の家系から16人の南アフリカのLPL‐欠陥のある患者を評価しました。16の9つは、突然変異のために同型接合のであり、そして、4人の家族、インドの降下の全てから来ました。それらの先祖は、ボンベイの近くの村、インド ( 特に、各家族における突然変異体対立遺伝子が同一のRFLPハプロタイプを運んだので一般の祖先の突然変異を提案した ) から発しました。
ギルバート等。( 2001 ) undetectableなLPL活動を含む家族性LPL不足の古典的な特徴を提示する2歳の患者におけるG188E突然変異のために同型接合性を確認しました。それらは、221の突然変異に関するレポートがこの異常に関連していているのを発見しました。G188E突然変異は、ケースの23.5%で発見されました。
LPL [ LPL、INS ]における挿入による.0003リポたんぱくリパーゼ不足
Langlois等。( 1988 ) 不足の頻繁な原因としてLPL遺伝子で挿入を述べました。その挿入は、可動性のL1反復要素の転位以外のいくらかの機構によって起こったように思われました。明確に、Langlois等。( 1989 ) 11人の家族において冒された人を研究するためにLPL相補的DNAクローンを使いました。異なる先祖の4人の家族は、同様の挿入をそれらのLPL遺伝子に導くことを発見されました。挿入の詳細な制限マッピングは、それが近隣のDNAの複写でありそうになく、そしてまた、それが人間のL1反復要素のコンセンサス配列と類似していないことを示しました。マライの抜去術の人において、同族交配の子孫、エクソン4における変更された読み枠、及び、未熟停止コドンに通じる、エクソン3における5-bp挿入は、発見されました。
LPL [ LPL、2‐kb DUP ]における重複による.0004リポたんぱくリパーゼ不足
デブリン等。( 1989年、1990年 ) 、リポたんぱくリパーゼ不足を持つヨーロッパの抜去術の患者の約25%がエクソン6、及び、イントロン6の中のAluエレメントの間のLPL遺伝子に2‐kbの直接的縦列重複を持っているということが分かりました。これが異なるヨーロッパの先祖の人に現れるので、その突然変異は、おそらく個々の人口の広がりの日付を早くします。
LPL [ LPL、6‐kbデラウェア]における欠失による.0005リポたんぱくリパーゼ不足
1人の家族において、デブリン等。( 1989年、1990年 ) 、イントロン2、及び、5におけるbreakpointsと共に6‐kb欠失を発見しました。
.0006リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、GLN106TER ]
リポたんぱくリパーゼ不足を持ったドイツ語、及び、ポーランドの先祖の男性の患者からのDNAにおいて、Emi等。( 1990 ) 成熟した酵素のポジション106でグルタミンを通常決定するコドンのための停止信号の代用に通じるC-to-T推移を検出しました。このポジションにおける対立遺伝子‐特効性のオリゴヌクレオチドによる雑種形成は、その患者がこの突然変異のために同型接合のであることを立証しました。
.0007リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、SER244THR ]
クローニング、及び、配列によって、乳糜血症症候群、Hata等を持ったフランスの降下の患者におけるリポたんぱくリパーゼ遺伝子の翻訳されたエクソン、及び、イントロン‐エクソン境界。( 1990 ) 発見されて、2ヌクレオチド代用のために異型接合性を混合します:1つは、ミスセンス変異、TCC-to-ACC変化に起因するセリン‐244のためのトレオニンの代用でした。一方、他方は、イントロン2 ( 238600.0008 ) の3‐首位のスプライス部位においてAG-to-AA推移でした。ser244-to-thr代用の機能的な重要性は、教養があるほ乳類の小室のin vitro表現によって確立されました。De Braekeleerの研究に一致しますこと等。( 1991 ) 、東ケベックの家族性高カイロミクロン血症の58フランスの‐カナダ人保因者の出生地は、3つの地域に群がります。それらの全てに共通の創設者は、発見されるとは限らないでしょう。3セットの創設者は、領域の間のオーバラップとほとんど同一視されました ( 1が各領域のためのものである ) 。おそらく、1を超える突然変異は、17世紀におけるフランスの移住者によって導入されました。Perche、パリ、及び、ノルマンディーの間に位置する領域は、これらの突然変異のうちの少なくとも1つの拡散の最も有り得る中心のように思われました。
.0008リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、IVS2DS、G-A ]
Hata等によって発見された3‐首位のスプライス部位突然変異の討論のために238600.0007を見ます。( 1990 ) 、複合した異型接合体において。
.0009リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、PRO207LEU ]
Ma等。( 1991 ) LPL不足によってフランスの‐カナダ人患者における突然変異体対立遺伝子の約73%を占めるLPLの残基207でミスセンス変異を示しました。in vitro突然変異導入研究は、この突然変異がcatalyticallyに欠陥のあるLPLを引き起こすことを裏付けました。エクソン5の配列分析は、プロリン‐207のためのロイシンのアミノ酸置換に帰着したヌクレオチド875でC-to-T推移を示しました。異型接合体の決定的なDNA診断書、及び、同定を供給して、その突然変異は、ドット‐汚れ分析によって容易に検出されました。
pro207-to-leu突然変異は、LPL‐欠陥のある患者 ( Normand等、1992年 ) において突然変異体対立遺伝子の72.1%を表すフランスの‐カナダ人人口における最も頻繁な突然変異です。次に最も頻繁な突然変異、gly188-to-glu ( 238600.0002 ) は、突然変異体対立遺伝子の24.3%で発見されました。フランスの‐カナダ人のLPL‐欠陥のある患者のGenealogic再建は、pro207-to-leuの16人の創設者 ( 全てがフランスの北西の部分から早期の17世紀のケベックに移住した ) を指し示しました ( 特にPercheの領域から ) 。この突然変異の大部分の保因者は、Charlevoix、東ケベックのSaguenay-Lac St. Jean領域で現在発見されます。基礎を築かれたオン ( 同型接合体の数がそこまで確認した ) 、Normand等。( 1992 ) それであると少なくとも見積られて、ケベックの行政区の31,000人の人が突然変異を持ちました。木等。( 1993 ) LPL遺伝子の側面に位置する2多形GTマイクロ‐衛星の特性を示しました、そして、2つの非常に頻繁なフランスの‐カナダ人突然変異がこの人口の中で創立者効果を示す特効性のLPLマイクロ‐衛星ハプロタイプを持つ完全な連鎖不平衡にあったことを示しました。
.0010乳糜血症症候群、家族性[ LPL、ILE194THR ]
高カイロミクロン血症症候群、家族性、
34歳において、女性、Dichek等を白くします。( 1991 ) 発見されて、2アミノ酸置換のために異型接合性を混合します:ヌクレオチド836のT-to-C推移は、イソロイシン‐194のためのトレオニン、及び、アルギニン‐243 ( 238600.0011 ) のためのヒスチジンの代用へ導かれるベース983のG-to-A推移の代用、及び、HhaI制限酵素部位の損失に帰着しました。その女性は、誕生の高トリグリセリド血症のためにスクリーニングされました ( 更に年上の同胞がLPLの不足を持つことを発見された後で ) 。小児期の間ずっと、彼女は、発疹状黄色腫、脂血症retinalis、及び、脾腫と共に腹痛、及び、すい炎の再発性エピソードを持っていました。3人の無関係の患者において、ヘンダーソン等。イソロイシンのためのトレオニンの代用に帰着して、 ( 1991 ) LPL遺伝子のエクソン5においてコドン194でT-to-C推移を構築します。その突然変異は、突然変異のマルチ‐中心の起源と一致している2の異なるDNAハプロタイプと関連していました。これらの患者のうちの1人は、後で複合した異型接合体 ( 238600.0036 ) であると考えられました。
.0011乳糜血症症候群、家族性[ LPL、ARG243HIS ]
高カイロミクロン血症症候群、家族性、
238600.0010を見ます。Gotoda等を同じく見ます。( 1991 ) 。Ma等。( 1994 ) 2つの無関係のケース、1つのオランダ語、及び、1つの中国語においてこの突然変異を構築します。同じくそれらは、同じCGCコドンにおいて発生する再発性arg243-to-cys突然変異 ( 238600.0031 ) を発見しました ( LPL遺伝子の中でCpG 2‐ヌクレオチドの高い突然変異性を示して ) 。
.0012乳糜血症症候群、家族性[ LPL、GLY142GLU ]
乳糜血症症候群の2同胞において、従兄弟親、Ameis等の子孫。( 1991 ) 成熟したLPL蛋白質の残基142のグルタミン酸によってグリシンの置換えに帰着するヌクレオチド680でG-to-A代用を示しました。変化させられたLPLは、catalyticallyに活性ではなかった、また、能率的にそれでした、細胞から隠されます。
Busca等。gly142-to-glu代用を生産するために、 ( 1996 ) 特定部位の突然変異誘発によって人間のLPL相補的DNAを変化させました。一過性的に突然変異体G142EリポたんぱくリパーゼによってtransfectedされるCOS-1細胞の研究によって、それらは、突然変異体酵素が細胞外のメディアに能率的に隠されない、しかし、細胞内分解のためのリソソームに間違った‐分類されることを示しました。この発見は、lysosomalなミス‐ソーティングが隠されたLPLの細胞品質管理の機構であるかもしれないことを著者に提案しました。
.0013リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、ASP156GLY ]
タイプによるトルコの降下の2人の兄弟において、私、高リポタンパク血症、Faustinella等。( 1991 ) LPL遺伝子において2つの突然変異を構築します:GAUからasp156-to-gly代用を予測するGGU、及び、UCAからUGA、先端を切られたLPL蛋白質 ( 448アミノ酸残基の代わりに446を含む ) を予測する停止コドンまでセリン‐447のためのコドンを変えるナンセンス突然変異までコドン156を変えるミスセンス変異。双方の患者は、双方の突然変異のために同型接合のでした。臨床上誠実な親、及び、同胞は、双方の突然変異のための異型接合体でした。突然変異の機能的な意味は、真核性の発現ベクターを使う突然変異体LPLs in vitroを表すことによって調査されました。asp156-to-gly突然変異は、完全に酵素活性を持たないことを発見されました、一方、447そして448のポジションの突然変異は、正常な酵素活性を持っていました。224人の無関係の正常な白色人種の間で、Faustinella等。( 1991 ) 異型接合であった36、及び、ser447-to-ter突然変異のために同型接合のであった1であると考えられて、それを示して、それが機能的意味なしの配列多形です。膵リパーゼ ( LPLが高い相同、Faustinella等を示す ) との直通の比較。( 1991 ) LPLの触媒の三つ組がasp156/his241/ser132と一致すると結論を下しました。asp156-to-gly突然変異体は、最初の自然に発生している突然変異体の報告によれば、それは、リパーゼ、及び、セリンプロテアーゼの間で触媒の三つ組残基を包含することでした。それは、強いサポートを酵素触媒作用におけるasp156の本質的役割に与えました。
.0014リポたんぱくリパーゼ多形[ LPL、SER447TER ]
238600.0013を見ます。〜のだが、Faustinella等。( 1991 ) これを機能的意味なし、Kobayashi等の多形であると考えました。( 1992 ) 、それであると考えられているLPL不足を持つ患者において異型接合国家でそれを発見した人は、貢献するでしょう。双方の親は、ほぼ半分‐正常なLPL活動を持っていました;従って、異型接合ser477-to-ter突然変異は、タイプのただ原因となり得ません、私、高脂血症、そのような場合。
.0015リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、IVS2DS、G-A、+1 ]
家族性LPL不足を持つ各々の5人の無関係の日本の患者において、Gotoda等。( 1991 ) 明白な点突然変異のための発見された同型接合性は、LPL遺伝子の至る所で分光しました。以前にこれらの突然変異のうちのわずか1つは、示されました、arg243-to-his突然変異 ( 238600.0011 ) 。他の患者のうちの1人には、イントロン2の最初のヌクレオチドでG-to-A過渡期がありました。それは、正常なスプライシングを廃止した。同じく238600.0008を見ます。
.0016リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、TYR61TER ]
家族性LPL不足を持つ5人の無関係の日本の患者のうちの1人は、Gotoda等によって示されました。( 1991 ) 、エクソン3 ( tyr61-to-ter ) にナンセンス突然変異を持つために。
.0017リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、TRP382TER ]
家族性LPL不足を持つ5人の無関係の日本の患者の1において、Gotoda等。( 1991 ) エクソン8 ( trp382-to-ter ) におけるナンセンス突然変異のために同型接合性を示しました。この突然変異は、LPL活動の表現において酵素のcarboxy‐ターミナル部分の重要性を示しました。
.0018リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、ASP204GLU ]
家族性LPL不足を持つ5人の無関係の日本の患者の1において、Gotoda等。( 1991 ) ミスセンス変異のための同型接合性、厳格に保存されたアミノ酸に位置するasp204-to-gluを示しました。
.0019乳糜血症症候群、家族性[ LPL、1-BPデラウェア]
LPL-ARITA
高カイロミクロン血症の2人の兄弟において、Takagi等。( 1992 ) LPL-Aritaと言われる突然変異のために同型接合性を構築します:ala221の最初のポジションからの1ベースGの欠失。エクソン5におけるベース916は、フレームシフト突然変異によって未熟終了につながりました。検出可能なLPL伝令RNAは、確認されませんでした。異型接合LPL-Arita-deficient主題は、コントロールLPL量の約値の半分を示しました。その突然変異は、AluI制限酵素部位の損失に帰着しました。Bergeron等。( 1992 ) それであると報告されて。gly188-to-glu突然変異は、世界中の他の集団と比べるとフランスのカナダ人の間で最も大きな無名数において発生しますのだが。それがこの人口において全てのLPL突然変異体対立遺伝子のわずか24%を占めます。その突然変異は、Mauricie地域で最も高い保因者レートによって西のケベックに更に普及していることを発見されました。Genealogic再建は、4人の創設者の認識、フランスから17世紀のケベックまでの全ての移民につながりました。
.0020乳糜血症症候群、家族性[ LPL、ASP250ASN ]
フランスの‐カナダ人患者において、Ma等。家族性の乳糜血症のベースとして、残基250のアスパラギン酸のためのアスパラギンの代用に帰着して、 ( 1992 ) エクソン6においてG-to-A推移を構築します。in vitro特定部位の突然変異誘発を使って、それらは、その突然変異がcatalyticallyに欠陥のあるLPL蛋白質をもたらすことを確認しました。一般の起源を提案して、asp250-to-asn突然変異は、オランダの先祖のLPL‐欠陥のある患者における同じハプロタイプ上で同じく発見されました。このようにLPL不足を持つ患者における急速なスクリーニングを考慮して、その突然変異は、TaqI制限部位を変更しました。
.0021乳糜血症症候群、家族性[ LPL、TRP86ARG ]
LPL不足によって引き起こされた家族性の乳糜血症の英国の先祖の患者において、Ishimura-Oka等。( 1992 ) 示されて、gln106-to-ter突然変異 ( 238600.0006 ) 、及び、新しい突然変異のために異型接合性を混合します:trp86-to-arg代用に帰着するヌクレオチド511のコドン86 ( TGG ) のためのT-to-C推移。突然変異の機能的な意味は、突然変異体LPLのin vitro表現、及び、酵素活性の分析によって裏付けられました。エクソン3におけるtrp86-to-arg突然変異は、エクソン4-6の外で確認された最初の自然のミスセンス変異でした。それは、触媒の三つ組残基を包囲する。
.0022リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、1-BP DEL、221G ]
リポたんぱくリパーゼ不足を持つ生後10ヶ月の少年において、Gotoda等。( 1992 ) 発見されて、tyr61-to-ter突然変異 ( 238600.0016 ) 、及び、そのポジションの1つのグアニン ( G ) ベースの欠失に起因するヌクレオチド916のフレームシフト突然変異のために異型接合性を混合します。1‐ベースの欠失は、コドン221の最初のヌクレオチドにおいて発生しました、通常、アラニン残基のためのコード。その欠失は、下流で下流の領域、及び、未熟終止コドン3残基の発生においてフレームを読むことのシフトに帰着しました。このように、その結果生じる突然変異体LPLは、その最後の3残基における変化と同様に、carboxyなターミナルの地域の225アミノ酸残基の正味の損失を持つ先端を切られた蛋白質でした。
.0023リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、TRP64TER ]
リポたんぱくリパーゼ不足を持つ患者において、シュプレッヒャー等。( 1992 ) ヌクレオチドのG-to-A推移であると考えられて、未熟終止コドン、trp64-to-terに帰着するエクソン3の446を配置します。その患者は、もう一方の対立遺伝子にile194-to-thr突然変異 ( 238600.0010 ) を持っていました。
.0024リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、IVS1、G-C、+1 ]
南のイタリアの家族からのリポたんぱくリパーゼ不足を持つ患者において、Chimienti等。( 1992 ) イントロン1の最初のヌクレオチドのG-to-C転換のために同型接合性を示しました。
.0025リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、ALA334THR ]
Kobayashi等。( 1993 ) ヌクレオチドのG-to-A推移であると考えられて、ala334のためのthrの代用に帰着する1255を配置します。その患者は、絶食血漿トリグリセリド、及び、コレステロールレベルが35週間の妊娠の7,523 mg/dl、及び、818 mg/dl ( 各々 ) であった34歳の女性でした。その患者は、同型接合のでした。これは、LPL遺伝子のエクソン7において確認された最初のミスセンス変異でした。
.0026リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、SER172CYS ]
Ma等。( 1993 ) 妊娠によって悪化させられた穏やかな高トリグリセリド血症の患者におけるLPL遺伝子のエクソン5でser172-to-cysミスセンス変異を述べました。正常な妊娠は、血漿トリグリセリドレベルの3倍の増加に2と関連しています ( 特にVLDLsの過剰生産そしてまたリポたんぱくリパーゼ活動の可能な抑圧のためである第3の3か月間に ) 。彼女がすい炎になった後で、最初に妊娠の間に診断されたこの30歳の女性における欠陥は、部分的LPL不足の最初の例でした。彼女の血漿トリグリセリドレベルは、最初の妊娠後の約300 mg/dl ( 3.4 mmol/リットル ) におだやかに上げられた状態を維持しました、しかし、彼女が再び妊娠した状態になった後で、2000 mg/dl ( 20.2 〜 22.5 mmol/リットル ) へ1800に上昇しました。in vitro突然変異導入は、ser172-to-cys突然変異が残りの活動を持つ突然変異体LPL蛋白質に帰着することを明らかにしました。
.0027リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、ARG75SER ]
乳糜血症、すい炎、及び、noninsulin‐依存の糖尿病の患者において、ウィルソン等。( 1993 ) 父のライン、及び、切断状態 ( tyr73-to-ter ) を経て遺伝したミスセンス変異 ( arg75-to-ser ) のための示された複合した異型接合性は、母体のラインを経て継承しました。NIDDMは、独立して分かれているように思われました。それらは、検出可能な量のcatalyticallyに応答能があるR75S LPLがあるということが分かり、そして、これが活性のホモ二量体の動揺させることがエクソン5突然変異体 ( Hata等、1992年 ) と同様のミスセンス変異に起因したことを意味すると解釈しました。NIDDM、及び、野生の‐タイプのLPL、及び、tyr73-to-terトランケーションの非糖尿病の中年のキャリアによる主題は、穏やかな高トリグリセリド血症を持っており、そして、高密度リポタンパク質コレステロールを減少させました。NIDDMを持つ発端者の母方の叔母は、切断状態を維持しました。彼女の表現型 ( 5,300 mg/dl、噴出性の黄色腫症、及び、再発性のすい炎のトリグリセリド ) は、同型接合体、または、複合した異型接合体におけるそれと同じくらい厳しかった。ウィルソン等。( 1993 ) 終わって、機能障害のLPL対立遺伝子の糖尿病の保因者が重い脂血症の危機にさらされているということ、そして、生理的がNIDDMで離脱するということが異型接合LPL不足によって付加的であるかもしれない、もしくは、共働であるかもしれません。
.0028リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、TYR73TER ]
Y73X突然変異は、ウィルソン等によって発見されました。( 1993 ) 、もう一方の染色体にR75S突然変異 ( 238600.0027 ) を持った複合した異型接合体において。
.0029リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、GLY195GLU ]
LPL不足を持つ患者において、Hata等。( 1992 ) LDL遺伝子のエクソン5においてヌクレオチド839でG-to-A推移を構築します。その患者は、突然変異のために同型接合のでした。
.0030乳糜血症症候群、家族性[ LPL、ASP180GLU ]
高リポタンパク血症、タイプI
タイプに感動したイタリアの家族の2つのメンバーにおいて、私、高リポタンパク血症、Haubenwallner等。( 1993 ) 成熟したLPL蛋白質のポジション180のアスパラギン酸のためにグルタミン酸の非常に保守的なアミノ酸置換を引き起こすエクソン5においてC-to-G突然変異を構築します。その突然変異は、ポスト‐ヘパリン血漿におけるLPL酵素活性、及び、LPL酵素量の事実上の欠如に帰着しました。双方の患者は、突然変異のために同型接合のでした、一方、親は、異型接合でした。
.0031乳糜血症症候群、家族性[ LPL、ARG243CYS ]
家族性の乳糜血症の2人の患者、ドイツ語のうちの1つ、及び、フランスの降下のうちの1つにおいて、Ma等。( 1994 ) LPL遺伝子においてarg243-to-cys代用を構築します。ハプロタイプ分析は、代用のために2つの個別の起源を支持しました。arg243-to-his代用 ( 238600.0011 ) に帰着する反復突然変異は、同じく観察されました。これらの突然変異は、CGCコドンに影響を及ぼし、そして、LPL遺伝子の中でCpG 2‐ヌクレオチドの高い突然変異性をサポートします。
.0032は、高脂血症を結合しました、家族性[ LPL、-39T-C ]
陽等。( 1995 ) 発見されて、家族性結合された高脂血症 ( FCHL ; 144250 ) の20人の患者のその1、及び、減少したレベルのポスト‐ヘパリン血漿LPL活動がプロモーター突然変異の異型接合保因者でした:転写因子OCT1 ( 164175 ) の義務的な部位のヌクレオチド-39のT-to-C代用。その結果、突然変異体プロモーターのtranscriptionalな活動は、少なかった ( トランスフェクションによって決定されたwildtypeの15%が人間のマクロファージ‐ライクな細胞系統において研究するより ) 。プロモーター活動のこの減少は、観察されました、フォルボールエステルに区別した細胞と同様に区別されません。更に、帰納的な、影響を及ぼす、レベルの細胞内cAMPを上げることのうちで、等しく減少しました。LPL‐欠陥のある発端者の異型接合親類の脂質、及び、リポタンパク質プロフィールは、穏やかな形のFCHLと共に患者のそれらとしばしば類似します。高いアポリポ蛋白質B、トリグリセリド、かつ、または、コレステロールは、FCHLの特徴です。
.0033は、高脂血症を結合しました、家族性[ LPL、ASN291SER ]
家族性結合された高脂血症になる169人の無関係の男性の患者の20において、Reymer等。( 1995 ) asn291-to-ser代用に帰着するエクソン6においてヌクレオチド代用を構築します。更に低い頻度ではあるが、この突然変異は、同じく15の男性のコントロールに存在しました:FCH患者 ( 0.02未満のp ) におけるコントロール対11.8%における4.6%。関連は、asn291-to-ser代用、及び、減少したHDL‐コレステロールの間で示されました。この突然変異を導くFCH患者は、減少したHDL‐コレステロールを示し、そして、非保因者と比べるとトリグリセリドレベルを増加しました。
.0034リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、LEU365VAL ]
リポたんぱくリパーゼ不足を持つイタリアの ( Apulia ) 家族において、ペペ等。( 1994 ) エクソン8でC-to-G転換を述べました。それは、ロイシンを酵素力の厳しい大規模な減少、及び、損失を引き起こす、ポジション365のバリンに変えた。
.0035は、高脂血症を結合しました、家族性[ LPL、ASP9ASN ]
Nevin等。( 1994 ) 報告されて、D9Nを含むLPL遺伝子におけるその突然変異がFCH患者の小群に存在します。Reymer等。( 1995 ) オランダ語のその20%であると主張されて、hyperlipidemicな個人がN291S突然変異 ( 238600.0033 ) を持っています。Deクマ君等。( 1996 ) 一群の家族性結合された高脂血症の28発端者、及び、2 LPL遺伝子突然変異、D9N、及び、N291Sのための91の人口抑制のグループをスクリーニングしました。このように、計24の主題を表して、D9N突然変異を持つ発端者からの2系統、及び、N291S突然変異を持つ発端者からの2系統は、研究されました。双方のLPL遺伝子突然変異は、血漿脂質、及び、アポリポ蛋白質への有意の影響と関連していました。D9N突然変異 ( n = 7 ) の存在は、高トリグリセリド血症、そして、減少した血漿高比重リポたんぱくコレステロール集中と関連していました。LPL-D9N保因者は、非保因者より高い弛緩期血圧を持っていました。連鎖解析は、D9N、及び、N291S LPL遺伝子突然変異、及び、FCH表現型 ( 高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、または、増加したapo-B集中 ) の間の有意の関係を明らかにしませんでした。Deクマ君等。( 1996 ) 終わって、LPL遺伝子が4系統において家族性結合された高脂血症を引き起こすメジャーなシングルの遺伝子を表さなかったことが、研究しました。しかしながら、D9N、及び、N291S突然変異は、脂質、及び、アポリポ蛋白質表現型に関して有意の付加的作用を持っていました。
Wittrup等。D9N代用、及び、LPL遺伝子のプロモーターにおける-93T-G突然変異 ( 238600.0038 ) が血漿脂質レベル、及び、それによってIHDの危険に影響を及ぼすという仮説を試すことを ( 1999 ) 引き受けました。それらは、IHDを持つ一般住民サンプル、及び、940人の患者から9,033人の男女をgenotypedしました。G対立遺伝子と、一般住民サンプルにおけるasn9対立遺伝子の両方の頻度は、双方の男女のために約0.015でした。これらの2つの突然変異は、保因者の95%で共に現れました。各々、2つの突然変異のための異型接合性の2倍と関連していた平均トリグリセリド‐上がる効果は、男女における0.28 mmol/L ( P = 0.004 ) 、及び、0.16 mmol/L ( P = 0.10 ) でした。一般住民における人におけるIHDの全体の危険のうちで、異型接合性の2倍に起因する留分は、真性糖尿病に起因する5%と類似した3%でした。結果は、D9N代用が-93T-G突然変異による連鎖不平衡にあることを論証し、そして、ダブル‐異型接合保因者状態が結合されることは、人において血漿トリグリセリド、及び、IHDの危険の増加を高めました。
ボーア人等。( 1999 ) LPL遺伝子における一般のD9N突然変異、及び、379人のオランダの男女の人口‐ベースのサンプルにおける脂質形質上の他のライフスタイル因子と同様に、肉体活動の間の相互作用を研究しました。非絶食血液サンプルは、脂質形質、及び、D9N遺伝子型の決定のために使われました。15の主題 ( 4% ) は、突然変異を持つことを発見されました;15全ては、非保因者と比べると更に高いレベルの総コレステロール、apoB、及び、トリグリセリドを持っていました。超過重量、アルコール消費、及び、喫煙との相互作用が発見されなかった、と同時に、D9N突然変異、及び、肉体活動の間の強い相互作用は、明白でした。5物理的に無活動のD9N保因者は、非保因者と比べると著しく高い総コレステロール、及び、apoBレベルを持っていました、一方、HDL‐コレステロール集中は、更に低かった。同じものは、10物理的に活性の保因者のためにそのケースではありませんでした。
.0036リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、CYS418TYR ]
ヘンダーソン等。( 1996 ) 患者におけるLPLの第2の対立遺伝子の変異株の発見がile194thr ( 238600.0010 ) 突然変異によって以前に述べた、と報告しました。この患者、オランダの、そしてマライの先祖の南アフリカの男性は、LPLとして小児期に診断されました、欠けた、そして、高トリグリセリド血症の春機発動期の後で診断されました。彼は、検出可能なLPL活動を持っていません。DNA分析は、cys418-to-tyr代用に帰着するヌクレオチド1508でG-to-A推移を明らかにしました。
.0037リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、ILE225THR ]
乳糜血症の患者において、ヘンダーソン等。( 1998 ) 発見されて、LPL遺伝子において突然変異のための異型接合性を混合します:彼の ( 238600.0011 ) へのarg243、及び、thrへのile225。後者は、第1、及び、LPLのループ地域で確認された突然変異のみでした。発端者の双方の親は、これらの2つの突然変異の存在のためにスクリーニングされました;arg243-to-his突然変異が父において発見されたが、ile225-to-thr突然変異は、母体のDNAにおいて発見されませんでした。母性は、多形標識によって裏付けられました。従って、ヘンダーソン等。( 1998 ) それであると判断されて、これが新しい突然変異、LPL遺伝子において報告される最初のものを表します。忍耐強い第1は、すい炎、及び、内在する乳糜血症 ( 25 mmol/Lを超える絶食トリグリセリド ) によって引き起こされた急性上腹部苦痛によって19年の年齢で現れました。19歳、及び、25年の間で、彼は、少なくとも年に1度すい炎のために入院しました。その患者は、オランダの市民でした。arg243-to-his突然変異は、中国語、日本語、及び、イタリアの降下の人において示されました。
.0038は、高脂血症を結合しました、家族性[ LPL、-93T-G ]
762を調査している間に、angiographicallyを持つオランダの男性は、冠状動脈疾患、及び、296人の健全なnormolipidemicなオランダの男性、Kastelein等を診断しました。( 1998 ) LPL遺伝子 ( 238600.0035 ) のエクソン2におけるD9N突然変異が第2の突然変異、近位のプロモーター領域のポジション-93のT-to-G推移と関連していたということが分かりました。コントロール ( 1.37% ) が結合された突然変異を持ったより、2つの突然変異は、強い連鎖不平衡、及び、更に高い割合のケース ( 4.86% ) を示しました。ケースの結合されたサンプル、及び、調節されたコントロールにおいて血漿総コレステロールレベルが非保因者においてより結合された突然変異保因者において著しく高かったことを意味する、一方、HDLレベルが非保因者においてより保因者において更に低かったことを意味する。兵站学の回帰は、コントロール ( 1.57の95%信頼間隔を持つオッズ比5.36 〜 18.24 ) と比較して冠状動脈疾患場合に結合された突然変異のための有意のオッズ比を明らかにしました ( 年齢、ボディの大規模なインデックス、喫煙、及び、モデルに含まれる血漿総コレステロール、及び、HDL‐コレステロールレベルに関して ) 。
冠動脈性心疾患の発端者を通じて確かめられた大きなユタ家系において、Samuels等。( 2001 ) ( 238600.0035 ) 変異株ハプロタイプを確認しました。この家族において、その変異株は、hypoalphalipoproteinemia表現型のために高い表現率を示しました。しかし、高トリグリセリド血症、及び、高いインシュリンレベルと同じく関連していました。
.0039リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、TYR302TER ]
リポたんぱくリパーゼ ( オルビア )
オルビアからの若いSardinian少年において、Bertolini等。( 2000 ) LPL遺伝子のエクソン6におけるナンセンス突然変異 ( ter ; Y302Xへのtyr302 ) を構築します。その患者は、7ヶ月の年齢の肝脾腫大症、及び、高脂血症で現れました。彼は、同じくbeta-0-thalassemia ( HBB ; 141900.0312 ) の保因者でした。親は、北西のSardiniaの同じ区域から来ました。Y302X変化は、RsaI制限部位 ( 家族メンバーの急速なスクリーニングを可能にした ) を除去したC-to-A転換のための同型接合性が原因でした。9つの異型接合体、及び、1つの追加の同型接合体は、確認されました。その同型接合体は、54年の年齢で最初の臨床の発現 ( 再発性のすい炎 ) を示した発端者の父の祖母でした。異型接合体は、高密度リポタンパク質‐コレステロール ( HDL-C ) レベル、HDL-C/総コレステロール比率、及び、トリグリセリドレベルの変数増加と関連していた低密度リポタンパク質 ( LDL ) サイズの減少が特色である穏やかなdyslipidemicな表現型を示しました。LPL異型接合体のうちの5つは、HBB遺伝子におけるQ39X突然変異によるbeta-0-thalassemiaのために同じく異型接合であることを発見されました。双方の突然変異の保因者において、血漿HDL-Cレベルは、更に高く、そして、血漿トリグリセリドは、LPL突然変異の保因者より単独で更に低い傾向がありました。Y302X突然変異は、301のアミノ酸 ( LPL‐生産する細胞によって隠されないと考えられていた ) の先端を切られた蛋白質をコード化しました。これは、Sardiniansで発見されたLPL遺伝子の最初の突然変異であると言われていました。
.0040リポたんぱくリパーゼ不足[ LPL、CYS239TRP ]
ホフマン等。( 2000 ) タイプの分子の病原を研究しました、私、再発性の重いすい炎になる患者における高リポタンパク血症。アポリポ蛋白質CII濃度は、in vitro分析においてアポリポ蛋白質CIIに活性化されたLPLと同様に正常でした。LPL遺伝子の全ての10のエクソンの直接的な配列は、その患者がエクソン6にcys239-to-trp突然変異のために同型接合のであることを明らかにしました。その突然変異は、LPLの第2の二流化物橋 ( 触媒中心をカバーする眼瞼の本質的部分である ) の形成を妨げます。従って、間違った‐折られたLPLは、急速に細胞の中で地位を下げられます ( 患者の血漿においてLPLの免疫反応性の蛋白質の欠如を引き起こして ) 。ヘパリン療法のイニシエーションの後で、その患者は、すい炎のもはやエピソードを経験しませんでした。ヘパリン療法は、血清トリグリセリドレベルに影響を及ぼしませんでしたのだが。
