カルバミルリン酸シンセターゼI不足による*237300高アンモニア血症

カルバミルリン酸シンセターゼI不足
CPS1不足
含まれるカルバミルリン酸シンセターゼI ;含まれるCPS1

テキスト
1つのタイプの高アンモニア血症には、カルバミルリン酸シンセターゼ ( EC 6.3.4.16 ) を包含する尿素サイクルのステップにおいて欠陥があります。血清尿素窒素は、この場合非常に低いかもしれません。尿素サイクルにおける欠陥は、アンモニア中毒を通常伴います。この異常を持つ最初の患者は、フリーマン等によって報告されました。( 1970 ) 。3の冒された同胞と一緒の家族は、Hommes等によって報告されました。( 1969 ) 、そして、Ebels ( 1972年 ) によって。Gelehrter、及び、Snodgrass ( 1974年 ) は、ケースを報告し、そして、それが可溶性のフォームではなくこのコンディションが欠けているミトコンドリアカルバミルリン酸シンセターゼであるという事実について論評しました。McReynolds等。( 1981 ) それを示されて、肝臓のミトコンドリアカルバミルリン酸シンセターゼ ( CPS I ) 不足が常染色体の劣性遺伝形質です:肝生検材料において、それらは、それらの正常な兄弟が正常なレベルを持っており、そして、それらの誠実な親が中間のレベルを持っていたとき、2人の冒された姉妹が酵素の非常に低い値を持っていることを示しました。Granot等。( 1986 ) アラブの子供 ( 部分的CPS不足の診断が最初にReye症候群をシミュレートするhyperammonemicな昏睡によっていつ彼女が9歳で現れたかにされた ) を報告しました。アンモニアレベルの低下に向けられた集中的な治療にもかかわらず、彼女は、不可逆脳の損傷を受けました。病歴は、ライフの第7日にその子供がフェノバルビタールが管理された急発作になることを示しました。彼女の精神運動の発生は、遅かった。彼女は、通常の学校に出席しました。しかし、平均以下の学生でした。彼女は、蛋白質への明白な嫌悪なしの通常の食餌にいました。6年の年齢で、彼女は、嘔吐、穏やかな腹痛、及び、筋の弱さのエピソードを経験し始めました。これらのエピソードは、全く混合感染、及び、食事の変化と関連していませんでした;それらは、2、3日のために続き、そして、1年に最高3回、発生しました。これらの発病の間、彼女は、精神的に用心深い状態を維持しました。Suzuki等。( 1986 ) 第9の出生後日に死んだCPS I不足によって幼児の女性を描写しました。それらは、カルバミルリン酸シンセターゼのCPS I. Twoフォームのために酵素タンパク質、及び、伝令RNA活動を検出しないでしょう、認識されます:致死の新生児タイプ、及び、あまり厳しくない遅れた開始は、タイプします。
Verbiest等。( 1992 ) 32歳の女性 ( valproicな酸によって誘発された昏睡の後で調査されたとき、CPS I不足を持つために最初に発見された ) を描写しました。Valproic酸は、昏睡の発生の2、3日前に全身性けいれんのコントロールのための摂生に加えられました。それらの急発作は、16の年齢のヘッド外傷に起因しました。ウォン等。( 1994 ) 出産後の昏睡によって現れ、そして、CPS1不足を持つことを発見された26歳の大学卒業者、及び、先生を示しました。彼女の唯一の妊娠出産の10時間後に、彼女は、分別を失わせられ、そして、昏睡、そして、除脳のポーズをとりますことに2、3時間以内に扇動されて、前進させられた状態になりました。24時間以内に、彼女は、一般化された緊張間代交互痙攣性の急発作になりました。出産の3日後に、彼女は、軟弱で、自発呼吸を持たず、そして、尿崩症になりました。尿のオロチン酸レベルは、幾分高められました。彼女は、時間EEGが大脳の電気活動を示さなかった出産後の3日で死んでいると宣言されました。著者によって報告された病歴は、彼女がほとんど肉、または、乳製品のない自己‐選択された食餌にいたということ、そして、時折錯乱、及び、失見当の呪文について不平を言い、そして、複合的な部分的急発作になると診断されたということを示しました。

Batshaw等。( 1982 ) 浪費窒素合成、及び、排泄の代替経路の活性化による尿素合成の先天性エラーを持つ26人の患者の治療について報告しました。7において、argininosuccinateの不足に関して、アルギニノコハク酸分解酵素 ( アルギニノコハク酸尿症 ) の不足、シトルリンの排泄、及び、argininosuccinateによるシンセターゼ ( シトルリン血症 ) 、及び、10は、浪費窒素生成物として役立ちます。なぜなら、それらは、通常尿素合成になる運命にある窒素を含みますからだ;これらの物質の合成、及び、排泄は、アルギニン補足によって高められました。安息香酸ナトリウムの政府は、更に欠陥のある尿素経路からカルバミルリン酸シンセターゼ不足によるオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症 ( 311250 ) 、及び、高アンモニア血症においてのと同様に、前述の2つの異常において複合的なグリシン卵割としてのhippurate合成までアンモニウム窒素を転換しました。Brusilow等。( 1984 ) カルバミルリン酸シンセターゼ不足、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症、及び、アルギニノコハク酸シンセターゼ不足 ( 215700 ) を持つ子供において挿話的高アンモニア血症の首尾よい処置を報告しました。処置は、静脈内の安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、及び、アルギニン、窒素‐自由な静脈内の栄養、及び ( 他の施策が失敗したとき ) 、透析を利用しました。

大腸菌において、カルバミルリン酸シンセターゼは、2つの構造上異なるポリペプチド、アルファ、及び、ベータ ( Trotta等、1971年 ) の二量体です。同じものが人において真実であったならば、この形の高アンモニア血症の非対立遺伝子の異質性の機会があるでしょう。しかしながら人間の酵素は、シングルのポリペプチド ( Pierson、及び、Brien、1980年 ) から成るように思われます。その酵素は、15 〜肝臓ミトコンドリア ( 強壮な、1978年 ) のトータルの基質蛋白質の26%を構成します。実に、CPSは、肝臓のミトコンドリアにおける最も豊富な蛋白質です。歴史的な理由のためにミトコンドリアアイソザイムがCPS I、及び、細胞質の酵素CPS IIと称されることに注目します、――、Human Gene Mappingセミナーにおけるアイソザイムのために通常使われる系の正反対、例えば。尿素合成における欠陥に起因するhyperammonemiasのナンバリングは、混沌としており、おそらく最も良いです、回避されます。ナンバリング系が使われるべきであったならば、ベストは、尿素合成に関連している酵素の配列の後に続くものでしょう。最初の3酵素反応は、ミトコンドリアにおいて発生します:アセチル基のCoA、及び、グルタミン酸塩からN-アセチルグルタミン酸の合成に触媒作用を及ぼすN-アセチルグルタミン酸シンセターゼ ( 237310を見る ) ;重炭酸塩、及び、アンモニウムイオンからのカルバミルリン酸の合成、シトルリンを産出するのにN-アセチルグルタミン酸の存在、及び、オルニチンを持つカルバミルリン酸の凝縮を必要とする反応に触媒作用を及ぼすカルバミルリン酸シンセターゼ ( 311250を見る ) 。尿素の合成は、細胞質ゾルにおいて発生する3つの反応によって完了されます:argininosuccinateを産出するためのアスパラギン酸塩を持つシトルリンの凝縮 ( 603470を見る ) ;アルギニンへのargininosuccinateの加水分解、及び、オルニチン、及び、尿素、へのアルギニンのフマル酸塩 ( 207900を見る ) 、及び、加水分解。207800を見る ) 。欠陥は、6つの反応の各々において発見されました。各々、ステップ2から6までで酵素をコード化する遺伝子は、染色体2、X、9、7、及び、6にマップされました。カルバミルリン酸シンセターゼによって触媒作用を受けた反応は、尿素合成における最初の献身的なステップです。ジャクソン等。( 1986 ) 異常に関連している5尿素サイクル酵素のレビューを提示しました。

カルバミルリン酸シンセターゼのための構造遺伝子は、人間の‐齧歯類体細胞雑種 ( Adcock等、1984年 ) に相補的DNA遺伝子プローブを使う染色体2の短いアームに割り当てられました。相補的DNAを用いて、CPS1遺伝子、Fearon等精査します。( 1985 ) 発見されて、サイズにおける異常、または、DNAを交配させることの数がCPS I不足を持つ7人の人からばらばらになりません。それらは、CPS1座で頻繁なRFLPを発見し、そして、それを連鎖標識として使いました。Haraguchi等。( 1991 ) 人間の肝臓相補的DNA図書館からCPS1のために相補的DNAをクローン化して、sequencedしました。Hoshide等。( 1993 ) Haraguchi等によって報告されたCPS1のために相補的DNAヌクレオチド配列を訂正しました。( 1991 ) 。

Adcock、及び、オブライエン ( 1984年 ) は、CPS1 〜 1.6 kb相補的DNA破片を使う体細胞雑種分析による2pを割り当てました。Summar等。物理的マッピングのための ( 1995 ) の中古の螢光in situハイブリダイゼーション、及び、2q34-q35へのCPS1遺伝子の連鎖マッピングのためのCEPH家族。螢光in situハイブリダイゼーションによって、Hoshide等。( 1995 ) 2q35にCPS1遺伝子をマップしました。Helou等。( 1997 ) マウス染色体1にマウスの同族体をマップしました。

( CPS IIは、ピリミジン生合成 ( CAD ; 114010 ) ( 2p21にマップされた ) のCADの3‐機能的な蛋白質と呼ばれる多機能性酵素の一部です。 )




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001カルバミルリン酸シンセターゼI不足[ CPS1、9-BPデラウェア]
Hoshide等。( 1993 ) 血族の親と一緒の新生児の日本の少女のCPS I不足の分子のベースを決定しました。北の、そして西洋の汚れは、CPS I伝令RNA、及び、酵素タンパク質において著しい減少を示しました。しかし、双方共が、コントロールのそれらと類似したサイズを持っていました。患者の相補的DNAの配列は、ヌクレオチド832-840を包含する9-bp欠失を示しました。genomicなDNAの配列は、ポジション840のG-to-C転換、接続ドナー部位のエクソンの最後のヌクレオチドを示しました。その代用は、接続ドナー部位のコンセンサス配列を変更し、そして、エクソンにおける隠性ドナー部位は、9-bp不フレーム欠失をもたらしました。家族のスクリーニングを許可して、G-to-C転換は、MaeIIのための新しい酵素サイトを発生させました。その患者は、同型接合のでした;双方の親、姉妹、及び、兄弟は、異型接合でした。
.0002カルバミルリン酸シンセターゼI不足[ CPS1、THR544MET ]
Finckh等。( 1998 ) 幼児の男性 ( 厳しい形のCPS1不足から11日の年齢で死んだ ) におけるCPS1遺伝子において同型接合の国家でthr544-to-metミスセンス変異を確認しました。彼は、基底項出産の後で3日以内に昏睡、及び、重い高アンモニア血症を開発しました。腹膜透析、血液透折、蛋白質制限、及び、安息香酸塩の投与、phenylacetate、及び、アルギニンは、効果がありませんでした。酵素的なCPS1活動は、検死肝臓組織において検出されませんでした。CPS1不足において以前に示されたように、肝臓のHistopathologic検査は、び慢性マイクロ‐小胞性の脂肪症、及び、明白な巣状のhepatocellular、及び、クッパー細胞糖原病を示しました。親は、血族でした。
.0003カルバミルリン酸シンセターゼI不足[ CPS1、GLN44TER ]
Ihara等。( 1999 ) CAG ( gln ) からCPS1不足に帰着するCPS1遺伝子におけるTAG ( 止まる ) までコドン44の変化を確認しました。
.0004カルバミルリン酸シンセターゼI不足[ CPS1、HIS337ARG ]
Aoshima等。( 2001 ) 示されて、日本の少女 ( 日9で重い高アンモニア血症で嗜眠、及び、ブーブー鳴くことを示した ) においてCPS1遺伝子における2つの突然変異のための異型接合性を混合します。彼女は、高い血グルタミン、及び、グルタミン酸濃度、低い血シトルリン濃度、及び、oroticaciduriaの欠如のためにCPS1不足に苦しむことの嫌疑をかけられました。生後16ヶ月で、CPS1不足の診断は、enzymaticallyに確立されました。2つの突然変異は、この場合his337-to-arg ( H337R ) ミスセンス変異という結果を生んだヌクレオチド1010で、そして、もう一方の対立遺伝子上でA-to-G推移でした、ヌクレオチド117646-113441、の4.2‐kb欠失。コドン238-362、237300.0005、の375-bp不フレーム欠失に通じた ) 。3つのエクソンは、飛ばされました。
.0005カルバミルリン酸シンセターゼI不足[ CPS1、375-BPデラウェア]
237300.0004、及び、Aoshima等を見ます。( 2001 ) 。