*236200ホモシスチン尿症

シスタチオニンβ・シンターゼ不足
CBS不足
含まれるシスタチオニンβ・シンターゼ;含まれるCBS
ホモシスチン尿症、含まれるビタミンB6‐応答の

テキスト



記載
ホモシスチン尿症は、増加した尿のhomocystine、及び、メチオニンを生じさせるシスタチオニンβ・シンターゼ ( EC 4.2.1.22 ) 不足による代謝異常です。メジャーな臨床の発現は、眼、及び、中央の心配で、骨格、そして血管性の系を包含します。



臨床の特徴
Mudd等。( 1985 ) ホモシスチン尿症の629人の患者の上の編集されたデータは、世界の全ての部分から集まりました。新生児スクリーニングによって発見されなかった患者の間で、精神的能力は、B6-nonresponsive患者、においてよりB6‐敏感な患者 ( IQ、79を意味する ) において更に高かった。IQ、57を意味する ) 。Time-to-event他のメジャーな臨床の異常のためのカーブは、同様に提示されました。扱われないB6‐敏感な、そして、B6-nonresponsive患者のために、これら、です、各々:年齢10、55%、及び、82%によるレンズの転位のチャンス;年齢15、12%、及び、27%によってthromboembolicな出来事をチャンスが臨床上検出したこと;年齢15、36%、及び、64%による背骨の骨粗鬆症の放射線医学の検出のチャンス、及び、年齢30、4%、及び、23%まで生き残らないチャンス。新生児的に開始されたとき、メチオニン制限は、精神薄弱を防止し、レンズ転位のレートを下げ、そして、急発作の発生率を下げたかもしれません。遅れる‐検出されたB6‐敏感な患者のピリドキシン処置は、最初のthromboembolicな出来事発生のレートを下げました。586の外科的処置の後で、25の外科手術後のthromboembolicな合併症は、発生しました ( 6が致命的であった ) 。異常は、男性ことも女性こともの患者の子孫においてほとんど発見されず、そして、その証拠は、扱われないホモシスチン尿症の母からの胎児の損失のレートに関して結論がでませんでした。新生児的に検出された患者の間で、わずか13%は、遅れる‐検出されたB6‐応答するものの間で47%と比較するとB6‐敏感でした。
6の同胞群において、Visy等。( 1991 ) この酵素欠損症によるホモシスチン血症、及び、ホモシスチン尿症で3同胞を構築します。3全ては、成年期の重い再発性の発作のために治療に至りました ( 年齢23、24、及び、20年で ) 。3全ては、IQsと共に軽度精神遅滞を80年代に持っていました。marfanoid体型が長い外肢、及び、漏斗胸によって描かれたが、水晶体転位症がありませんでした。同胞のうちの2つは、臨床の開始の1年以内に死にました。

( sulfocysteinuria ( 272300 ) 、神経学欠陥、及び、水晶体転位症と関連していた硫黄代謝の別の異常を見ます。 )

中枢神経系統
ホモシスチン尿症は、Gerritsen等によって独立して発見されました。( 1962 ) 、マディソン、ウィスコンシンで、そして、ベルファスト、北アイルランドにおけるカーソン、及び、ニールによって。双方の集団の患者は、精神薄弱のために研究されました。

Abbott等。( 1987 ) 精神医学的障害、知能、他のCNS問題に関する証拠、及び、ビタミンB6への敏感さのためのホモシスチン尿症で63人の患者を評価しました。臨床上、有意の精神疾患は、51%で発見されました。平均IQは、80でした;IQは、ビタミンB6‐B6-nonresponsive患者の間で更に低かった。

homocystinuricな主題の約3分の1は、正常な知能を持っています。

吠え声等。( 2001 ) 処置の少なくとも339忍耐強い‐年を持つシスタチオニンβ・シンターゼ不足を持つ23ビタミンB6‐nonresponsive個人の精神的な能力を研究しました、そして、これらの個人を10の誠実な同胞 ( コントロール ) のそれらと比較しました。23人の個人のうちで、19は、早期の処置による新生児スクリーニングによって診断され、2は、遅れる‐検出され、そして、2は、評価の時に扱われませんでした。処置によって従順であった新生児に保護された集団のうちの13は、合併症を持っていませんでした、一方、不十分に従順であった残っている6は、合併症を発展させました。良いコンプライアンスは、1リットル当たり11未満のマイクロ‐モグラの生涯の血漿の自由なhomocystineメジアンによって定義されました。新生児に保護された良い‐コンプライアンス集団 ( n = 13 ) に関して、14.4年 ( レンジ4.4-24.9 ) の年齢を意味します、持つ、フルスケールのIQ、105.8 ( レンジ84-120 ) のうちで、一方、不十分に従順な集団 ( n = 6 ) に関して、19.9年 ( レンジ13.8 〜 25.5 ) の年齢を意味します、持つ、フルスケールのIQを意味します、80.8 ( レンジ40-103 ) のうちで。対照群は、19.4年の下劣な年齢、及び、102の下劣なIQを持っていました。2人の遅れる‐検出された患者は、ほとんど19年の年齢で80、及び、102のIQsを持っていました、一方、2人の扱われない患者は、22、及び、11年の年齢で50年代半ばのIQsを持っていました。

眼
水晶体転位症は、年齢10年にわたる患者におけるほぼ一定の特徴です、しかし、のために、その進行性の性質は、更に若い患者にないかもしれません。

骨格
しかし、関節運動性の制限に関しては、骨格特徴は、マルファン症候群を示唆し、そして、一般化された骨粗鬆症は、発生します。

脈管系
動脈、及び、血管の血栓性病巣は、メジャーな特徴です。Ratnoff ( 1968年 ) の観測には、血栓性の偶発症候の機構との関係があるかもしれません。

203人の家族の研究において、Mudd等。( 1981 ) 心臓発作の頻度の増加、及び、親における発作に関する証拠、または、homocystinuricな子供の祖父母を発見しないでしょう。利用可能なデータは、ホモシスチン尿症異型接合体のために心臓血管の危険の5倍の増加を除外するのに十分でした、そして、非常に有りそうもない状態になるために、相対的危険、の、と同程度、3倍に。

Mandel等。( 1996 ) シスタチオニンβ・シンターゼの不足による同時に起こるホモシスチン尿症でその患者であると判断されて、同じくそれらが第V因子ライデン突然変異 ( 227400.0001 ) を持っているとき、血栓症の危険の増加を経験します。それらは、7の無関係の血族の家系 ( 少なくとも1つのメンバーがホモシスチン尿症のために同型接合のであった ) を研究しました。血栓症 ( 静脈の、動脈の、或いはそのいずれも ) は、ホモシスチン尿症 ( 0.2 〜 8歳の ) で11人の患者の6で発生しました。同じく6全ては、第V因子ライデン突然変異を持っていました。生まれる前に診断されたホモシスチン尿症 ( 第V因子ライデンのために同じく異型接合であった ) に対して忍耐強いものは、誕生から、そして、18ヶ月の年齢までにワルファリン療法を受けました、血栓症になりませんでした。第V因子ライデンを持たなかったホモシスチン尿症の4人の患者のうちで、何も、血栓症 ( 1 〜 17歳の ) にかかっていませんでした。ホモシスチン尿症と、第V因子ライデンの両方のために異型接合であった3人の女性は、再発性の胎児の損失、及び、胎盤の梗塞を持っていました。

他の特徴
Cochran等。( 1990 ) ビタミンB6‐反応がないホモシスチン尿症の異常な提示を示しました:知的な10代の少年は、新生児期から喘息にかかっており、そして、年齢では、14は、胸部管を必要とする再発性の左のpneumothoracesのために入院しました。それ以降すぐに、彼は、深在静脈血栓症と同様に、欝血乳頭、及び、一過性の正しい片側不全麻痺によって右の気胸、及び、続いて上矢状静脈洞血栓症を開発しました。繰り返されたスリットランプ検査を含んで、彼は、正常な眼検査にもかかわらず非常に低いレベルのシスタチオニンβ・シンターゼを持つことを発見されました。そのホモシスチン尿症は、ピリドキシン、及び、葉酸塩投与に反応しませんでした。しかし、メチオニン制限、及び、ベタイン補足によって減少しました。バス等。( 1997 ) 注目に値されて、以前にその自然気胸が2人のhomocystinuricな患者において報告されました ( 双方共がビタミンB6‐耐火性物質フォームを持っている ) 。それらは、ビタミンB6‐敏感なフォーム ( 自然気胸の2つのエピソードを経験した ) によって思春期の少年を描写しました。

低色素沈着は、ホモシスチン尿症の特徴であり、そして、ビタミンB6‐敏感なホモシスチン尿症で患者に可逆的であることを示され得ます。場合は、ピリドキシン療法のイニシエーションの後で最近毛を生やすことのどちらの暗くなりますことが観察されるかにおいて観察されました。年老いたブロンド、及び、新しい黒髪 ( Reish等、1995年 ) の間で明瞭な境界を造って。同じく毛の一貫性は、変わりました、から、更にソフトなテクスチャーに粗い。

コリンズ、及び、Brenton ( 1990年 ) は、すい炎がホモシスチン尿症の複雑化であった2人の子供を描写しました。1人の患者は、2度排液を必要とする偽嚢胞によって悪化した急性のすい炎で年齢6で現れました。第2の患者は、重い腹痛の腹痛、及び、6年の再発している腹痛の病歴によって15.5歳で現れました。より小さい袋 ( ボディの壊死的部分、及び、膵臓の末尾が縛られなかった ) の大きな偽嚢胞の排液のために手術が必要とされました。




生化学の特徴
homocystineと同様に、メチオニンは、欠陥のあるシスタチオニンβ・シンターゼによる尿に上げられます。シスタチオニンβ・シンターゼ不足に加えて、ホモシスチン尿症の少なくとも7つの`原因'は、知られています。これらは、ビタミンB12代謝 ( 277400 ) における ( 1 ) 欠陥です;N ( 5,10 ) -methylenetetrahydrofolate還元酵素 ( 607093 ) の ( 2 ) 不足;ビタミンB12 ( 261100 ) の ( 3 ) の選択的な腸の吸収不良;( 4 ) ビタミンB12‐応答のホモシスチン尿症、cbl Eタイプ ( 236270 ) ;( 5 ) メチルコバラミン不足、cbl Gタイプ ( 250940 ) ;( 6 ) ビタミンB12代謝性の欠陥、タイプ2 ( 277410 ) ;そして、 ( 7 ) トランスコバラミンII不足 ( 275350 ) 。
Spaeth、及び、Barber ( 1967年 ) は、homocystineのためにほとんど完全に特効性である銀‐ニトロプルシド試験を示しました。Wadman等。( 1983 ) ブランド反応としてシスチン尿、及び、ホモシスチン尿症の検出に使われるシアン化物‐ニトロプルシッド反応に起因します。

Uhlendorf、及び、Mudd ( 1968年 ) は、正常な皮膚から得られた教養がある線維芽細胞が羊水における細胞と同様にシスタチオニンシンターゼ活動を持っているということが分かりました。その酵素は、完全な正常な皮膚に検出可能ではありませんのだが。homocystinuricな人の皮膚から成長した線維芽細胞は、酵素が欠けています。

Harker等。( 1974 ) ヒヒにおける示された内皮性の落屑は、homocystineと共に慢性的にperfusedしました。ホモシスチン尿症の人間のケースにおいて、それらは、血小板、フィブリノーゲン、及び、プラスミノゲンの減少した生存、及び、異常に急速な代謝回転を示しました。これらの異常は、血漿からピリドキシン ( B6‐敏感な場合に ) を持つhomocystineを除去することによって、もしくは、ジピリダモール ( B6‐反応がない場合に ) の投与によって是正されました ( ヘパリン反‐凝固ではなく ) 。血小板機能は、患者において、そして、動物モデルにおいて正常でした。

Di Minno等。( 1993 ) ホモシスチン尿症において高められたトロンボキサン生合成に関する証拠であると考えられる、そして、反応から高められたトロンボキサン生合成が従属していた酸化防止剤薬剤プロブコールの投与まで終わる、プロブコール‐敏感な機構上で分かれます。11-dehydro-TXB2の高い尿排泄、TXA2のメジャーな酵素的な誘導体は、全ての11人のhomocystinuricな患者において観察されました。高いトロンボキサン生合成は、少なくとも一部in vivo血小板活性化を反映すると考えられていました。

フライアー等。( 1993 ) 示されて、そのホモシステインが教養がある人間の内皮細胞において組織因子の凝固促進性の活動を引き起こすことができます。

Reish等。( 1995 ) 示されて、そのDL‐ホモシステインがチロシナーゼ ( TYRが606933を見る ) 、メジャーな色素酵素を抑制します。ホモシステインのある所で成長した色素沈着の人間の黒色腫細胞から抽出されたチロシナーゼの活動は、ホモシステインなしで成長した細胞から抽出されたそれと比較すると減少しました。培養細胞メディアに加えられたとき、硫酸銅は、homocyst ( e ) ineを‐抑制したチロシナーゼ活動を回復しました。結果は、抑制のほぼ確実な機構がhomocyst ( e ) ineとチロシナーゼの活性部位の銅との相互作用であることを示唆しました。




病原
眼の小帯の性質を再検討して、Streeten ( 1982年 ) は、小帯線維がシステインの高い集中 ( 疑いなく硫黄代謝の疾患において異常な形成に対するそれらの感受性を説明する ) による糖タンパク質から成ることを指摘しました。
このように骨粗鬆症の進行を説明して、McKusick ( 1966年 ) は、過剰ホモシステインがコラーゲンクロスリンクの正常な合成を妨害するかもしれないことを提案しました。Lubec等。ホモシスチン尿症の10人の患者の非侵入性のテストによる ( 1996 ) の考え抜かれたコラーゲン合成、そして、架橋。コラーゲンタイプの合成、私、及び、タイプ、匹敵する血漿レベルのタイプのC末端プロ‐ペプチドによって反映されるように、IIIは、年齢にマッチされた健全なコントロールと異なりませんでした、私、プロコラーゲン、そして、血漿レベルのプロコラーゲンタイプIIIのN‐ターミナルプロ‐ペプチドのうちで。コラーゲンタイプ、私、コラーゲンタイプの血清C末端テロペプチドによって表されたクロスリンク、私、忍耐強い集団において、です、しかしながら、約3分の1、対照群において発見された値のうちで。ホモシスチン尿症の患者におけるクロスリンクのこの有意の減少は、血清ホモシステイン、及び、homocysticな酸性の集中と関連がありませんでした。データは、神経症の架橋仮説をサポートし、そして、ホモシスチン尿症の骨発現が欠陥のあるコラーゲン合成が原因ではないことを示しました。

Malinow、及び、Stampfer ( 1994年 ) は、動脈の閉鎖性の疾患において血漿ホモシステインの役割を再検討しました。( 自由である、もしくは、蛋白質に縛られているか否かに拘らず、ホモシステインは、チオ‐containingアミノ酸ホモシステインの合計、及び、二流化物システイン‐ホモシステインのhomocystinyl部分です。 ) Malinow、及び、Stampfer ( 1994年 ) は、血漿/血清ホモシステインの上へ‐正常な集中のためにタームhyperhomocysteinemiaを使いました。

CBS不足異型接合体
homocysteinemia ( 603174 ) を見ます。

Saudubray ( 1997年 ) は、ホモシスチン尿症のための異型接合体が優性‐陰性の効果を示すことを指摘しました。異型接合体における酵素レベルは、25 〜予測されよりむしろ正常な50%の30%である傾向があります。この発見は、酵素分子がホモ二量体であるという事実と関係があるかもしれません。しかしながら、シスタチオニンを通る経路がホモシステインの傾向のための主な経路ではないので、酵素レベルがホモシステインレベルに対して影響を与えないことは、有り得ます。

Wilcken、及び、Wilcken ( 1976年 ) は、虚血性心疾患に関するangiographicな証拠を持つ年齢50の下の男性に積荷をするメチオニンを研究しました、しかし、既知の危険因子がない。そのような25人の人のうちで、7は、異型接合範囲で上げられたホモシステイン‐システインのピークポスト‐メチオニン集中を持っていました、一方、22のコントロールのわずか1は、そのような隆起を持っていました。

ボーア人等。メチオニンローディング後の病理学的homocysteinemia、及び、教養がある線維芽細胞のシスタチオニンシンターゼ不足によって ( 1985 ) ホモシスチン尿症のための異型接合性をテストされます。異型接合性は、年齢50の前の閉鎖性の周囲の血管疾患積荷目録を持つ25人の患者の7における、そして、年齢50の前の閉鎖性脳血管疾患積荷目録を持つ25人の患者の7におけるこれらの方法によって確立されました。しかし、25のうちの何もないことでは、心筋梗塞の患者は、年齢50の前に現われます。異型接合性の検査を行うのは、特にホモシスチン尿症患者の家族において減少したメチオニン摂取の手引、及び、防止する施策 ( Mudd、1985年 ) としてのB6補足として非常に価値があるかもしれません。

ハヤブサ等。( 1994 ) 80人の患者におけるメチオニン負荷の前に、そして、80人の患者におけるメチオニン負荷の4時間後にhyperhomocysteinemiaの流行を決定しました、40年の、そして、51の健全なコントロール主題における年齢の前に静脈の血栓塞栓症の少なくとも1つの証明されたエピソードを持っていた。それらの基準によれば、hyperhomocysteinemiaは、15人の患者 ( 18.8% ) において、そして、1つのコントロール主題 ( 1.9% ) において発見されました。静脈の血栓塞栓症のための家族歴は、15人の患者の7で陽性でした。8家系のために行われた家系調査は、考え抜かれた発端者の過半数のためにその異常が遺伝することを示しました。

Kozich等。( 1995 ) hyperhomocysteinemiaを持つ未熟閉鎖性の動脈の疾患 ( POAD ) を持つ患者の約30%が異型接合体であるという可能性を調査しました。可能性をテストするために、それらは、POAD ( hyperhomocysteinemia、そして、減少したCBS活動を示し、そして、CBS不足のための4つの正常なコントロール、及び、4つの絶対異型接合体において結果をそれらと比較した ) を持つ4人の良く‐特徴付けられた患者から得られた相補的DNAを研究しました。8の可能な独立したPOAD対立遺伝子の少なくとも7からの相補的DNAは、catalyticallyに活性の安定したCBS ( 通常応答をSアデノシルメチオニンそしてまたピリドキサール5-prime-phosphateに示した ) をコード化しました。全ての7の分離したPOAD対立遺伝子の3‐首位の翻訳されない領域の配列は、正常な野生の‐タイプのCBS配列と同じでした。表現研究の結果は、双方の対立遺伝子のために等身大の相補的DNA配列を決定することによって1 POAD患者のために確認されました;これらは、相補的DNAの長さ以上完全に正常でした。一方、選別法は、正しく突然変異体を研究された全ての4つの絶対異型接合体における正常な対立遺伝子と区別しました。Kozich等。( 1995 ) 終わって、POAD患者からのそのCBS伝令RNAが異型接合保因者、及び、homocystinuricな患者において以前に確認される33全てを含む突然変異を不活発にすることがないです。

フランケン等。21の96の家族メンバーの間のメチオニン負荷後の同様に、絶食後の ( 1996 ) の考え抜かれたホモシステインレベルは、hyperhomocysteinemicな血管性インデックス患者をポスト‐搭載します:6人の親、27子孫、38同胞、19人のおじ、及び、おば、及び、6人のいとこ。21人のスクリーニングされた家族の15において、ポスト‐負荷の穏やかなhyperhomocysteinemiaは、少なくとも1つの家族メンバーにおいて確立されました。各々、絶食、及び、ポスト‐負荷hyperhomocysteinemiaは、スクリーニングされた家族メンバーの21%、及び、スクリーニングされた家族メンバーの32%で観察されました。フランケン等。( 1996 ) それであると判断されて、絶食そしてまたポスト‐負荷hyperhomocysteinemiaが場合の大多数において遺伝します。

ヘムは、CBSへのピリドキサールの5‐首位のリン酸塩の束縛、そして、折りたためる ( Kery等、1999年 ) 正しいCBSにとって必要であるかもしれません。Janosik等。( 2001 ) そのヘムを縛ることができないことを提案する報告された観測は、突然変異体、及び ( より小さい程度まで ) 、正常なCBSサブユニットの正しい褶形成、及び、次の四量体形成を妨げるかもしれません。それらは、他のものと同様に遺伝的欠陥 ( Bross等、1999年 ) 、突然変異体CBS間違った‐折り曲げ、及び、集合がホモシスチン尿症の患者の有意の割合における主要な欠陥であるかもしれないと仮定しました。




集団遺伝学
ホモシスチン尿症は、日本 ( Tada等、1967年 ) で、そして、米国 ( Schimke等、1965年 ) に住む多くの異なる民族の抜去術の人において観察されました。
キャリー等。( 1968 ) 指摘されて、その27のケースは、アイルランドで発見されました。Kraus ( 1994年 ) は報告した。CBS遺伝子におけるG307S突然変異 ( 236200.0001 ) は、ケルト人の起源の患者におけるホモシスチン尿症の最も一般の原因ですと。Gallagher等。( 1995 ) G307S突然変異がアイルランドのホモシスチン尿症患者において対立遺伝子の71%を占めたと見積りました。Gallagher等。( 1998 ) アイルランドの患者において3つの新しいCBS突然変異を確認しました。それらの見積りでは、様々な民族系グループにおけるホモシスチン尿症における40を超えるCBS突然変異は、確認されました。これらの大部分は、ミスセンス変異でした;しかしながら、7欠失は、実証されました ( それらの2がエクソン11、及び、12のトータルの欠失であった ) 。

ホモシスチン尿症の世界的な頻度は、344,000で1であると伝えられました、一方、アイルランドのそれは、65,000で1ではるかに高いです ( 臨床上検出された新生児スクリーニング、及び、ケースに基づいて ) 。アイルランドでホモシスチン尿症のためのプログラムをスクリーニングする国家の新生児は、細菌性抑制分析を用いて1971年に始められました。吠え声、及び、Naughten ( 1998年 ) は、計158万新生児乳児が25年間の期間にわたって1996年までスクリーニングされたと報告しました。25ホモシスチン尿症ケースは、診断されました ( それらの21がスクリーニングに関して確認された ) 。残っている4つのケースは、臨床上ミスされて、提示されました;これらの3は、母乳で育てられ、そして、1は、ピリドキシンでした、敏感な。25人の患者の24は、ピリドキシンに敏感でなかった。ピリドキシンの敏感でないケースのうちの1つを除いてみなは、低いメチオニン、ピリドキシン、ビタミンB12、及び、葉酸塩で補われたシスチンに高められた食餌上で始められました。データは、水晶体転位症、骨粗鬆症、精神薄弱、及び、thromboembolicな出来事がこの摂生によって防止されるであろうことを示唆しました。自由なhomocystineの比較的高い生涯のメジアンを持つ3人の患者は、増加している近視、水晶体転位症 ( バーク等、1989年 ) にしばしば先行する眼の特徴になりました。

Mudd等。( 1995 ) 新生児を系統的にスクリーニングする諸国で1,000,000で58,000における1から1まで変動するホモシスチン尿症の頻度の見積りを構築します。Gaustadnes等。I278T突然変異 ( 236200.0004 ) ( 833T-C挿入に起因する ) が地理的に広範囲にわたることを ( 1999 ) 表明しました。それらは、連続500 Guthrieカード ( ろ過紙上で集められた乳児の血の標本 ) をスクリーニングすることによってデンマークの新生児の間でこの突然変異の頻度を決定しました。同時に頻繁な遺伝的挿入変異株、844ins68 ( 236200.0004を見る ) は、求められました。833T-C突然変異の驚くほど高い流行は、844ins68変異株 ( 833T-C突然変異を無力にするということが知られている ) を運ばなかった新生児の間で検出されました。これは、著者をこの突然変異のための同型接合性によるホモシスチン尿症の発生率がデンマークの20,500の正常出産につき少なくとも1であるかもしれないことを提案するよう導きました。844ins68変異株は、デンマークの新生児の10%に存在しました。この中立の変異株は、スプライシングの間の伝令RNAから削除されると考えられていました。

Janosik等。( 2001 ) 前の20年の間にそれであると報告されて、CBS不足が349,000における1の計算された頻度によって前のチェコスロバキアで検出されました。研究した21人のチェコの、そしてスロバキア人の患者の約半分は、ピリドキシンに敏感ではありませんでした。12の明白な突然変異は、30の独立したhomocystinuricな対立遺伝子において検出されました。変化させられた対立遺伝子のうちの2分の1は、833T-CかIVS11-2A-C突然変異 ( 236000.0012 ) のいずれかを導きました;残っている対立遺伝子は、プライベートな突然変異を含みました。ビタミンB6‐敏感さを与える833T-C対立遺伝子の高い流行は、意外ではありませんでした。なぜなら、白いもの ( Kraus等、1999年 ) においてそれは、最も普及している病原性CBS突然変異のうちの1つであるからだ。




診断
スクリーニング
Peterschmitt等。( 1999 ) ニューイングランドの32年の期間にわたるホモシスチン尿症のために新生児スクリーニングの結果を再検討しました。レビューの最初の23.5年の間、血メチオニン切断値は、デシリットル ( 1リットル当たり134マイクロ‐モグラ ) につき2 mgでした。その期間の間スクリーニングされた220万人の乳児の間で、275,000で1の頻度を示して、ホモシスチン尿症の8は、確認されました。1990年に、切断価値は、デシリットル ( 1リットル当たり67マイクロ‐モグラ ) につき1 mgまで減少しました。次の8.5年でスクリーニングされた110万人の乳児の間で、157,000で1の頻度を示して、異常を持つ7は、確認されました。後の期間の間、それらの標本は、生後2日以下であったとき、7人の乳児の6から集められました;6の5は、デシリットルにつき2 mgの下方に血メチオニン集中を持っていました。減少した切断レベルの使用は、0.006%から0.03%まで偽陽性のレートを増加しました。Peterschmitt等。( 1999 ) 終わって、新生児スクリーニングにおけるデシリットルにつき1 mgの血メチオニンのための切断レベルがホモシスチン尿症の検査を行うことが、冒された乳児 ( メチオニンの集中をほんの僅かに高め、そして、偽陰性の結果の頻度を減少させる ) を確認するべきです。更に、それらは、増加した偽陽性のレートが反復分析の要請に関して過度の負担を表さないであろうと論評しました。実に、それらが先天性副腎過形成、先天性甲状腺機能低下症、及び、フェニルケトン尿症のような他の異常のための新生児スクリーニングと提携したより、偽陽性のレートは、かなり低かった。

Guttormsen等。( 2001 ) メチオニンの後でトータルの尿のホモシステインのその異常な反応であると判断されて、ローディングは、最も敏感な試験、及び、ホモシステイン代謝において穏やかな障害を研究するための満足な方法でした。




臨床の管理
キャリー等。( 1968 ) 提案されて、薬理学的服用量におけるその葉酸がこの疾患において治療上価値があります。homocystineの尿排泄の減少、及び、メチオニンにおける増加は、処置の間に注目に値されました。
Wilcken等。( 1985 ) 終わって、その追加の利益がB6‐敏感な患者におけるベタインから実現し得ます。シスチンに新陳代謝させられないホモシステインは、N5-methyltetrahydrofolate、または、ベタイン ( trimethylglycine ) をメチル基を含むドナーとして使う反応におけるメチオニンに再び‐メチル化されます。

ハリソン等。( 1998 ) サウジアラビアで回想して振り返られた45人の患者との並はずれて大きな経験に基づいてホモシスチン尿症の目の複雑化の管理を再検討しました。84の外科的処置は、40人の患者の上で行われました;局部麻酔の下の全身麻酔、及び、2の下で82の手続きが行われました。5人の患者は、医療のみ受けました。全ての患者は、レンズ亜脱臼、または、転位を持っていました。精神薄弱は、29 ( 64% ) に存在しました。ハリソン等。特に前室、または、瞳孔のブロック緑内障への繰り返されたレンズ転位のケースのために外科的療法が考察されるべきであることを ( 1998 ) 提案しました。

Gerding ( 1998年 ) は、ホモシスチン尿症の眼の発現を再検討し、そして、レンズ転位 ( レンズの最小的に侵略的な除去、前の硝子体の皮質の完全な保存、及び、人工眼内レンズの安定した固定を許した ) への外科のアプローチを示しました。

Wilcken等のそれらを含んで、いくらかのレポートは、アテローム性動脈硬化症の病原においてホモシステインに適切な役割を示しました。( 1983 ) 、Kang等。( 1986 ) 、Tsai等。( 1996 ) 、そして、Chao等。( 1999 ) 。Schnyder等。( 2001 ) 葉酸の結合によってその処置であると考えられて、ビタミンB12、及び、ピリドキシンがホモシステインレベルを著しく減少させ、そして、再狭窄のレート、及び、冠動脈血管形成術後のターゲット病巣の血管再生の必要性を減少しました。それらは、最小の副作用を持つこの安い処置が冠動脈血管形成術を受ける患者のための付属的な治療と考えられるべきであることを提案しました。ホモシスチン尿症の血管疾患に関する利益は、この形の治療に特別な突然変異の敏感さに依存しているでしょう。

B6-nonresponsive患者の処置は、粘着によってホモシステイン、及び、その二流化物誘導体をメチオニンに制限された食餌に下げることに集中します。しかしながら、終生の食事のコントロールは、難しいです。ベタイン補足は、血漿二流化物誘導体を下げるために、CBS‐欠陥のある患者において広く使われます。ベタイン療法に関して、メチオニンレベルは、基線上で増加します、しかし、結合されないレベルに通常留まります、反対の、影響を及ぼす。Yaghmai等。( 2002 ) B6-nonresponsive CBS不足、及び、食事の不服従によって子供のケースであると報告されて、誰のメチオニンが非常に高い所に達したかがベタイン、及び、血栓症に関する証拠なしで重度の脳水腫に続いてなった人で平らになります。それらは、脳水腫がベタイン療法によって多分促進されると結論を下しました。正確な機構は、不確実でしたのだが。食事のコントロールに、メチオニンレベルがベタイン、及び、そのベタイン上のCBS‐欠陥のある患者においてモニターされるべきであるということを警告されたこのケースは、これに代るものではなく補助薬と考えられるべきです。




遺伝子機能
染色体21上のCBS遺伝子は、三染色体性21 ( 190685 ) を持つ患者において過度の‐表されます。Pogribna等。( 2001 ) ダウン症候群においてホモシステイン代謝を評価しました、そして、選択された栄養素を持つ三染色体性21リンパ芽球in vitroの補足が遺伝学上引き起こされた代謝性の不均衡を変えるであろうかどうかを決定しようと試みました。それらは、ダウン症候群におけるCBSの活動の増加がメチオニンの葉酸塩‐依存の再‐合成が汚されるほどのものとしてホモシステイン代謝を著しく変更するということが分かりました。ホモシステインの有用性の減少は、機能的な葉酸塩不足 ( この複合的遺伝子障害の代謝性の病理学に貢献するかもしれない ) を造る確立した`葉酸塩計略'を促進します。



マッピング
正常なシスタチオニンβ・シンターゼ活動を持つ人間の線維芽細胞、及び、この酵素活性なしのハムスター細胞、Skovby等の間の研究している体細胞雑種。( 1984 ) 発見されて、その酵素活性が染色体21によって共同で分かれました。雑種の創造にhomocystinuricな線維芽細胞を使う有益なコントロール研究において、酵素活性は、発見されませんでした。硫黄アミノ酸代謝の2つの他の酵素は、染色体上に置かれました:染色体1への5-methyltetrahydrofolate:L-homocysteine S‐メチル基転移酵素 ( 156570 ) 、及び、染色体16へのシスタチオナーゼ ( 219500 ) 。Chadefaux等。( 1985 ) 染色体21のために三染色体患者からの線維芽細胞における、そして、欠失のケース、及び、部分的三染色体性発見されたレベルの21q22.1、及び、21q21の間のCBS座の場所と一致している活動におけるCBS酵素力のための遺伝子量効果を示しました。in situハイブリダイゼーションによって、Munke等。( 1985 ) CBS座を21q22に割り当てました。ネズミ相補的DNAを用いて、in situハイブリダイゼーションを構造上再整理された染色体21、Munke等に精査します。( 1988 ) CBSをバンド21q22.3のsubtelomericな地域に配属しました。マウスにおける相同の座は、ハムスター‐マウス体細胞雑種DNAのサザン解析によって染色体17の近位の半分にマップされました。
Stubbs等。CBS、及び、CRYA1 ( 123580 ) 遺伝子のマウスの等価物が130 kbより大きくない区分におけるマウス染色体17に非常に密接に位置することを ( 1990 ) 論証しました。バンド21q22 ( ダウン症候群の表現型に関連しましたかもしれない ) において濃縮された大部分の遺伝子は、マウス染色体16、または、マウス染色体10に位置しています。CBSのマウス等価物の近い物理的連鎖、及び、密接にflankingしているマウス標識を人の染色体6に局限するデータと結合されたCRYA1は、人間の21q22/マウス染色体17の保存された区分が限られた物理的サイズであり、そして、少しのダウン症候群‐関連の遺伝子を含むことを示唆します。Avramopoulos等。( 1993 ) 3‐全盛期のDNA多型を検出するための中古の一本鎖適合多形 ( SSCP ) は、CBS遺伝子の領域を翻訳しませんでした。CEPH家族における連鎖研究のためにこれらのうちの1つを使って、それらは、CBS遺伝子を人の染色体21に置きました。




分子遺伝学
口直しのリキュール等。( 1997 ) 人間のCBS遺伝子が少なくとも30 kbを測り、そして、19のエクソンから成ると報告しました。3つの異なるエクソン1を含む3つの異なる5‐首位の翻訳されない領域があります:エクソン1a、1b、及び、1c。エクソン1a、及び、1bは、離れて390 bpであり、そして、著者によって報告されたcDNAsにおけるエクソン2と連結されます。エクソン1c ( 別の相補的DNAにおけるエクソン5と連結される ) は、エクソン1bからの7 kbです。全てのスプライス部位は、エクソン1a、または、1bからエクソン2までの、そして、エクソン1cからエクソン5までのそれらを含む、GT/AG規則に適合します。それらの結果は、異なるエクソン1を含む伝令RNAが異なるプロモーターのコントロールの下にあることを示唆しました。
genomicな配列分析によって、Kraus等。42から299 bpまでサイズで変動して、CBS遺伝子が23のエクソンを含むことを ( 1998 ) 決定しました。5‐首位のUTRは、5つの代りに使われたエクソン、及び、1つの必ず現在のエクソンの1によって形成されます。3‐首位のUTRは、エクソン16、及び、17によってコード化されます。Kraus等。( 1998 ) 、2代りに使われたGC‐豊かなプロモーター領域を同じく示しました。それらの著者は、CBS座がAlu反復の非常に高い数を含むことに注目し、そして、これらが遺伝子に有害な再編成の素因を与えるかもしれないことを提案しました。

線維芽細胞ラインの研究から、Fowler等。( 1978 ) 3つのタイプのシスタチオニンシンセターゼ不足を構築します:残りの活動なしのもの;減少した活動によるもの、及び、ピリドキサルリン酸のための正常な親和性;そして、減少した活動によるもの、及び、補因子のための親和性の減少。Chrzanowska等。( 1979 ) 他のものによって以前に提案されたように、homocysteicな酸が成長ホルモン‐ライクな活動を持っているという証拠を発見しないでしょう。Skovby等。( 1982 ) 考え抜かれた線維芽細胞は、20から免疫反応性シスタチオニンβ・シンターゼ抗原のための患者を抽出します。検出可能なシンターゼ活動による各々の14の突然変異体抽出は、5からコントロールの100%まで変動する交さ反応物質を持っていました;交さ反応物質の検出のための感受性の下限は、コントロールの1.5%でした。相互関係は、パーセントの残りの活動、及び、パーセント交さ反応物質の間で観察されませんでした。検出可能な触媒活性なしの6つの突然変異体抽出のうちで、3は、交さ反応物質を持っていませんでした、一方、3は、13%、17%、及び、26%の交さ反応物質を持っていました。大きい異質性は、これらの結果によって示されます。人間の肝臓のCBSに対するウサギ抗血清に関して、Skovby等。( 1984 ) 17人のhomocystinuricな患者から得られた教養がある線維芽細胞において酵素を研究しました。17行の15において、その酵素は、標準 ( =氏63,000 ) からのサイズでサブユニットを区別できない状態にしました。1人のhomocystinuricな患者からの材料は、等しい量の2つのimmunoprecipitableなポリペプチドのために2伝令RNA種暗号づけを示しました:サイズ、及び、1つ更に小さい ( =氏56,000 ) 標準のうちの1つ。父は、同じく2伝令RNAを持っていました;母は、正常な伝令RNAのみ持っていました。このように、その患者は、複合した異型接合体です;約60のアミノ酸をミスするシンターゼポリペプチドのための彼の突然変異体対立遺伝子コードのうちの1つ。

Kruger、及び、コックス ( 1994年 ) は、人間のCBS蛋白質がサッカロミセス属cerevisiaeにおける内因性イーストCBS蛋白質の代りをし得ることを示しました。Kruger、及び、コックス ( 1995年 ) は、イースト分析において成長を補足するために人間において減少した酵素活性と関連しているということが知られている3人の異なるCBS突然変異体の表現が失敗することを示しました。更に、それらは、患者からの細胞系統における8突然変異体CBS対立遺伝子をCBS不足と同一視するためにイーストCBS分析を使いました。これらの突然変異体対立遺伝子は、以前に確認される2、及び、5つの新奇なCBS突然変異を含みました。同じく結果は、イーストCBS分析がCBSで突然変異のために異型接合個人の大きなパーセンテージを検出し得ることを論証しました。人間のCBS遺伝子機能、シャン、及び、Kruger ( 1998年 ) を研究するためにKruger‐コックスイースト系を使うことは、CBSのcarboxy‐ターミナル145のアミノ酸を削除する突然変異が機能的にイーストにおいて表されたとき、homocystinuricsにおいて発見されたいくらかのCBS突然変異体対立遺伝子の表現型を隠すことができると報告しました。CBSのこのC末端領域は、酵素力を抑制するために、働き、そして、Sアデノシルメチオニン ( AdoMet ) 、CBSの陽性の作動体によって調整された回転にあります。

シャン、及び、Kruger ( 1998年 ) は、ホモシスチン尿症の患者における大部分の突然変異が触媒の領域の機能障害を引き起こさないことを提案しました。しかし、むしろ酵素の活性化を妨害します。これらの調査結果は、ホモシスチン尿症、及び、ホモシステイン‐関連の血管疾患を治療するために、新しい薬剤ターゲットを示唆しました。

Kraus ( 1994年 ) は、14の突然変異 ( 彼、及び、彼の同僚がホモシスチン尿症において示した ) を表にしました。G307S突然変異 ( 236200.0001 ) は、ケルト人の起源の患者におけるホモシスチン尿症の最も一般の原因です。Kraus ( 1994年 ) は、それを示しました。たとえ、患者がそれらの線維芽細胞に測定可能なCBS活動を持っていず、そして、いくらかのこれらの個人の線維芽細胞抽出にCBSサブユニットがundetectableであるという事実にもかかわらずそれらの多数がピリドキシンであるとしても。敏感な。例は、どちらの同一の遺伝子型が家族の中の異なる表現型に帰着したかにおいて引合いに出されました。概して、G307Sは、ピリドキシンの非応答の突然変異です。一方、I278T ( 236200.0004 ) 置換えのために同型接合の個人は、ピリドキシン ( Hu等、1993年 ) に敏感です。

Tsai等。( 1996 ) 表明されて、CBS遺伝子におけるその少なくとも17の突然変異が臨床のホモシスチン尿症に基づいて確認されました。最も普及している突然変異は、G307S ( 236200.0001 ) 、及び、I278T突然変異です。大部分のこれらの突然変異は、教養がある線維芽細胞におけるCBS酵素のための伝令RNA暗号づけのRT-PCRの使用によって見い出されました。細胞培養の必要性によって、この方法が困難になりました、ではなく、多数の個人をスクリーニングすることに適当な。

Tsai等。末梢血、そして、プライマー相補物からシンプルなPCR‐ベースの方法によってCBS遺伝子における突然変異を遮るためのイントロン‐的な配列まで孤立させられた ( 1996 ) の中古のgenomicなDNA。一群の未熟冠状動脈疾患を持つ患者において、それらは、エクソン8のコーディング地域で68-bp挿入を包含する突然変異の思いがけなく高い有病率を求めました。その突然変異は、CBS酵素の活動に影響を及ぼすように思われませんでした。コントロールのスクリーニングは、同じく突然変異がその人口に普及していることを示しました。その流行は、未熟冠状動脈疾患を持つ患者において幾分大きかった。差異は、統計の意味に達しませんでしたのだが。その突然変異は、Sebastio等によって以前に報告されました。( 1995 ) 。それらのコントロール人口において、Tsai等。( 1996 ) 発見されて、コントロールのその11.7%が異型接合保因者でした。Sebastio等によるレポートと対照的に。( 1995 ) 、どちらがそれを68-bp挿入であるとみなしたかは、未熟終止コドンを導入し、そして、非機能的なCBS酵素、Tsai等に帰着しました。( 1996 ) その挿入が互生のスプライシング場所 ( 挿入されたイントロン‐的な配列ばかりでなくこの挿入と関連しているヌクレオチド833 ( ile278 to thr ) のT-to-C突然変異をも除去した ) を造ったということが分かりました。最終結果は、量的にそしてまた質的に正常な伝令RNA、及び、CBS酵素の世代でした。CBS挿入が明らかに酵素活性の障害、及び、hyperhomocysteinemiaに帰着しないが、その対立遺伝子が挿入を導いているという伝令RNAデータ供給された証拠は、十分に書き写されます ( Sperandeo等、1996年 ) 。

Kraus等。( 1999 ) 表明されて、CBS遺伝子の92の異なる疾患に‐随伴した突然変異が310で確認されたことが、世界中で1ダースを超える検査室にhomocystinuricな対立遺伝子を調査しました。大部分のこれらの突然変異は、ミスセンスであり、そして、これらの圧倒的大多数は、わずか1、または、家族の非常に少ない数において発生するプライベートな突然変異でした。2つの最も頻繁に遭遇した突然変異は、ビタミンB6‐敏感なI278T ( 236200.0004 ) 、及び、ビタミンB6‐nonresponsive G307S ( 236200.0001 ) でした。methylcytosinesの脱アミノによる突然変異は、CBS遺伝子のコーディング地域で全てのポイント代用の53%を表しました。

Kluijtmans等。( 1999 ) 21の無関係の系統からの29人のオランダの患者のCBS不足の分子のベースを調査しました、そして、生化学の、そして臨床の表現に関する遺伝子型‐表現型関係の可能性、及び、homocysteineを‐下げる処置に対する反応を研究しました。CBS遺伝子において検出された10の異なる突然変異のうちで、42の独立した対立遺伝子の23 ( 55% ) に存在して、833T-C ( I278T ; 236200.0004 ) は、優勢でした。診断で、この突然変異のための全ての12の同型接合体は、同様の臨床の発現以外の他の遺伝子型を持つ17人の患者より高いホモシステインレベルを持つ傾向がありました。追跡調査の間、I278T同型接合体は、homocysteineを‐下げる処置に更に能率的に反応しました。処置の378忍耐強い‐年以降、わずか2つの血管性の出来事は、記録されました;処置なしで、少なくとも30は、予期されたでしょう ( 0.01未満のP ) 。

シャン等。( 2001 ) 最も一般の忍耐強い突然変異、I278Tを抑制するであろうCBSのC末端地域でミスセンス変異を確認するためにイーストの遺伝的スクリーンを使いました。7サプレッサー突然変異は、確認されました ( それらの4がCBS領域まで位置した ) 。別の病原性の突然変異によるcisにおいて結合されたとき、val168、に、満たされます、 ( V168M ; 236200.0011 ) サプレッサー突然変異の7の6は、イースト表現型を救助しました。酵素活性の分析は、2%未満から17 〜野生の‐タイプのレベルの64%までそれらのサプレッサー遺伝子が活動を回復することを示しました。病原性の突然変異がない時のサプレッサー突然変異の分析は、7サプレッサー遺伝子対立遺伝子の6が酵素的敏感さをSアデノシルメチオニンに失ったことを示しました。相同モデル化を使って、サプレッサー突然変異は、CBS領域の1つの顔面上で位置するために、現れました。それらの著者は、CBSのC末端への微かな変化が活動を突然変異体蛋白質に回復し、そして、突然変異体CBS対立遺伝子を活動的にするであろう化合物を遮るために理論的基礎を提供するかもしれないと結論を下しました。

Maclean等。( 2002 ) 新奇なクラスのP422L ( 236200.0013 ) 、及び、S466L ( 236200.0014 ) ( catalyticallyに活性である、しかし、Sアデノシルメチオニン ( AdoMet ) に対するそれらの反応が欠けているCBS、及び、産出酵素の非触媒のC末端領域に位置している ) を含む3ミスセンス変異を示しました。P422L、そして、S466L突然変異は、CBS不足のためにホモシスチン尿症の典型である結合組織異常のうちのどれでも欠く以外のホモシステインの未熟血栓症、及び、homocystinuricなレベルを受ける患者において発見されました。これらの2人の突然変異体は、AdoMetに刺激された野生の‐タイプのCBSのそれに匹敵するCBS活動のレベルを示しました。しかし、AdoMetの追加によって更に引き起こされないでしょう。温度安定性、oligomericな組織、及び、Heme飽和に関しては、3人の突然変異体は、野生の‐タイプのCBSと区別できなかった。それらの調査結果は、ホモシステイン代謝の調節のためにAdoMetの重要性を例証し、そして、CBS不足によるホモシスチン尿症において観察された特徴的な結合組織障害が高いホモシステインが原因ではないかもしれないという可能性と一致していました。

Gaustadnes等。( 2002 ) CBS遺伝子の全体のコーディング領域の直接的な配列を使う、28人の無関係の家族からの36人のオーストラリアの患者のCBS不足の分子のベースを決定しました。7つの小説、及び、20の既知の突然変異は、検出されました。各々、G307S、及び、I278T突然変異は、最も一般的で、そして、独立した対立遺伝子の19%、及び、18%に存在しました。2つの新奇な突然変異 ( C109R、及び、G347S ) の表現研究は、2つの既知の突然変異 ( L101P、及び、N228K ) と同様に突然変異体蛋白質による触媒活性の完全な欠如を示しました。Gaustadnes等。( 2002 ) 13 pyridoxine-responsive‐ ( 21が敏感でない ) 、及び、2人の部分的に敏感な患者におけるピリドキシン処置への遺伝子型、そして、生化学の反応の間の相互関係を研究しました。G307S突然変異は、厳しい敏感でない表現型に常に帰着しました、一方、I278Tは、更に穏やかなB6‐敏感な表現型に帰着しました。それらの結果から、Gaustadnes等。( 2002 ) 同じく3つの他の穏やかな突然変異を確立することができました:P49L、R369C、及び、V371M。




動物モデル
Nishinaga等。( 1993 ) 抗凝固物質ヘパラン硫酸のその抑制された表現を提案する教養がある豚の大動脈内皮細胞の実験からの提示された結果は、ホモシステインによって誘発された内皮細胞動揺に起因するトロンボゲンの特質に貢献するかもしれません。
高いか否かに拘らず、決定するために、血漿ホモシステイン集中は、心疾患、Watanabe等の直接原因となります。( 1995 ) 適度に、そして、厳しくhomocysteinemicな使用することであったマウスを発生させました、Cbs遺伝子を不活発にするためのマウスの胎児の幹細胞における相同の組換え。シスタチオニンβ・シンターゼを完全に欠く同型接合の突然変異体は、異型接合体の交配からの予測される頻度で生まれた、しかし、それらは、厳しい成長遅延に苦しみ、そして、それらの大部分は、誕生の後で5週間以内に死にました。組織学的検査は、同型接合体の肝細胞が拡大され、マルチ‐凝集させられ、そして、マイクロ‐小胞性脂質小滴 ( いくらかの厳しいhomocystinuricな患者において発見と類似すること ) で満ちていることを示しました。同型接合体の血漿ホモシステインレベルは、約40倍正常でした。異型接合突然変異体は、CBS伝令RNAにおける約50%減少、及び、肝臓における酵素活性を持っており、そして、2倍の正常な血漿ホモシステインレベルを持ちました。このように、Watanabe等。( 1995 ) 終わって、同型接合体が臨床の異常ホモシスチン尿症、及び、異型接合体の有益なモデルであることが心疾患の原因において高いレベルのホモシステインの役割を研究するのに有益であるべきです。それらは、大部分の同型接合の突然変異体マウスが明白な組織学的異常なしでではあるが遅れた、そして、細い目開口部によって目を持っていることに注目しました。表面上、それらの同型接合体は、骨粗鬆症、及び、血管性の閉塞になるのに十分に長く生存しましたわけではありません。

葉酸塩補足が心臓、及び、神経管欠損から保護する機構を調査するために、Rosenquist等。( 1996 ) 鶏胚へのホモシステインの影響、及び、加えられた葉酸塩の効果を吟味しました。血清ホモシステインが葉酸塩消耗において増加するので、その仮説は、ホモシステインが催奇形因子であるかもしれないことでした。ホモシステイン、または、ホモシステインチオ‐ラクトンで処理された胚のうちで、27%は、神経管欠損を示しました。心室中隔欠損症、及び、神経管欠損の高周波は、観察されました。同じく、腹側の閉鎖欠陥は、日9胚の高いパーセンテージで発見されました。正常なレベルの約10 nmol/ミリリットルと比較すると、催奇形の服用量は、血清ホモシステインを少なくとも150 nmol/ミリリットルに上げると示されました。F1late補足は、約45への血清ホモシステインにおける上昇をnmol/ミリリットルに保ち、そして、催奇形の効果を妨げました。Rosenquist等。( 1996 ) 終わって、そのホモシステインそれ自体は腹側の壁ののと同様に、心臓、及び、神経管の異常形態発生を引き起こします。




病歴
Nugent等。( 1998 ) ホモシスチン尿症の最初のケースに関するフォローアップ情報を与えました。これは、カーソン、及び、ニール ( 1962年 ) によって一群の1960年の北アイルランドの精神遅滞児の調査の間に確認された患者でした。彼は、年齢39年 ( 彼が王のビクトリアHospital、ベルファストでAdult Metabolic Clinicに転属した ) までSick Childrenのための王のベルファストHospitalで理解されました。処置における早期の困難、及び、遅いスタートにもかかわらず、彼の血清ホモシステインを下げるために、その患者は、妥当な健康に留まりました。彼は、腎臓の異常を持つマルファン症候群の異常なケース、Loughridge ( 1959年 ) のケース4として年齢7年に初めに報告されました。彼は、6年の年齢の急性糸球体腎炎から回復し、そして、翌年高血圧であると考えられました。公正な毛、青白い膚、及び、フラッシュされた頬に関して、彼は、精神的に遅く、細かった。彼は、クモ指、dolichostenomelia、乙足、高い‐アーチ形の口蓋、及び、双方の移動させられたレンズを持っていました。年齢で、精神的に遅らせられた人々の尿のアミノ酸クロマトグラフィの調査の間の10年、北アイルランドにおいて、彼の尿は、多量のホモシステインを含むことを発見されました、陽性のニトロプルシッドシアン化物試験 ( カーソン、及び、ニール、1962年 ) によって伴います。彼の左の眼は、急性瞳孔の‐ブロック緑内障後のブドウ球菌感染のためにenucleatedされました;彼のものは、前室に移動させられたレンズを正しい位置に戻し、そして、除去されなければなりませんでした。彼のものの除去が13年の年齢で腎臓を残した後で、彼の高血圧症は、消滅しました;内膜の線維組織の厚肉の中間の肥大性intrarenalな動脈、及び、パッドは、histologicallyに発見されました。ピリドキシンによる補足が18年の年齢で開始されたとき、彼の血漿ホモシステインは、低い正常値に落下しました。彼の血漿葉酸塩濃度が低かったので、毎日の葉酸補足は、1年後に加えられました。年齢20年に、彼は、穿孔された十二指腸潰瘍にかかっていました。胸の痛みは、年齢27年に発生し、そして、年齢34年に再発しました;アンギナであることが考えられ、そして、首尾よく扱われました。年齢50年に、彼の血漿ホモシステインは、低い状態を維持しました。彼は、インドメタシンに反応した急性の痛風になりました。



対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001ホモシスチン尿症[ CBS、GLY307SER ]
2人の無関係の患者において、ホモシスチン尿症、Gu等を持つ患者。( 1991 ) CBS遺伝子においてG-to-A推移を構築します ( 蛋白質の残基307のグリシンのためのセリンの代用に帰着して ) 。この対立遺伝子が大腸菌において表されたとき、ウェスタンブロット分析に関する正常な運動性のペプチドは、合成されました。しかし、そのペプチドは、CBS活動に欠けました。Hu等。( 1993 ) フランスの/スコットランドの先祖の患者の1対立遺伝子における、そして、アイルランドの先祖の患者の双方の対立遺伝子におけるG307S突然変異を構築します。第2の患者の双方の親は、G307Sのための異型接合体でした。突然変異体蛋白質は、大腸菌における表現研究において明らかに安定していました。しかし、触媒活性を欠きました。エクソン8の配列は、5人の追加の家族においてG307Sが突然変異であると明らかにしました。全ては、ビタミンB6‐nonresponsiveホモシスチン尿症にかかっていました。Hu等。52の9におけるこの突然変異は、 ( 1993 ) 多様な民族の背景の明らかに無関係の対立遺伝子のに気付きました。9全ては、1つか双方の親のいずれかにおけるケルト人の ( Irish/English/Scottish/French ) 先祖と一緒の患者から来ました。実に、G307S突然変異は、それらのシリーズにおける18ケルト人の対立遺伝子の9で検出されました。エクソン8において発見された第2の突然変異は、ile278-to-thr突然変異 ( 236200.0004 ) です。それは、ピリドキシンの敏感さと関連しているように思われます。
Gallagher等。( 1995 ) G307S突然変異のためのホモシスチン尿症で17人のアイルランドの無関係の人を分析しました。突然変異のための同型接合性は、17の8で発見されました。1対立遺伝子上のG307S突然変異プレゼントに関して、更なる8人の患者は、複合した異型接合体でした。1人の患者は、G307Sを持っていませんでした。このように、34対立遺伝子のうちで、24 ( 71% ) は、G307Sでした。ホモシスチン尿症のための新生児のスクリーニングは、1971年以来アイルランドの日課でした。最近診断された乳児は、ピリドキシンに敏感さのために同じく評価されます;Gallagher等によって分析された全ての患者。( 1995 ) 反応がありませんでした。

.0002ホモシスチン尿症[ CBS、PRO145LEU ]
アイルランド語の成人の女性の患者、及び、ホモシスチン尿症の比較的穏やかな、そして、遅れる‐開始徴候を持つ、そして、ピリドキシンに対する反応を持つドイツの先祖において、Kozich等。( 1993 ) 発見されて、CBS遺伝子2つの異なる突然変異のための異型接合性を構成します ( それらのうちの1つがロイシン ( P145L ) を持つポジション145のプロリンの代用に帰着するヌクレオチド434でC-to-T推移であった ) ロイシン、 ) 。
.0003ホモシスチン尿症[ CBS、ALA114VAL ]
ビタミンB6‐敏感なホモシスチン尿症の患者における第2の突然変異は、Kozich等によって報告しました。( 1993 ) バリン ( A114V ) によってポジション114のアラニンの代用に通じるヌクレオチド341でC-to-T推移でした。
.0004ホモシスチン尿症、PYRIDOXINE-RESPONSIVE‐[ CBS、ILE278THR ]
ホモシスチン尿症に対して忍耐強いビタミンB6‐nonresponsiveの、そして、ビタミンB6‐敏感な患者の双方の対立遺伝子における1対立遺伝子において、Hu等。イソロイシン‐278のためのトレオニンの代用に帰着して、 ( 1993 ) CBS遺伝子のエクソン8においてミスセンス変異を構築します。Kozich、及び、Kraus ( 1992年 ) は、アシュケナジムユダヤ人の起源のおだやかに影響を受けたビタミンB6‐敏感な患者においてこの突然変異を観察しました。2人の患者 ( I278T突然変異がHuで確認された ) 等。( 1993 ) ポーランドの先祖の双方共でした。genomicなDNAからのエクソン8のPCR増幅、及び、配列によって、Shih等。( 1995 ) in vivoビタミンB6‐敏感さを持つ11人の患者の7で、そして、何もないことでI278T突然変異を検出しました、27ビタミンB6‐nonresponsive患者のうちで;2人のビタミンB6‐敏感な患者は、同型接合のであり、そして、5は、I278Tのために異型接合でした。それらは、更に様々な民族の背景のビタミンB6‐敏感な患者における22 ( 41% ) 独立した対立遺伝子の9でI278Tが突然変異のに気付きました。複合した異型接合体の2において、それらは、もう一方の対立遺伝子における新奇な突然変異 ( G139R、236200.0005、及び、E114K、236200.0006 ) を確認しました。I278Tのために同型接合のであった2人の患者は、水晶体転位症のみ、及び、穏やかな骨鉱物質除去を持っていました。それらは、1部のI278T突然変異を持つ複合した異型接合患者がある程度のピリドキシン敏感さを保持しそうであると結論を下しました。
この突然変異 ( 833T-to-C ) がオランダの同型接合のCBS‐欠陥のある患者におけるCBS対立遺伝子の50%で発見されるが、Kluijtmans等。( 1996 ) 未熟心疾患で60人の患者のうちの少しもないことでそれを創設します。これは、それらをCBS不足のための異型接合性が未熟心疾患に関連していないと結論を下すよう導きました。21の無関係のオランダの系統の研究において、Kluijtmans等。( 1999 ) CBS遺伝子において検出された10の異なる突然変異のそれであると考えられて、I278Tは、優勢でした。42の独立した対立遺伝子の23 ( 55% ) に存在して。この突然変異のための同型接合体は、患者におけるそれらより同様の臨床の発現以外の他の遺伝子型によって更に高いホモシステインレベルを持つ傾向がありました。I278T同型接合体は、homocysteineを‐下げる処置に更に能率的に反応しました。処置の378忍耐強い‐年以降、わずか2つの血管性の出来事は、記録されました;処置なしで、少なくとも30は、予期されたでしょう。

I278T突然変異は、イタリアのホモシスチン尿症 ( そこで、大部分のケースは、B6‐敏感である ) における最も頻繁な突然変異であり、そして、その異常は、米国の58,000における1、及び、日本 ( Sebastio、1997年 ) の889,000における1の頻度と比較すると55,000で約1のトータルの頻度を持っています。

一群の未熟の冠状動脈の動脈の病気の患者の研究において、Tsai等。( 1996 ) エクソン8のコーディング地域で68-bp挿入を包含する突然変異の思いがけなく高い流行を構築します。その突然変異は、CBS酵素の活動に影響を及ぼすように思われませんでした。コントロールのスクリーニングは、同じく突然変異がその人口に普及していることを示しました。その流行は、未熟冠状動脈疾患を持つ患者において幾分大きかった。差異は、統計の意味に達しませんでしたのだが。その突然変異は、Sebastio等によって以前に報告されました。( 1995 ) 。それらのコントロール人口において、Tsai等。( 1996 ) 発見されて、コントロールのその11.7%が異型接合保因者でした。Sebastio等によるレポートと対照的に。( 1995 ) 、どちらがそれを68-bp挿入であるとみなしたかは、未熟終止コドンを導入し、そして、非機能的なCBS酵素、Tsai等に帰着しました。( 1996 ) 発見されて、挿入されたイントロン‐的な配列ばかりでなくヌクレオチド833 ( ile278thr ) のT-to-C突然変異をも除去した互生のスプライシング場所をその挿入が造ったことがこの挿入と結合しました。最終結果は、量的にそしてまた質的に正常な伝令RNA、及び、CBS酵素の世代でした。

フランコ等。( 1998 ) 、844ins68としてのCBS遺伝子のエクソン8のコーディング地域の68-bp挿入を参照した人は、4つの異なる民族系グループに属する405人の人において流行を調査しました。その挿入は、104の白いもの ( 13.5% ) の14における異型接合国家で発見され、アジア人の間に不在であり、そして、分析された220 Amerindian染色体のわずか1で発見されました、一方、はるかに高い流行は、黒 ( 異型接合体の37.7%、及び、突然変異体同型接合体の4% ) の間で観察されました。挿入の全ての保因者において、833T-C CBS突然変異は、844ins68を持つcisにおいて共同で分かれました。黒、及び、白色人種の間の二重の突然変異体の発見は、それがAfricans、及び、非‐Africans、及び、それが833T-C突然変異のスキッピングを許すので、68-bp挿入によって与えられた部分的に、もしくは、完全に中立になっている効果に関する供給された証拠の間に相離に先行することを示唆しました。

アシュケナジムユダヤ人の起源のおだやかに影響を受けたビタミンB6‐敏感な患者において、確認されたKozich、及び、Kraus ( 1992年 ) は、母体のI278T突然変異、及び、父のIVS11-2A-C突然変異 ( 236200.0012 ) のために異型接合性を混合します。

.0005ホモシスチン尿症[ CBS、GLY139ARG ]
236200.0004を見ます。
.0006ホモシスチン尿症[ CBS、GLU144LYS ]
236200.0004を見ます。
.0007ホモシスチン尿症、PYRIDOXINE-RESPONSIVE‐[ CBS、LYS384GLU ]
ケルト人の起源なしの2人の無関係のフランスのビタミンB6‐応答のホモシスチン尿症患者において、Aral等。( 1997 ) CBS遺伝子において新奇な突然変異を示しました。1人の患者は、年齢6の一方的なレンズ亜脱臼、及び、深部静脈血栓症、及び、長骨が薄くなりますことによるMarfan‐ライクな外観、及び、下肢の骨粗鬆症と共に数字を持っていました。この患者は、ヌクレオチド1150のA-to-G推移を持つことを発見されました。CBS蛋白質におけるグルタミン酸 ( K384E ) を持つリジン‐384の代用に帰着して。同じく236200.0008を見ます。
.0008ホモシスチン尿症、PYRIDOXINE-RESPONSIVE‐[ CBS、LEU539SER ]
第2に、患者は、Aral等によって研究しました。( 1997 ) ビタミンB6‐敏感なホモシスチン尿症では、それらは、CBS遺伝子においてleu539-to-ser ( L539S ) 突然変異のための同型接合性を示しました。
.0009ホモシスチン尿症、PYRIDOXINE-RESPONSIVE‐[ CBS、ARG266LYS ]
キム等。( 1997 ) 表明されて、その20を超える異なる点突然変異がCBS不足を持つ患者において確認されました。CBS遺伝子の研究は、病気‐させる突然変異を多形と区別することにつきものである問題の良い例を提供しました。適切なケースは、イタリアのCBSの欠陥のある患者 ( Sebastio等、1995年 ) における突然変異として初めに報告されたイントロン7‐エクソン8つの接合を含む領域の68-bp重複です。後で、早くに論じられたように、これは、3 〜全てのCBS‐含まれる染色体 ( Tsai等、1996年; Sperandeo等、1996年 ) の6%で発見された親切な多形であることを示されました。キム等。( 1997 ) 10人のノルウェーのCBS‐不足家族において突然変異を研究しました、そして、20突然変異体対立遺伝子の18を確認しました。20 CBS対立遺伝子 ( 45% ) の9において、それらは、68-bp重複対立遺伝子を発見しました。この頻度は、Tsaiによって報告された6%等よりはるかに高かった。( 1996 ) 、米国の上の中西部からの研究人口において。誠実なノルウェーの染色体において、キム等。約5.5% ( 36における2 ) であるために、 ( 1997 ) 重複の頻度を構築します。ビタミンB6‐敏感であるので、分類された7人の患者のうちの5人は、最近確認された点突然変異、arg266lys、または、R266K ( 797G-A ) を含みました。この点突然変異は、きつくCBS遺伝子の中のイントロン7‐エクソン8つの境界の以前に確認された`親切な' 68-bp重複と連結されました。キム等。( 1997 ) イースト系を利用する人間のCBS機能に関して確認された全ての突然変異の効果を吟味しました。実際、6つの突然変異のうちの5つは、それらが病原性であったことを示すイーストに識別可能な表現型を持っていました。797G-Aは、表現型を持っていませんでした、イースト、ピリドキシンの高い集中において成長しました、しかし、厳しい表現型、低い集中において成長したとき、このように、ミラーリング、人間における行動。イーストの機能的分析は、治療の手引として提案されました。
それは、注目に値されるべきです、そのキム等。( 1997 ) ノルウェーのcystinuricsにおいてCBS対立遺伝子の異なる分布を構築します。gly307-to-ser突然変異 ( 263200.0001 ) ( アイルランドの突然変異体対立遺伝子の71%で発見された ) は、ノルウェーのグループにおける、そして、イタリアの患者におけるわずか20%を占めました、 ( Sperandeo等、1995年 ) 全てで観察されましたわけではありません。

.0010ホモシスチン尿症、PYRIDOXINE-RESPONSIVE‐[ CBS、ASP444ASN ]
Kluijtmans等。( 1996 ) 20歳の女性 ( 精神運動遅延、及び、marfanoid特徴のために9年の年齢の病院に入れられた ) を研究しました。処置は、ピリドキシン、葉酸、及び、ベタインによって始められました。11年後に、彼女は、非常に良い物理的状態にあり、そして、彼女の知的成長は、平均レベルに達しました。彼女の高さは、182センチメートルでした。水晶体転位症、骨粗鬆症、及び、血管性の合併症は、発生しませんでした。彼女は、CBS遺伝子に1330G-Aミスセンス変異のために同型接合のであることを発見されました。その突然変異は、asp444-to-asnアミノ酸置換、中立のものを交換する否定的にチャージされたアミノ酸を引き起こすために、予測されました。親と、誠実な姉妹の両方は、突然変異のために異型接合でした。同型接合の突然変異にもかかわらず、この患者の教養がある線維芽細胞の抽出におけるCBS活動は、同型接合ののではなく、異型接合レンジにありました。更に、Kluijtmans等。( 1996 ) コントロール線維芽細胞抽出における3倍の刺激に反したSアデノシルメチオニンによってCBS活動の刺激を観察しませんでした。その突然変異は、大腸菌表現システムに導入され、そして、CBS活動は、異なるSアデノシルメチオニン集中の追加の後で測定されました。再び、SアデノシルメチオニンによるCBS活動の欠陥のある刺激は、変化させられた構造物において観察されました、一方、正常な、組み立てる、活動において3倍の刺激を示しました。これらのデータは、D444N突然変異がCBSのSアデノシルメチオニン調節を妨害することを示唆しました。更に、それは、人間におけるホモシステイン恒常性においてトランス‐硫化経路のSアデノシルメチオニン調節の重要性を示しました。
.0011ホモシスチン尿症、PYRIDOXINE-RESPONSIVE‐[ CBS、VAL168MET ]
シャン等。( 2001 ) 最も一般のCBSの忍耐強い突然変異、I278T、を抑制するであろう7つの突然変異を確認しました ( 236200.0004 ( それらの4がCBS領域まで位置した ) 。それらのサプレッサー遺伝子は、val168-to-met突然変異と結合して等身大のCBSを表しました。
.0012ホモシスチン尿症、PYRIDOXINE-RESPONSIVE‐[ CBS、IVS11AS、A-C、-2 ]
アシュケナジムユダヤ人の起源のおだやかに影響を受けたビタミンB6‐敏感な患者において、確認されたKozich、及び、Kraus ( 1992年 ) は、母体のI278T突然変異 ( 236000.0004 ) 、及び、イントロン11接続アクセプターにおける父のA-to-C転換のために異型接合性を混合します。後の突然変異は、エクソン12の不フレーム欠失に通じました。
.0013の血栓症、HYPERHOMOCYSTEINEMIC [ CBS、PRO422LEU ]
一群の特発性血栓性の出来事 ( Gaustadnes等、2000年 ) 後の高いホモシステインのためにスクリーニングされた無関係の患者において、1人の患者は、pro422-to-leuミスセンス変異、及び、asp444-to-asn突然変異 ( 236200.0010 ) のために複合した異型接合体であると考えられました。22年の年齢の挿話的な一過性脳虚血発作の後で高いホモシステインの診断が行われました。その患者は、ピリドキシンかベタインのいずれかによる治療に反応がないことを発見されました。その患者は、MTHFR遺伝子 ( 607093.0003 ) に677C-T推移を持ちませんでした。水晶体転位症、marfanoidの骨格特徴、及び、精神薄弱のような古典的なホモシスチン尿症の通常の発現は、欠けていました。
.0014の血栓症、HYPERHOMOCYSTEINEMIC [ CBS、SER466LEU ]
挿話的な一過性の虚血性ECGの後でスクリーニングされたとき、高いホモシステインレベルを持つことを発見された患者において、36年 ( Gaustadnes等、2000年 ) 、Maclean等の年齢で攻撃をします。( 2002 ) CBS遺伝子においてser466-to-leuミスセンス変異を構築します。その患者は、水晶体転位症、精神薄弱、marfanoidの骨格特徴、または、古典的ホモシスチン尿症の他の特徴的な特徴を持っていませんでした。