*235200ヘモクロマトーゼ;HFE

HLAH
ヘモクロマトーゼ、遺伝性;HH
含まれるヘモクロマトーゼ遺伝子; 含まれるHFE遺伝子

テキスト



記載
ヘモクロマトーゼの特徴は、肝硬変、糖尿病、皮膚の過度の‐黒皮症の色素沈着、及び、心臓麻痺を含みます。硬変を悪化させる主要な肝細胞癌 ( HCC ; 114550 ) は、冒された同型接合体において死の約3分の1の原因となります。診断されたならば、ヘモクロマトーゼが比較的容易に扱われた異常であるので、これは、予防できる癌のフォームです。



命名法
Mercier等。( 1997 ) 強く急がせられます、Feder等によって中古であるので、シンボルHFEが'HLA-H'よりむしろヘモクロマトーゼ遺伝子のために使われるということ。( 1996 ) 。指定HLA-Hは、HLAクラスI領域の仮定された偽遺伝子のために同じく使われました;142800を見ます。同様に、Bodmer等。( 1997 ) 'HLA-H'が好ましくない指定であり、そして、この地域で遺伝子のシンボルを決定する際のHLA SystemのFactorsのためのWHO Nomenclature Committeeの容認された権威に向けられると主張しました。



臨床の特徴
Muir等。( 1984 ) 疾患表現 ( 家族において`純種を育てた'、そして、鉄代謝における1を超える遺伝的病巣が導くことができることを示すかもしれない ) の異なる遺伝性ヘモクロマトーシスへの4つのタイプを認識しました。4つの集団は、次のとおりでした:集まります、私、――、高いトランスフェリン ( 190000 ) 飽和、血清フェリチンレベル、及び、肝臓の鉄の内容を持つ古典的なフォーム;IIを集めます――厳しい鉄過剰、若い頃に現われる加速された疾患;IIIを集めます――トータルのボディの鉄のストア、正常なトランスフェリン飽和、及び、血清フェリチンレベルを上げました;そして、IVを集めます、――、発見物を血清の生化学の試験に著しく上げました、すなわち、トータルのボディの鉄のストアにおける最小の隆起を持つトランスフェリン飽和、及び、血清フェリチン。
ダイヤモンド等。( 1989 ) 研究されます、ヘモクロマトーゼを持つ22人の人におけるオステオペニアの流行、及び、病原。特に、性機能不全症が存在するとき、それらが骨密度の有意の減少がこのコンディションにおいて観察されると結論を下しました。それらは、低い血清自由‐テストステロン集中がcalciotrophicなホルモンよりむしろこの異常において骨量を決定すると推測しました。Milman等。( 1992 ) 遺伝的サブ‐タイプのトランスフェリンタイプのサブ‐、及び、ヘモクロマトーゼ患者における疾患の表現の間の関係を構築しません。

Deugnier等。( 1993 ) ヘモクロマトーゼにおいて主要な肝臓癌の発生を分析しました;胆管癌の1つの場合、及び、肝細胞癌の53の場合がありました。54人の患者のうちで、32は、扱われず、そして、22は、患者の'de-ironed.' Threeが非硬変の、しかし、唯一のfibroticな肝臓にHCCを持ったことでした。慢性アルコール中毒症、そして、煙草喫煙は、HCCなしのマッチされたヘモクロマトーゼ患者においてより肝細胞癌の患者において更に高かった。

Roldan等。( 1998 ) 認識されないヘモクロマトーゼを持つ29歳の女性で鉄の補足後の急性肝不全を述べました。

エドワード等。( 1980 ) 同定に近い連鎖をHLA-Aに使って、確認された35同型接合体の直通の系統が研究します。13は、無症候性でした。関節症は、20、19における肝腫、16におけるtransaminasemia、15における皮膚色素沈着、14における脾腫、14における硬変、6における性機能不全症、及び、2における糖尿病に存在しました。何も、うっ血性心不全にかかっていませんでした。わずか1は、肝腫、色素沈着過度、及び、糖尿病の三つ組を持っていました。血清鉄は、35の30で増加しました、トランスフェリン飽和は、増加しました、全てにおいて、35、32の23における血清フェリチン、33の28におけるデフェロキサミン後の尿の鉄の排泄、33の32における肝臓のparenchymalな細胞汚すことができる鉄、及び、27における肝臓の鉄、27のうちで。鉄のローディングは、女性においてより人において2.7回更に大きかった。女性は、肝臓の硬変にかかっていませんでした。これらの研究は、遺伝病の臨床の表現の十分なレンジを明らかにする際系統研究の有用性を例証します。

白いものの10%がHLAに連結されたヘモクロマトーゼ突然変異のために異型接合であるので、Bulaj等。( 1996 ) これらの個人において表現型を定義しようと試みました。それらは、年齢、及び、性の効果を定義するために、1,058のgenotyp‐された異型接合体の横断分析を行いました。その研究は、545人の男性、及び、202系統の553人の女性のメンバーを覆いました、HLAにタイプされた同型接合の発端者と一緒の各々。それらは、血清鉄、トランスフェリン飽和、及び、全ての異型接合体における、そして、321の遺伝学上正常な主題 ( 家族メンバーの誠実な家族メンバー、または、配偶者 ) におけるフェリチンを測定しました。肝生検は、異型接合体の小群において行われました。平均的な血清の鉄の、濃度、そして、トランスフェリン‐飽和値は、正常な主題においてより異型接合体において更に高く、そして、年齢によって増加しませんでした。同型接合の遺伝子型と関連していた限界を越える最初のトランスフェリン‐飽和レベルは、男性の4%、及び、女性の異型接合体の8%で発見されました。幾可平均血清フェリチン濃度は、正常な主題においてより異型接合体において更に高く、そして、年齢によって増加しました。Higher-than-normal値は、男性の20%、及び、女性の異型接合体の8%で求められました。ヘモクロマトーゼの臨床の、そして生化学の表現は、母らしく感染した突然変異によるそれらにより父らしく感染した突然変異による異型接合体に更に示されていました。肝生検異常は、一般にアルコール中毒、肝炎、または、晩発性皮膚ポルフィリン症と関連していました。Bulaj等。( 1996 ) ヘモクロマトーゼ異型接合体における鉄過剰だけによる合併症が`非常にまれである'と結論を下しました、Thisは、ヘモクロマトーゼにおけるparent-of-origin効果の最初の記載でした。

遺伝性ヘモクロマトーシス ( HH ) における鉄の蓄積によって引き起こされた組織の損傷の一般の発現は、肝細胞癌につながるかもしれない肝臓の硬変です。ウィリス等。( 2000 ) ノーフォーク、UKでHFE突然変異を持つ個人におけるそのような疾患発現を開発することの危険を決定しました。硬変、または、肝臓癌の患者からの記録された肝臓組織ブロックにおける突然変異体HFE対立遺伝子の頻度は、1,000のコントロール血液サンプルにおけるそれと比較されました。この対照群は、いくつかのソースから得られました;サンプルは、診断されたHHを持つ個人から来ませんでした。肝臓癌の34のケースのうちで、3 ( 8.8% ) は、C282Y ( 235200.0001 ) 突然変異 ( 2肝細胞癌、1区別されない肝臓癌腫 ) のために同型接合のでした。これらの患者のうちのだれも、肝臓癌の診断の前にHHの診断書を与えられませんでした。何も、C282Y/H63D ( 235200.0002 ) の複合した異型接合体ではありませんでした。190硬変サンプル ( 2.6% ) のうちの5つは、C282Yのために同型接合のでした;これらの患者の4は、生検の時にHHの臨床診断を行われ、そして、残っているケースは、肝臓癌グループに同じく分類されました。6硬変サンプルは、C282Y/H63Dの複合した異型接合体から来ました;何も、HHの臨床診断を行われませんでした。対照群におけるC282Y同型接合体の頻度は、230における、そして、C282Y/H63Dの複合した異型接合体の1が108で1であったことでした。HFE突然変異は、著しく更にコントロール標本より疾患では一般的でした。ウィリス等。( 2000 ) ( それらの人口において ) C282Y同型接合体の2.7%、及び、C282Y/H63Dの複合した異型接合体の1%がある点で肝臓病に人生に於てなると算定しました。

ウィルソン疾患 ( WND ; 277900 ) と、鉄、及び、銅 ( 各々 ) の過剰の肝臓の沈着が特色であるヘモクロマトーゼの両方は、酸化的ストレスを生じさせ、そして、肝臓癌の危険を増大させます。p53の頻度が対立遺伝子を変化させたので、非腫瘍状のヒト組織における ( 191170 ) は、oxyradicalなダメージのバイオ‐標識であり、そして、増加した癌危険、フセイン等で個人を確認するかもしれません。( 2000 ) WND、及び、ヘモクロマトーゼ患者からの非腫瘍状の肝臓組織においてp53変化させられた対立遺伝子の頻度を決定しました。正常なコントロール、コドン249のT:A転換へのG:Cの更に高い頻度、及び、A:T転換へのC:G、及び、C:GからコドンのT:A推移までの肝臓サンプルと比較すると250がWNDケースからの肝臓組織、及び、コドンのT:A転換へのG:Cの更に高い頻度において発見されたとき、249は、ヘモクロマトーゼケースからの肝臓組織において同じく発見されました。WNDの60パーセント、及び、同じくヘモクロマトーゼケースの28%は、肝臓 ( 増加した酸化的ストレスのソースとして一酸化窒素を提案した ) において誘導性の一酸化窒素合成酵素の更に高い表現を示しました。結果は、ヘモクロマトーゼ、及び、WNDにおける鉄、及び、銅過負荷からの酸素/窒素種、及び、不飽和のアルデヒドの世代がp53がん抑制遺伝子において突然変異を引き起こすという仮説と一致していました。




他の特徴
マーフィー ( 1987年 ) は、ヘモクロマトーゼの悪い効果の次の例を引合いに出しました:かなりの割合のVibrio vulnificus敗血症になる患者は、ヘモクロマトーゼを持つ人です。この生物は、豊富な鉄による環境において繁栄します。それは、汽水、特に河口において発見されます。そこで、それは、`瀘過摂食者'によってカキのように濃縮されます。
Anand等。( 1983 ) 、そして、Eriksson等。( 1986 ) ケースがalpha-1-antitrypsin不足 ( 107400 ) 、及び、ヘモクロマトーゼの間の可能な関係を提案すると述べました。一連の15において、肝臓移植に起因する患者は、米国、Rabinovitz等に集中します。( 1992 ) 異型接合PiZ alpha-1-antitrypsin不足、及び、ヘモクロマトーゼの間の有意の相互関係を構築します。しかしながら、他の研究は、2先天性代謝異常の間の関係を示すことができなかった。更にその問題を調査するために、Elzouki等。( 1995 ) 2つのスウェーデンの病院で見られた遺伝的ヘモクロマトーゼを持つ連続67患者におけるAATのPiZ変異株に対してモノクローナル抗体を使いました。ヘモクロマトーゼを持つ患者の3において、PiZ変異株のための同型接合性は、発見されました。肝生検は、67人の患者の65で行われました;3 PiZ同型接合体の2は、硬変になることを発見されました。PiZ変異株の非保因者の10% ( 59の6 ) と比べると。同型接合の、及び、異型接合のAAT‐欠陥のある患者のうちのだれも、非‐PiZ遺伝子保因者の59の2と比較すると肝細胞癌にかかっていません。重い気腫は、同型接合の表現型によって患者の2で生じました。Elzouki等。( 1995 ) データがそれを示唆したと結論を下しました、服用量の2倍におけるPiZ対立遺伝子の存在、遺伝的ヘモクロマトーゼと関連しています、貢献します、硬変の初期の開始に、 ( それは、肝細胞癌の危険を増大させないかもしれませんのだが ) 。

グローブ等。( 1998 ) HFE遺伝子における突然変異がアルコール中毒患者において肝臓の鉄の状態を決定し、そして、進んだアルコール性肝障害に素地を作るという仮説を検討しました。見本の人口は、英国の北東から得られ、そして、地方の人口からのアルコール性肝障害、及び、117のコントロールを持つ257人の個人から成りました。C282Y ( 235200.0001 ) 、及び、H63D ( 235200.0002 ) 対立遺伝子の有意の過剰は、肝臓病なしのそれらと比べると進んだ肝臓病のアルコール中毒患者において示されませんでした。生検、及び、提示で年齢における差異がありませんでした。対立遺伝子分布における差異は、アルコール中毒患者、及び、コントロールの間で注目に値されませんでした。鉄過剰の対立遺伝子頻度、及び、組織学的証拠の間の関係は、注目に値されませんでした。それらの著者は、HFE突然変異がアルコール中毒患者における進んだ肝臓病に素地を作らないと論評しました。




遺伝
Debre等。( 1958 ) 終わって、その疾患が発展するか否かに拘らず、特発性ヘモクロマトーシスの生化学の欠陥が異型接合体、及び、それに存在することが他の影響に鉄代謝に依存しています。それらは、近親婚に起因する年少者のヘモクロマトーゼが遺伝子の同型接合の状態を表すかもしれないことを提案しました。Camaschella等の仕事の記載に更に遅れて見ます。( 1997 ) その年少者のヘモクロマトーゼ ( JH ; 602390 ) を示すのは、成人ヘモクロマトーゼと異なる遺伝子障害です。Bothwell等。( 1959 ) 、Debre等。( 1958 ) 、そして、いくらかの他のものは、終わりました、その1つの形のヘモクロマトーゼは、遺伝します、〜同じくらい、常染色体の、女性における不完全浸透によって優性、月経、及び、妊娠における失血のために。Saddi、及び、フェインゴールド ( 1974年 ) は、96系統の研究を報告しました、サポートされて、それらが終わりました、常染色体の劣性遺伝。近親婚は、親の間で増加しました。親、または、子孫は、影響を受けませんでした。女性における表現率の減少が仮定されたならば、分離比分析は、常染色体の劣性遺伝と一致していました。
サイモン等。( 1977 ) それであると判断されて、特発性ヘモクロマトーシスが後退します。多遺伝子性 ( おそらく主働遺伝子的 ) 遺伝は、除外されないでしょうのだが。

Bassett等。( 1982 ) 証拠を提供されて、ヘモクロマトーゼが劣性遺伝形質、または、優性であるかどうかのいくらかの前の混同をそれが浄化します。それらは、2つの代々においてヘモクロマトーゼを持つ5人の家族を観察しました。同型接合の子孫に帰着して、主題のHLAタイピングは、同型接合の‐異型接合交配が5人の家族の4でほとんど確かに発生したことを示しました。パウエル等。( 1987 ) Bassett等によって報告された家族を再び‐研究しました。( 1982 ) 、で、ヘモクロマトーゼのために明らかに同型接合の2人の子供は、明白な疾患を明らかにしませんでした;優性遺伝のような代替説明は、仮定されました。次の研究は、正しい説明 ( 疑似‐優性遺伝 ) をし、そして、HFEのタイトな連鎖に関する更なる証拠をHLA-Aに加えました。




マッピング
サイモン等。( 1976 ) ケースの78.4%、及び、コントロールの27%でHLA-A3を創設します;ケースの25.5%、及び、コントロールの3.4%におけるHLA-B14。ヘモクロマトーゼを持つ同胞の間で、サイモン等。( 1977 ) 同じ2ハプロタイプのヘモクロマトーゼ、及び、所有の間で非常に有意の協会を創設します。6人の家族のために、0.005の組換え率の2.239のlodスコアは、HLA、及び、ヘモクロマトーゼの連鎖をサポートしました。スティーブンス等。( 1977 ) ヘモクロマトーゼのための遺伝子がヘモクロマトーゼを持つ患者におけるA3の高周波による連鎖不平衡にHLA-A座の近くの染色体6にあるかもしれないと結論を下しました。車大工等。( 1978 ) 獲得されたlodは、HLA‐ヘモクロマトーゼ連鎖のための連鎖を示すとしてかなり一般にとられる3.0を越えて得点します。高いlodスコアがA3、B7、及び、B14関連による人為現象ではないことがこれらの反‐情報が発端者 ( Dadone等、1982年 ) において存在しなかった5系統におけるシータ0.00の4.14のlodスコアの発見によって支えられました。Skolnick ( 1983年 ) は、その関連がハプロタイプ、どちらのA3-B7でも、または、A3-B14を持っているので、連鎖不平衡がHLA‐ヘモクロマトーゼ協会に説明し得ないと主張しました。エドワード等。( 1985年、1986年 ) 、HLA-A、及び、ヘモクロマトーゼ座の間で組換えの最初の既知の例を提示しました、そして、提案されます、 ( 〜もしくは、少なくとも ) ヘモクロマトーゼ座がHLA-A、及び、HLA-B座の間にあるということ。デビッド等。( 1986年、1987年 ) 考え抜かれた、3のHLA‐同じ同胞と一緒の例外的な組換え体家族:1つ ( 発端者 ) は、ヘモクロマトーゼを持っていました、一方、他の2は、疾患のあらゆる臨床の、もしくは、生物学的な徴候がなかった。2 MHCクラスを使う制限パターンの研究、私、発端者の間の2つの差異を示されたプローブ、及び、アンバランスな交叉、または、遺伝的変換に起因した彼の同胞。発端者における7.7‐kb HIND III破片の欠如は、この区分が少なくともヘモクロマトーゼ遺伝子の一部の場所であることを示唆しました。更に、ヘモクロマトーゼ遺伝子がHLA-A座にtelomericな状態にあるように思われます。Lucotte、及び、Coulondre ( 1986年 ) は、特効性のPvuII制限断片が絶対にHLA-A3の血清学の対立遺伝子、そして、ヘモクロマトーゼ対立遺伝子と関連があるということが分かりました。
in situハイブリダイゼーション研究は、フェリチンH鎖遺伝子 ( FTHが134770を見る ) が領域6p21.3-p12 ( Cragg等、1985年;マギル等、1987年 ) にあることを示唆します。デビッド等。19人の核家族におけなのと同様に、83ヘモクロマトーゼ患者、及び、84のコントロールにおけるFTH遺伝子の ( 1989 ) の考え抜かれた制限多形。有意の差異は、使われる10制限酵素によって発見されませんでした;従って、この異常の原因となるgenomicな異常は、FTH遺伝子のメジャーな欠失ではありません。染色体6上の座が染色体11上でものに加えて第2の機能的なFTH遺伝子を表すという可能性は、2 H-typeフェリチンサブユニットが豚の脾臓から分離され、そして、2がオタマジャクシにおいて知られているという事実によって示唆されます;更に、2つの等電位の形のHサブユニットは、ヒーラー細胞伝令RNAのin vitro翻訳によって見い出されました ( デビッド等によって振り返られます、1989年 ) 。Dugast等。( 1990 ) その2の人間のフェリチンであると考えられて、H鎖遺伝子が6p上のヘモクロマトーゼ座の近くにあります。これらのうちの1つは、処理された偽遺伝子であることを示されました。配列と他のFTH偽遺伝子のそれらとの比較は、これらの偽遺伝子が染色体11上のそれ以外の機能的なFTH遺伝子に由来したかもしれないことを示しました。これは、6p上のもう一方の遺伝子が機能的であるかもしれなく、そして、ヘモクロマトーゼにおける突然変異の部位であるかもしれないという可能性を高めます。Zappone等。( 1991 ) ヘモクロマトーゼによって患者におけるこれらの2フェリチンH遺伝子を含む6pの地域でメジャーな欠失、または、変化を構築しません。同じくそれらは、以前に処理された偽遺伝子であるためにそれらが示した遺伝子のうちの1つにおいて多形現象について述べました。しかしながら、この多形は、HFEの存在と関連がありませんでした。多形のPIC値は、0.49として計算されました。ヘモクロマトーゼ家族、及び、ヘモクロマトーゼ患者、及び、正常な個人、サマーズ等の人口研究において連鎖解析と同様に、染色体6の短いアームのために体細胞雑種の地方のマッピングパネルを使うこと。( 1991 ) Dugast等によって示される染色体6上でそれをFTH偽遺伝子配列であると判断しました。( 1990 ) 、グリオキサラーゼ ( 138750 ) 座にcentromericで、ヘモクロマトーゼ座から遠い6pまで位置します。このように、それは、ヘモクロマトーゼのための候補者遺伝子ではありません。

ヘモクロマトーゼを持つ患者において、支配者等。( 1990 ) プローブと共にパルス化されたフィールドゲル電気泳動を使いました、位置する、以内に、〜もしくは、で、周辺、の、構造上の病変 ( それらがHFE座を汚すのに役立つであろう ) を求めて捜すためのHLAクラスI領域。しかしながら、ヘモクロマトーゼに感動した3系統のメンバーにおいて、そして、異常を持つ6人の無関係の患者において、病気‐特効性の差異は、4制限酵素、及び、8つのプローブを用いて検出されませんでした。これらのデータから、それらは、遺伝性ヘモクロマトーシスの原因となる病巣がこの技術の消散を越えてあり、そして、大きな構造上の欠失、及び、広い再編成を包含しないと結論を下しました。

Jazwinska等。( 1993 ) HLA-Aのためのシータ= 0.0の9.90、及び、D6S105のマイクロ‐衛星標識のためのシータ= 0.0の8.26の最大のlodスコアを構築します。組換えは、どちらの標識によっても観察されませんでした。各々、それによってHLA-B、及び、D6S109としてHFE遺伝子のcentromericで、telomericな限界を定義して、他の標識は、組換えによってHFE座から分離されました。マルチ‐ポイント地図は、HFEがHLA-Aに近位の1 cM未満の、そして、HLA-Aの1 cM telomeric未満の領域に位置していることを示しました。

Boretto等。( 1992 ) 報告された連鎖は、制限多形 ( 同様にHLA-A座にcentromericな100 kbより、及び、そのtelomericなサイドであまりHFE遺伝子の場所と一致していなかった ) によって研究します。

El Kahloun等。( 1993 ) genomicなDNA ( 人間の十二指腸の粘膜の相補的DNA図書館をスクリーニングするためにHLA-A遺伝子を含んだ ) の320‐kb挿入によってイーストの人工染色体を使いました。それらは、7の新しいnon-classと一致した7相補的DNAクローンを分離しました、私、構造遺伝子。これらの遺伝子がヘモクロマトーゼにおける突然変異体である遺伝子を含むかもしれない領域内に位置していたので、それらは、遺伝子をHCG ( ヘモクロマトーゼ候補者遺伝子 ) I-VIIと言いました。それらは、HCG I、III、V、及び、VIがおそらく1つの‐コピー遺伝子が180、155、140、及び、HLA-Aにcentromericな230 kb ( 各々 ) を置いたことであると結論を下しました。他の3つの遺伝子のいくらかのコピーがありました。遺伝子の各々は、CpG/HTF島と結合していました。Goei等。同様に、 ( 1994 ) 相補的DNA図書館からの分離した新奇な遺伝子破片は、人間の十二指腸に由来しました ( HLA-A遺伝子を含む320‐kb YACと共に相補的DNA雑種形成選択を使って ) 。同じく、HFE遺伝子、Yaouang等を探して。( 1994 ) HFE遺伝子がそれらがi97として参照した座、及び、HLA-F ( 143110 ) の間のDNAの400‐kb広がりの中にあるかもしれないことを示唆した連鎖不平衡の地帯を確認しました。

ヘモクロマトーゼを持つ1人の家族において、Calandro等。( 1995 ) 16多形標識の分析による確認された2組換え体個人、及び、確認された組換えは、近いHLA-A、及び、D6S105を設置しました。組換え体のうちの1つは、HLA-F座の5‐首位の終りまでtelomericなヘモクロマトーゼ遺伝子の場所に証拠を提供しました。HLA-F座は、HLA-A ( 交互に0.01 cMでした、中心から遠い、HLA-Bのうちで ) から末端にかけて置かれた約0.027 cMでした。Raha-Chowdhury等。( 1996 ) 示されて、HLA-Fの5‐首位の翻訳されない地域の非常に多形ポリ‐プリン路が強くと同様にあることがHLA-A3、または、D6S105-8としてヘモクロマトーゼと結合しました。HLA-F多形の異型接合性の観察された頻度は、95%であり、そして、その座は、HLA-A、及び、D6S105で有益ではない系統において有益であることを発見されました。

Totaro等。( 1996 ) HLA-EからHLA-Fの約500 kb telomericまでHLAクラスI領域を測る6pの詳細な1.2-Mb身体検査、及び、転写地図を生み出しました。既知の遺伝子の局在は、精製され、そして、RNAヘリカーゼ上科からの新しい遺伝子は、確認されました。総合的に、HLA遺伝子に加えた14転写ユニットは、地図に検出されて、統合されました。13相補的DNA破片は、既知の配列によって類似を示さず、そして、疾患ヘモクロマトーゼの候補者でしょう。HH患者の研究において、Feder等。忍耐強い染色体の85%における降下によって同じである染色体6上の主要組織適合性複合体の250‐kb領域3を超えるMb telomericを確認する ( 1996 ) の中古の連鎖不平衡、及び、十分なハプロタイプ分析。この領域内では、それらは、関係がある遺伝子を確認しました、MHCクラスに、私、2ミスセンス変化を含む家族 ( それらによってHLA-Hと称される ) 。1つの突然変異、C282Y ( 235200.0001 ) は、このクラスの蛋白質を不活発にするために、予測され、そして、178人の患者の83%で同型接合のでした。ヘモクロマトーゼにおけるこの遺伝子の役割は、メジャーな突然変異の頻度、及び、自然によって、そして、MHCクラス私‐ライクな蛋白質を鉄代謝に巻き込む前の研究によってサポートされました。

Lonjou等。( 1998 ) 連鎖、及び、対立遺伝子の関連を対照しました。組換えは、物理的地図ではなく遺伝地図に作用します。一方、物理的地図は、通常更に正確です。遺伝的の選択、または、対立遺伝子の協会によるポジション‐的なクローニングのための物理的地図は、確立したモデルの下の各地図にデータの適合度によって決まります。Huntington疾患は、通常のケース ( 物理データの更に大きい信頼性がrecombinationalな異質性を上回る ) を例証します。ヘモクロマトーゼは、例外的なケース ( 認識されないrecombinationalな異質性が十年の間ポジション‐的なクローニングを遅らせた ) を表します。この場合、recombinationalな異質性は、身体検査対遺伝距離の比率が未梢に0.97であったという事実、及び、6.14によって近位的に示されました。対立遺伝子の関連のパワーは、標識の不足によって制限されました ( マイクロ‐衛星が導入され、そして、続いて不全によってその1 cMを認識することがHLA-Aにtelomericな地域でいくらかのMbと一致するまで ) 。最終的に、HFEは、初期の研究者が仮定したより、更に未梢に横たわると示されました。しかし、好まれた標識D6S105は、HFEからほぼまだ2 Mbでした。非一定の組換えのための手当は、HLA-Aの近くの実りのない捜査の十年、HFEからの4.6 Mbをとっておいたでしょう。

`連鎖不平衡'よりも`対立遺伝子の関連'の方を好む理由は、エドワード ( 1980年 ) によって明記されました。




異質性
エドワード等。( 1981 ) 提案されて、その2人の家族がWands等によって報告しました。( 1976 ) 、そして、Rowe等。( 1977 ) 珍しい明白な形のヘモクロマトーゼを持つかもしれません。これらの家族において、血清フェリチン濃度もトランスフェリン飽和も、肝臓の鉄症、及び、線維症の信頼できる指標ではありませんでした。肝線維症は、肝臓の鉄における非常に僅かな増加を持ついくらかの個人において、そして、正常な肝臓の鉄の内容を持つ2、3の個人において観察されました。その異常は、常染色体の優性として送られるように思われました。HLAデータがこれらの家族において報告されなかったので、その突然変異が染色体6にあるかどうかを言うことは、不可能です。
オーストラリアにおいて、Jazwinska等。( 1996 ) それであると考えられて、ヘモクロマトーゼを持つ北のヨーロッパの起源の全ての患者がcys282-to-tyr突然変異 ( 235200.0001 ) のために同型接合のでした。その頻度は、ブルターニュ ( Jouanolle等、1996年 ) で90%を超えていました。しかしながら、イタリア、Carella等で。( 1997 ) 6pに連結された疾患を持つ家族からの患者におけるHFE遺伝子上で突然変異分析を行いました、しかし、C282Y突然変異なしで、そして、コーディング配列におけるヌクレオチド異常、及び、異常の原因となるであろうイントロン/エクソン境界を発見することができなかった。RNA‐SSCPの陰性の調査結果は、直接的配列によるHFE遺伝子における突然変異の欠如によってサポートされました。遺伝子のメジャーな欠失、または、再編成は、サザンブロットによって除外されました。このように、Carella等。( 1997 ) 終わって、イタリアのそのヘモクロマトーゼが北のヨーロッパで報告されたより、更に異種であるように思われます。イントロン、RNA翻訳されない領域、または、規定のエレメントの未踏の部分における異常は、可能性です。同じく、可能性は、突然変異が同じ表現型を引き起こすことができる別のきつく連結された座の存在です。

Carella等に関するレポートについて論評する際。( 1997 ) 、は、人口 ( 米国で研究されたヨーロッパの先祖の人、そして、北のヨーロッパよりかなり低い ) をイタリア人における0.01遺伝子頻度にBeutler ( 1997年 ) 向けました。この南のヨーロッパの人口からのデータと一致して、Beutler、及び、Gelbart ( 1997年 ) は、ほぼ400人のアシュケナジムユダヤ人の間でC282Y突然変異の遺伝子頻度がわずか0.013であるということが分かりました ( 非ユダヤ人の米国の白人の人口における0.07と比較すると ) 。これらの調査結果、及び、Carellaのそれら等。( 1997 ) C282Y突然変異 ( Jazwinska等、1995年 ) の推定上のケルト人の起源と一致しているように思われます。

年少者のヘモクロマトーゼ
年少者のヘモクロマトーゼ ( 602390 ) には、HFEのそれらと類似した臨床の特徴がある、しかし、その臨床経過は、更に厳しく、心臓の症状、及び、内分泌の機能障害の初期の開始が特色であり、そして、男性の優勢を示しません。

Escobar等。( 1987 ) 7歳の少年、及び、彼の生後29ヶ月の兄弟においてヘモクロマトーゼの診断を確立しました。これらは、その時間まで報告された原発性ヘモクロマトーシスを持つ最も若い子供であると言われていました。それらは、3世代が個人に影響を及ぼした家族のメンバーでした。血清鉄、血清フェリチン、トランスフェリン飽和、及び、肝臓の鉄の値の文献からのデータは、再検討されました。

Kaikov等。( 1992 ) その診断があった無症候性の同胞における示されたヘモクロマトーゼは、高い血清の鉄の集中の予期しない調査結果を追いました。それらの同胞は、7、6、及び、4歳でした。90 〜 92 fLで、高い赤血球平均赤血球体積 ( MCV ) は、3全てで上げられました。文学のそれらのレビューにおいて、それらは、診断の時に4 〜 19年から変動する年齢の徴候を示す同型接合の子供の16のケースを発見しました。それらは、MCVの標準化が十分な静脈切開術の追加の間接的なインデックスであるかもしれないことを提案しました。

Camaschella等。( 1997 ) 特徴を年少者のヘモクロマトーゼの典型である状態にして5人の無関係の家族から7人のイタリアの患者を描写しました。5人の家族の4において、親は、血族でした。年少者のヘモクロマトーゼに関して責任があるので、全ての場合のHFE遺伝子突然変異の分析、及び、1場合のHFE遺伝子のヌクレオチド配列は、この遺伝子を除外しました。更に、明瞭に血族の親と一緒の家族におけるHFEと密接に関連していた6p標識の分離比分析は、JHが6pと連結されなく、従って、HFEと遺伝学上異なることを示しました。ヘモクロマトーゼは、2 ( HFE2 ; 602390 ) をタイプするのを見ます。Escobarのケース等。( 1987 ) 、そして、Kaikov等。( 1992 ) 非常に早期の検出の古典的なHFEの場合であったかもしれません。Camaschellaの仕事等。( 1997 ) 個別の実体、ヘモクロマトーゼタイプ2の存在を確立します。




生化学の特徴
Sargent等。( 1979 ) 提案されて、クロムがそれとしての人における本質的跡ミネラルであるかもしれないことがインシュリンの正規関数のために必要とされるネズミにあります。クロムは、トランスフェリンへの輸送された限度であり、そして、その束縛を鉄と競います。Sargent等。( 1979 ) それを示されて、少なくとも部分において、比較的少ないクロムは、normalsにおいてよりヘモクロマトーゼを持つ患者において保持され、そして、ヘモクロマトーゼの糖尿病が支払われるべきであるかもしれないことを示唆しました ( クロム不足に ) 。
バートン等。( 1994 ) 示されて、男性のそしてまた女性のそのヘモクロマトーゼ同型接合体、及び ( より小さい程度まで ) 、異型接合体が血鉛のレベルを増加しました。輸血によって誘発された鉄過剰を持つ主題の下劣な血鉛は、正常なコントロールのそれと著しく異なりませんでした。同型接合体における調査結果は、年齢、存在、及び、鉄のローディングの欠如、及び、治療静脈切開術の範囲と関係がないでしょう。鉄、及び、コバルトの吸収の増加は、同型接合体において以前に実証されました;新しい調査結果は、鉛の吸収がも増加したことを示すと解釈されました。2つの金属のためのabsorptiveな経路は、同じであるかもしれません。それらの調査結果は、ヘモクロマトーゼを持つ患者が鉄の不足を持つ子供のように急性鉛中毒に更に感染しやすいことを示唆しました。

Dadone等。( 1982 ) 簡単に最も良いための62%を越えるトランスフェリンの発見された飽和は、遺伝子型の指標を測定しました:同型接合性は、ケースの92%で正確に予測されました。血清フェリチン濃度の対数の変形は、わずか71%でした、正確な。ヘモクロマトーゼ遺伝子の頻度は、0.069 +/- 0.020と見積られました ( 0.13の異型接合体頻度、及び、0.005の同型接合体頻度と一致して ) 。

Borecki等。( 1989 ) ブルターニュからの147系統、トランスフェリンの潜在生産能力の測定によってインデックスを付けられた遺伝性ヘモクロマトーシスを持つフランス上で分離比分析を遂行しました。トランスフェリンの潜在生産能力の生化学の領域或いは明白な疾患の傾向の増加において、異型接合表現に関する証拠は、観察されませんでした。その分析は、これらの家族において退行の1つの遺伝子遺伝パターンの明瞭な決議を認めました。Borecki等。( 1990 ) 性による表現における有意の差異に関してヘモクロマトーゼ遺伝子が臨床の発現と、血清の鉄の異常の両方に関して完全に後退すると結論を下しました。臨床の発現は、全ての男性の同型接合体に存在しました ( 退行のヘモクロマトーゼ遺伝子型が十分に男性における全ての年齢の貫通刺胞であることを提案して ) 。しかしながら、これは、更に若い女性のためにそのケースではありませんでした。

セルロプラスミン ( CP ; 117700 ) が鉄の動員に関連しているように思われるので、カイロ等。遺伝性ヘモクロマトーシスを持つ35人の患者における ( 2001 ) の測定された血清CPレベル、獲得された鉄過剰を持つ12人の患者、及び、36の健全な主題。セルロプラスミンは、コントロールにおいてよりHH患者において更に低かった;差異は、扱われないHH患者、及び、静脈切開術プログラム上のそれらの間で、そして、HFE遺伝子の正常で、変化させられた対立遺伝子を運ぶHH患者の間で発見されませんでした。獲得された鉄過剰を持つ患者におけるCPレベルは、HH患者より著しく高く、コントロールのそれらと類似していました。アルブミン、alpha-1-acid糖タンパク質、及び、銅血清レベルにおける差異は、3つの集団において観察されませんでした。

ロイ、及び、アンドルーズ ( 2001年 ) は、鉄代謝の異常を再検討しました。ヘモクロマトーゼ、Friedreich運動失調 ( FRDA ; 229300 ) 、aceruloplasminemia ( 604290 ) 、及び、他の遺伝障害における異常の強調に関して。

Mura等。( 2001 ) C282Y突然変異 ( 235200.0001 ) 、臨床のヘモクロマトーゼの示された様々な徴候のために同型接合のであった545発端者を研究しました、そして、持つ、です、参照する、静脈切開術による処置のために。鉄のローディングは、男性においてより女性において著しく低く、そして、男性と、女性の両方において年齢を増加することと関連することを発見されました。18の同性同胞ペアの研究は、HH同胞、及び、他の同胞の間で鉄の標識状態の相互関係を示しませんでした ( HFE遺伝子型から独立した鉄のローディングの変数形質発現を示して ) 。Mura等。( 2001 ) 同じく、発見されて、トランスフェリン飽和パーセンテージが若い主題における遺伝性ヘモクロマトーシス表現型の最も良い指標、及び、血清フェリチン濃度であったことがこれらの患者における鉄過剰の最も良い標識でした。




分子遺伝学
ハーディ等。( 1990 ) メジャーな再編成に関する求められた証拠、または、HLAの欠失は、I領域を部類に入れます、そして、鉄代謝 ( H‐、及び、L‐アポフェリチン、及び、トランスフェリンレセプター ) において直接包含される3座で。それらは、新生児ヘモクロマトーゼ、及び、計6家系の14人の第一級の親類によって5発端者を研究しました。同じくそれらは、これらの19人の人に、そして、新生児ヘモクロマトーゼが発生した7の追加の家系の17のメンバーにserotypingするHLAの結果を照合することによってHLA関連を捜し出しました ( 5発端者、及び、12人の第一級の親類を含んで ) 。それらは、メジャーな再編成に関する証拠を発見しなかった、もしくは、遺伝子における欠失は、新生児ヘモクロマトーゼの連鎖に関する証拠をHLA血清型に研究しませずて、発見しませんでした。それらは、遺伝性ヘモクロマトーシス、及び、新生児ヘモクロマトーゼが鉄のローディングのパターンにおいて類似しているとき、それらが遺伝学上関係がないと結論を下しました。
第1として、HLA-H遺伝子産物、Parkkila等の機能を理解する際進みます。( 1997 ) 抗体をC末端ペプチドに発生させました、そして、遺伝性ヘモクロマトーシスを持たないために、仮定されたフィンランドの、そして米国の主題の胃腸器官系におけるHLA-H蛋白質のimmunolocalizationのためにそれを使いました。HLA-H蛋白質のための染色が消化器官の全ての区分におけるいくらかの上皮細胞において見られたが、小腸における細胞の、そしてサブ‐細胞の表現は、他の区分においてそれと異なりました。胃、及び、結腸 ( そこで、染色は、基底の外側面に分極させられて、制限されます ) と対照的に、そして、食道、及び、サブ‐粘膜白血球 ( 全体の原形質膜の周辺で非‐分極させられた染色を示した ) の上皮細胞と対照的に、小腸における染色は、主として細胞内であった、そして核周囲のでした ( 深い陰腺窩における細胞に制限されて ) 。Parkkila等。( 1997 ) 鉄の吸収の仮定された部位への近接における小腸の陰腺窩における唯一のサブ‐細胞の局在がヘモクロマトーゼの分子のベースにおいてこの蛋白質の含意をサポートしたと結論を下しました。培養細胞 ( Feder等、1997年 ) における研究は、C282Y突然変異が組換え体HFE蛋白質の束縛をB2Mに廃止し、そして、その輸送を細胞表面に崩壊させることを示しました。HFE蛋白質は、免疫組織化学によって人間の消化管の至る所のある上皮細胞において表され、そして、小腸のcryptalな小室に唯一の局在を持つために示されました。そこで、鉄の吸収を調整するようにという合図は、ボディ ( Parkkila等、1997年 ) から受け入れられる。Parkkila等。HFE蛋白質が胎児へ合胞栄養芽層の頂点の原形質膜 ( そこで、トランスフェリン‐縛られた鉄は、通常輸送されます ) における人間の胎盤へ絞り出される免疫組織化学によって ( 1997 ) 示されます、受容器に調停されたエンドサイトーシス。ウェスタンブロット分析は、HFE蛋白質が胎盤の膜におけるB2Mと関連していることを示しました。思いがけなく、トランスフェリンレセプター ( TFR ; 190010 ) は、HFE蛋白質/B2Mの複合的なことと関連していることを同じく発見されました。これらの研究は、母体の循環 ( トランスフェリンレセプターとのその関連がHFE蛋白質が母の/胎児の鉄の恒常性を決定する際ある役割を果たすという可能性を高める ) との接触の部位に、正常なHFE蛋白質を置きました。同じくこれらの調査結果は、HFE遺伝子における突然変異がこの関連を崩壊させ、そして、いくらかの形の新生児鉄過剰に貢献し得るという可能性を高めました;特発性新生児ヘモクロマトーゼ ( 231100 ) を見ます。

C282Y突然変異は、ヘモクロマトーゼ ( Feder等、1998年 ) を持つ患者からの染色体6の85%で発見されます。H63D突然変異 ( B2M関連に対して影響を与えない ) は、C282Y突然変異体のために異型接合9人の患者の8で発見されました。野生の‐タイプの、もしくは、突然変異体HFE蛋白質、Feder等を過度の‐表す培養された細胞。( 1998 ) 示されて、その野生の‐タイプのそしてまたH63D HFE蛋白質がトランスフェリンレセプターによって安定した複合体を形成します。C282Y突然変異は、ほぼ完全にTFRと共に突然変異体HFE蛋白質の連合を防止しました。37度Cの細胞に‐随伴したトランスフェリン上の研究は、過度の‐表明された野生の‐タイプのHFE蛋白質がトランスフェリンのためにTFRの親和性を減少することを示唆しました。H63D突然変異の機能的な結果に最初の直接証拠を提供して、過度の‐表明されたH63D蛋白質は、この効果を持ちませんでした。これらの結果は、鉄の輸送に関連しているHFE、及び、キー蛋白質の分子の関連を確立し、そして、この規定の機構における変化が遺伝性ヘモクロマトーシスの病原において役割を果たすかもしれないという可能性を高めました。

Lebron等。表明される ( 1998 ) そのHFEは、トランスフェリンレセプターに拘束力があり、アイロンを‐搭載したトランスフェリンのためにその親和性を減少させ、そして、HFEを鉄代謝に巻き込んでいます。HFEの2.6‐オングストローム結晶構造は、ヘモクロマトーゼ突然変異の場所、及び、ペーハー‐依存の相互作用に関連しているであろうヒスチジンの貼剤を見せました。Lebron等。( 1998 ) 示されて、その可溶性のTFR、及び、HFEが酸のペーハーの細胞内小胞ではなく細胞表面の基礎的なペーハーできつく拘束力があります。TFR:HFE化学量論 ( 2:1 ) は、HFEのために拘束力があることの異なるモード、及び、HFE、トランスフェリン、及び、TFRが三元複合系を形成することの論証と一致しているTFRへのトランスフェリンを意味するTFR:transferrin化学量論 ( 2:2 ) と異なります。

Robson等。( 1997 ) ヘモクロマトーゼにおいてほぼ確実な遺伝子突然変異体の同定を再検討しました。それらは、そのサイモン等を指し示しました。( 1976 ) 最初に特効性のHLA抗原、及び、ヘモクロマトーゼ、及び、それの間で関連であると報告されて、その時間まで最も強い候補者遺伝子を確認することには20年を要しました。それらは、機能的研究からの正式の証拠がまだこの遺伝子における突然変異がヘモクロマトーゼを引き起こすことを証明するのに必要とされることを強調しました。同じくそれらは、なぜその遺伝子が非常にわかりにくいと証明されたかを議論しました。

Beutler等。calreticulin ( CALR ; 109091 ) がbeta-2-microglobulin ( B2M ; 109700 ) のようにクラスと提携することを ( 1997 ) 指摘しました、私、HLA蛋白質、そして、mobilferrin、推定上の鉄の輸送タンパク質と同じであるように思われます。このように、これらの2つの蛋白質は、ヘモクロマトーゼを持つ患者において突然変異の候補者であると考えられました。それらの調査者は、コーディング領域、及び、HFE遺伝子 ( それらによって呼びました、HLA-H ) のイントロンの部分、B2M遺伝子、及び、10におけるCALR遺伝子、7、及び、一般のC282Y突然変異のために同型接合のではなかった人々を選択する、5ヘモクロマトーゼ患者 ( 各々 ) をsequencedしました。追加の突然変異は、HLA-H遺伝子において発見されず、そして、疾患は、他の2つの遺伝子において突然変異を関係づけませんでした。ヨーロッパの患者の10%より多くにおける、そして、大部分のアジアの患者におけるヘモクロマトーゼのベースは、説明を待ちます。Beutler等。( 1997 ) 推測しました、それ、異型接合体 ( Bulaj et al. , 1996 ) におけるいくらかの効果の発見、及び、毒ヘビ ( H63DへのC282Y、そして、his63以外の突然変異の稀れ;235200.0002 ) は、これらの突然変異のgain-of-function結果を示すかもしれません、類似した、それら、提案されます、鎌状赤血球貧血 ( わずか1つのタイプの突然変異 ( see 141900.0038 ) によって引き起こされ、そして、事実上gain-of-function突然変異を表す ) に。唯一の突然変異引き起こしている軟骨発育不全症、arg ( G380R ; 134934.0001 ) へのgly380は、同じく引用されるでしょう。

エクソン2、3、4、及び、5、及び、イントロン2の部分、4の配列分析、及び、HFE遺伝子の5によって、バートン等。( 1999 ) 20ヘモクロマトーゼ発端者の4で新奇な突然変異を確認しました。発端者1、及び、2は、thr ( I105T ; 235200.0009 ) への以前に示されない突然変異ile105、及び、arg ( G93R ; 235200.0010 ) へのgly93のために異型接合でした。発端者3、及び、4は、cys ( S65C ; 235200.0003 ) へ以前に示され、しかし、普通でないHFE突然変異ser65のために異型接合でした。発端者3は、同じくC282Yのために異型接合であり、そして、晩発性皮膚ポルフィリン症 ( 176100を見る ) になり、そして、発端者4は、遺伝性口唇状赤血球症 ( 185000 ) を持っていました。これらの4発端者の各々は、鉄過剰を持っていました。領域突然変異をコード化する普通でないHFEを持つ各発端者において、I105T、G93R、及び、S65Cは、C282Yを持つそれら、または、H63D突然変異からの個別の染色体上で発生しました。I105Tのいずれも、G93R、も、S65Cも、これらの発端者における自然突然変異として発生しました。176の正常なコントロール主題において、2は、S65Cのために異型接合でした。しかし、I105T、及び、G93Rは、検出されませんでした。

Griffiths、及び、コックス ( 2000年 ) は、鉄代謝の分子の病態生理学を再検討しました。

Thenie等。( 2001 ) HFE遺伝子座から発するアンチセンス写しを分離しました。RNAスパンエクソン1、エクソン2、HFE遺伝子のイントロン1の一部、及び、1 kb、上流で、それのうちで。アンチセンス写しは、polyadenylat‐された、しかし、オープンリーディングフレームを示さず、そして、全ての組織における低いレベル、及び、テストされた細胞系統で表されるように思われました。in vitro連結された転写‐翻訳実験は、HFE表現がこのアンチセンスRNAによって減少することを明らかにしました ( それがHFE遺伝子発現の調節において役割を果たすかもしれないことを提案して ) 。




遺伝子型/表現型相互関係
バートン等。( 1999 ) 61コーカサス地方の米国の発端者の150の家族メンバー ( 72人の男性、及び、78人の女性 ) において表現型‐遺伝子型相互関係を研究しました。家族メンバーの34は、HFE表現型を持っていました。Genotypingは、2メジャーな対立遺伝子、C282Y、及び、H63Dに制限されました。家族メンバー、C282Y同型接合体の92%、C282Y/H63Dの複合した異型接合体の34.5%、及び、H63Dのうちのいずれの間でも、同型接合体は、HFE表現型を持っていました。一方、1で異型接合2、3の個人、または、もう一方の対立遺伝子は、鉄過剰を持っていました。遺伝の疑似‐優性パターンは、まれに観察されませんでした。従って、phenotypingして、genotypingします、発端者の家族メンバーの間でヘモクロマトーゼを遮る際補足的です。



集団遺伝学
ユタのヘモクロマトーゼ遺伝子の頻度は、5.6% ( 車大工等、1979年 ) で置かれました。同型接合体は、0.3%、及び、異型接合体の頻度を持っていました、10.6%の頻度。同様の遺伝子頻度は、ブルターニュ ( ボーモント等、1979年 ) のために見積られました。Krikker ( 1982年 ) は、最近確立されたヘモクロマトーゼ研究財団社について述べました。その存在のための正当化として、Krikkerは、次のとおりに書きました:白人の人口におけるヘモクロマトーゼ対立遺伝子のための異型接合性の発生率は、約10%です。同型接合性の予測される発生率は、1000につき約2 〜 3です、同型接合性の発見によってサポートされた見積り、で、ユタ ( 車大工等、1979年 ) の333定住個体における1、400における1、ブルターニュ人 ( ボーモント等、1979年 ) 、そして、500のスコットランド語 ( MacSween、及び、スコット、1973年 ) における剖検研究1において、ブルターニュ、Lalouel等のヘモクロマトーゼの広範囲な研究における.'。( 1985 ) ソルトレークシティデータ ( 車大工等、1979年;クラビッツ等、1979年 ) を確認しました。
中央スウェーデンのイェムトランドの郡において、過去に鉄の不足、Olsson等の高い流行のために知られているエリア。( 1983年、1984年 ) 、検査室によって鉄過剰を遮りました、一定の、血清鉄、及び、トランスフェリン飽和のその自動的に含まれた決定。それらは、遺伝的鉄過剰 ( 人口の12.8%が遺伝子保因者であることを意味する ) のための0.5%の有病率を求めました。

マイアー等。南の西洋のCape、南アフリカに住む599人のアフリカーナにおける鉄過剰のためのスクリーニング試験としての ( 1987 ) の中古の血清フェリチン濃度。16の主題、異なる家族からの全ての男性は、400マイクログラム/リットルを超える集中を持っていました。再‐評価3、及び、5年後は、血清フェリチンの再‐測定、アルコール摂取の評価、血清ガンマ・グルタミルトランスフェラーゼの測定、トランスフェリンの飽和度、及び、HLAタイピングを含みました。血清フェリチン濃度は、著しく過度のアルコール消費の後で上がります;しかしながら、血清ガンマ・グルタミルトランスフェラーゼの測定は、ガンマ・グルタミルトランスフェラーゼが1リットル当たり50のユニットより少ないならば、300マイクログラム/リットルを越える血清フェリチン集中が非常にアルコールによって誘発された肝臓のダメージの結果でありそうにないので、錯乱を解決するのに役立ちます。16人のインデックス人のうちで、HLAに連結された鉄‐ローディング遺伝子のために同型接合のであるので、4は、診断されました。6は、異型接合体のように思われ、3は、アルコールを同じく乱用していた異型接合体であり、そして、2は、診断のグループにのうちの少しも適合しませんでした。0.148の期待に満ちた異型接合体頻度に関して、計算された遺伝子頻度は、0.082でした。女性が同型接合性のためのそれらの基準がそうであった著者に提案された研究において確認されなかったという事実は、あまりにも高く定着しました。データが300人の男性を再び‐対象としていたとき、遺伝子頻度は、0.115になり、そして、異型接合体頻度は、0.204になりました。サイモン等。( 1987 ) かなり仮説に適合するとしてそれらが解釈した調査結果を提示しました、ヘモクロマトーゼ突然変異がそうであった、まれな、生み出したもしそうでなければ唯一の出来事、祖先のHLAマーキング ( `移動による組換え、及び、地理的散乱によって続いて修正された )

11,065のおそらく健全な献血者 ( 5,840人の人、及び、5,225人の女性 ) の間で、エドワード等。( 1988 ) 62%以上のそのトランスフェリン飽和を後に発見しました、一晩中、人における0.008、及び、女性における0.003の頻度を速く持ちました。詳細な研究は、値を持つ38人の人において62%を超える数行われました;35は、肝生検を受けました。肝臓の鉄のストアは、標準から及びました、に、著しく増加します。発端者との同じHLAマッチを持つ12同胞は、肝生検を受け、そして、11は、肝臓の鉄のストアを増加しました。系統の分析は、38発端者の26が同型接合体であり、そして、12が異型接合体であったという結論につながりました。人、エドワード等におけるデータに関して同型接合性の頻度の見積りの基礎を築きます。( 1988 ) 0.067の遺伝子頻度に一致する0.0045の見積りに達しました。スクリーニングによって、トランスフェリン飽和を使うことは、反復トランスフェリン飽和、及び、血清フェリチン、臨床の検査、及び、腹腔鏡検査、Karlsson等によって後続しました。( 1988 ) フィンランドのヘモクロマトーゼの流行が10,000につき約5であると結論を下しました。

Jazwinska等。( 1995 ) ケルト人の ( スコットランド人/アイルランド語 ) 起源である患者の大多数に関してヘモクロマトーゼがオーストラリアで非常に強い創立者効果を示すということが分かりました。連鎖不平衡、及び、遺伝的異質性のための26多様に影響を受けたヘモクロマトーゼ系統から染色体を分析することによって、それらは、unambiguouslyにヘモクロマトーゼ地位を割り当てることができました、107の染色体に、――、影響を受ける64、及び、43、誠実であるので。血清学の標識HLA-A、及び、4マイクロ‐衛星標識に関して、非常に、ヘモクロマトーゼとの有意の対立遺伝子の関連は、発見されました。1の優勢な祖先のハプロタイプは、64の冒された染色体の33%に存在し、そして、ヘモクロマトーゼ ( ハプロタイプの相対的危険903 ) と独占的に関連していました。他の一般のハプロタイプは、著しくヘモクロマトーゼと結合していませんでした。このように、祖先のハプロタイプ上のこの人口に導入されて、一般の突然変異は、おそらくオーストラリアの患者においてヘモクロマトーゼの基礎となります。更に、候補者HFE領域は、伸びます、の間に、そして、D6S248、及び、D6S105を含みます。

Milman等。( 1990 ) の考え抜かれた1 Faroese、及び、ヘモクロマトーゼを持つ4デンマークの家系。Milman ( 1991年 ) は、家系調査、または、高い血清トランスフェリン‐飽和値によって確かめられた13の症状発現前の主題と同様に、1950年、及び、1985年の間でデンマークで確かめられた179人の患者を分析しました。HFE遺伝子の高周波、偽優性の機構を経て過去のヘモクロマトーゼの遺伝のモードに関する優性遺伝、及び、当然の討論のシミュレーションを説明します。Dokal等。( 1991 ) 疑似‐優性系統パターンにおける2世代の冒されたメンバーと一緒の家族について報告しました。冒された父は、死亡していました。異型接合母、及び、全ての6人の子供 ( 3つの同型接合体、3つの異型接合体 ) は、HLAでした、同じである ( A1B8/A3B14 ) 。冒された同胞は、核磁気共鳴画像と結合した鉄の状態の血清パラメータの分析によるヘモクロマトーゼの前‐硬変のステージで識別されました。北東のケベックのSaguenay-Lac St‐ジーン領域において、0.21の異型接合体頻度を示して、De Braekeleer theは、遺伝性ヘモクロマトーシスの流行が0.014であると算定しました。これらは、白人の人口におけるその日付まで発見された最も高い頻度の間にありました。稔性の研究は、遺伝子の保因者が非保因者より更に多くの子供を持つ傾向があることを示しました。しかしながら、差異が統計上有意ではなかったので、遺伝的浮動は、除外されないでしょう。

82人の無関係のHFE患者、及び、82の無関係の健全なコントロールの分析において、Jazwinska等。( 1993 ) 発見されて、D6S105座のその対立遺伝子8が患者の93%、及び、48.4のこの対立遺伝子のために概略の相対的危険を与えるコントロールのわずか21%に存在しました。4.8のA3のために概略の相対的危険を与えて、HLA-A3は、患者の62%、及び、コントロールの26%に存在しました。それらは、マイクロ‐衛星標識D6105がその日付まで報告されたHFEへの最も近い標識であると結論を下しました。

C282Y同型接合体のために1.0の相対的な危険を使って、Risch ( 1997年 ) は、0.00525であるためのC282Y/H63Dの複合した異型接合体の危険、及び、0.00015であるための他の遺伝子型の相対的な危険を予測しました。同型接合性と関連していた控え目に増加した危険 ( ほぼ4倍の ) は、H63Dのためにあるように思われました。非‐C282Y染色体上の大きいハプロタイプ多様性は、患者において観察されました。H63D染色体スパンの不均衡として、これは、意外ではありませんでした、はるかに短い距離 ( 700 kb ) 更に高い頻度、及び、H63Dに適切な更に古い起源と一致しているC828Y染色体 ( 7を超えるMb ) より。実に、H63D染色体の不均衡分析は、ヘモクロマトーゼにおけるH63Dの含意に注目すべき証拠双方共提供し、そして、そのHFEは、ヘモクロマトーゼ遺伝子です。Beckman等。( 1997 ) C282Y突然変異がアジアの ( インド人、中国語 ) 人口にまれである、もしくは、ないということが分かりました。それらが発見した最も高い対立遺伝子頻度は、スウェーデン人 ( 7.5% ) にありました。

Parkkila等。( 1997 ) 新生児期、小児期、及び、増加した鉄吸収につながることによる最近の時代の妊娠の間の改良された生存に基づくC282Y突然変異の選択有利性、及び、更に大きなボディの鉄のストアの蓄積を提案しました。この選択が増加した食事の鉄の吸収のレベルで機能するであろうが、そのような突然変異は、高められた母の/胎児の鉄の輸送に同じくつながるでしょう。そのような効果は、選択有利性を母体の鉄の剥奪のコンディションの下の胎児に与えるでしょう。

バート等。( 1998 ) クリストチャーチ、ニュージーランドからの手当たりしだいに選択された成人においてC282Y、及び、H63D HFE突然変異の頻度を決定しました。異型接合体頻度は、C282Yのための13.2%、及び、H63Dのための24.3%でした。双方の対立遺伝子のための異型接合体は、著しく高い血清の鉄の集中、及び、トランスフェリン飽和を持っていました;わずかC282Y異型接合体は、著しく高い血清フェリチン集中を持っていました。5人の個人は、C282Y突然変異のために同型接合のでした;3 ( 38歳の2人の女性、及び、71歳の1人の男性 ) は、ヘモクロマトーゼと一致している血清フェリチンレベル、及び、肝生検調査結果を持続的に高めました。残っている2 C282Y同型接合体 ( 20歳の2人の女性、及び、31 ) は、フェリチンレベルを高めず、そして、biopsiedされませんでした。それらの著者は、C282Y同型接合性の人口頻度が200で約1であると論評し、そして、人口がプログラムをスクリーニングしていることは、高いトランスフェリン飽和を持つ個人へgenotypingすることを制限するべきです。

Merryweather‐クラーク等。( 1999 ) 、HFE遺伝子における突然変異のためにスカンジナビアにおける新生児スクリーニングプログラムから837の任意の乾燥した血抜取試料を回想して分析しました。それらは、C282Y対立遺伝子 ( 235200.0001 ) がグリーンランドにおける2.3%の頻度、アイスランドの4.5%、Faroe Islandsにおける5.1%、及び、デンマークの8.2%を持っているということが分かりました。デンマークのHFE突然変異の高い流行は、C282Yを遮る人口が予防的健康ケアに関して非常に有利であろうことを示唆しました。更に、C282Y同型接合体、及び、H63D/C282Yの複合した異型接合体の長期のフォローアップ評価は、突然変異の表現率の適応を行うでしょう。

血清トランスフェリン飽和を使ったプログラムをスクリーニングする人口‐ベースのヘモクロマトーゼは、提案されました。見物人、及び、ジョンソン ( 1998年 ) は、初めに上げられた血清トランスフェリン飽和の流行、及び、米国の成人人口における同時に上げられた血清トランスフェリン飽和、及び、血清フェリチンレベルの流行を決定するために、研究しました。それらは、15,839人、そして、非妊婦20歳以上を調査しました。切断に応じて、値は、血清トランスフェリン飽和、1から6%まで並べられた初めに上げられた値の流行を決定したものでした。約11 〜高い血清トランスフェリン浸透によるそれらの22%は、血清フェリチンレベルを同時に高めました。見物人、及び、ジョンソン ( 1998年 ) は、高い血清トランスフェリン飽和を定義するために60%を超える数の切断値を使ったプログラムをスクリーニングするヘモクロマトーゼが更なるテストのために1.4 〜 250万人の米国の成人を確認するであろうと結論を下しました。

Rochette等。( 1999 ) 表明されて、そのヘモクロマトーゼ患者の少なくとも80%が処理されない蛋白質にC282Y ( 235200.0001 ) 突然変異のために同型接合のです。これらの患者の割合において、複合した異型接合性は、C282Y、及び、H63D ( 235200.0002 ) のために発見されます。第2の突然変異の臨床の意味は、それが1 〜複合した異型接合体の2%に疾患の表現の素因を与えるように思われるほどのものです。2つの突然変異の分布は、異なります、ヨーロッパの5%より多くの対立遺伝子頻度で北西のヨーロッパの先祖、及び、発見されたH63Dのそれらに制限されたC282Y、地中海に接している諸国で、中東で、そして、インドの亜大陸において。C282Y突然変異は、6 Mb以下を拡張するハプロタイプ上で発生します ( この突然変異がこの2,000年間の間に起こったことを提案して ) 。H63D突然変異は、更に古く、そして、そのような大きな拡張ハプロタイプ、この場合700 kb以下を拡張するハプロタイプ上で発生しません。Rochette等。( 1999 ) 新しいハプロタイプにH63D、そして、C282Y突然変異の基礎を置きます。スリランカにおいて、それらは、3の新しいハプロタイプ上のH63D、及び、これらの突然変異がこの島で独立して起こったことを論証する、1の新しいハプロタイプ上の発見されたC282Yを発見しました。結果は、HFE遺伝子が淘汰圧に支配されたことを示唆しました。

バセルトンにおける北のヨーロッパの先祖の白い成人の人口において、オーストラリア、Olynyk等。( 1999 ) 発見されて、その0.5%がHFE遺伝子にC282Y突然変異のために同型接合のでした。しかしながら、同型接合のであった人々のわずか半分には、ヘモクロマトーゼの臨床の特徴があり、そして、4分の1は、4年間の期間にわたって正常な状態を維持した血清フェリチンレベルを持っていました。

ブラウン等。人のhemochromatosisに‐随伴した入院レートを18歳以上であると見積る ( 2001 ) の中古のNational Hospital Discharge Survey、及び、国勢調査データ。1979年から1997年まで、hemochromatosisに‐随伴した入院のレートは、人の間で米国のTheレートにおける100,000人の人につき2.3でした、60歳以上は、増加しました、この時期の間の60%より多く。

バートン、及び、Acton ( 2001年 ) は、C282Yのための米国の5つの地域における1,373のアフリカ系アメリカ人のコントロール、及び、HFE遺伝子におけるH63D突然変異をスクリーニングしました。C282Y/C282Y遺伝子型の頻度は、0.00011でした;C282Y/H63D、0.00067のそれ;そして、H63D/H63D、0.0101のそれ。表現率に合わせられた見積りは、おおよそ100,000人のアフリカ系アメリカ人につき9がヘモクロマトーゼ表現型、及び、2つの一般のHFE突然変異を持っていることを示しました。変わったhemochromatosisに‐随伴した遺伝子型頻度は、領域を横断して11.7‐失敗します。

Pozzato等。( 2001 ) AsiagoプラトーのCimbri人口においてHFE遺伝子突然変異の高い流行を構築します ( Venetoのイタリアの地域に位置して ) 。Cimbri人口は、ケルト人の先祖の古代の種族 ( 2世紀のB.C.の周辺のプラトーに決定した、そして、それらの独立、及び、民族の完全性を守った ) から伝わります。Asiagoプラトーにおいて生まれた親、及び、祖父母との103の無関係の献血者において、各々、C282Y ( 235200.0001 ) 、及び、H63D ( 235200.0002 ) 突然変異の対立遺伝子頻度は、0.048、及び、0.174でした。その研究は、ケルト人の人口においてHFE遺伝子突然変異の高い流行を裏付け、そして、それらの著者は、これらの突然変異が鉄‐貧しい食餌のために選択有利性を与えると推測しました。それらは、鉄の更に多い量が母から周産期死亡率、及び、り病率を減少させる胎盤まで譲渡され得ると理論化しました。

Deファン等。( 2001 ) C282Y、H63D、及び、バスク人の人口からの35人の無関係のHH患者におけるS65C ( 235200.0003 ) HFE遺伝子突然変異の頻度を分析しました。患者のわずか20 ( 57.1% ) は、C282Y突然変異のために同型接合のでした。一方、5人の患者は、C282Y/H63Dのために異型接合化合物、または、H63D/S65Cでした。8人の患者は、3つの突然変異の1のために異型接合であり、そして、2人の患者は、研究された突然変異のうちのどれにでも欠けました。バスク人の起源の116の健全な献血者の対照群において、deファン等。各々、 ( 2001 ) H63D、C282Y、及び、S65C突然変異のために29.7%、5.2%、及び、3.0%の対立遺伝子頻度を構築します。それらの著者は、バスク人の特殊な遺伝的特性がこの研究において発見されたHH遺伝子型の異質性を説明するであろうことを提案し、そして、他の遺伝的、そして外部の因子の存在は、いくらかのH63D異型接合体、及び、変化させられた遺伝子型なしにおいて厳しい鉄過剰、及び、HHを説明するでしょう。

HLA協会
ヘモクロマトーゼを持つ50人の選択されない、そして無関係の患者において、Ritter等。( 1984 ) HLAハプロタイプA3B14 ( 相対的危険23.4 ) との高い関連を構築します。このハプロタイプのための同型接合体の1つの大きなグループのために、それらは、1700年代初頭生活する共通の祖先を確認しました。それらは、ヘモクロマトーゼ遺伝子の高周波が鉄の不足のコンディションの下の選択有利性の結果であろうことを提案しました:同型接合体は、精巣の効果から生殖キャパシティを失わず、そして、同型接合の、そして、よくと同様におそらく異型接合女性は、更によく妊娠の増加した鉄の要求を満たす準備ができています。サイモン等。鉄の恒常性に関連している遺伝子の1つの古代の突然変異が現代のヘモクロマトーゼ対立遺伝子に帰着したことを ( 1988 ) 提案しました。この突然変異は、HLA-A3、及び、HLA-B7を運ぶ染色体6上で発生すると考えられていました。何年もの間、HLA-A、及び、HLA-B座の間の組換え出来事は、おそらくHLA-A3、及び、組換えをHLA-A、及び、ヘモクロマトーゼ座の間に運ぶハプロタイプ上のHLA-B対立遺伝子が関連を作った他のものとの観察された関連につながりました、他のHLA-A対立遺伝子、及び、ハプロタイプ。オリジナルの突然変異は、残りの関連生じますことのあるHLA対立遺伝子による平衡の方へ前進していべきです ( 均衡に達する不十分な時間があったので、或いはその協会が選択有利性 ( Kushner等、1988年 ) を授与するので ) 。最近の組換え出来事、〜もしくは、おそらく、新しい突然変異は、ヘモクロマトーゼ対立遺伝子をHLA-A2に置きました、人口におけるB12染色体、多額の寄付にされたそれ、現代のオーストラリアの遺伝子プールに。現代のオーストラリアの人口の優勢な起源のために、サマーズ等。この染色体が英国で発したことを ( 1989 ) 提案しました、〜もしくは、おそらく、多数の患者、アイルランドの姓を考慮した結果。

Jouanolle等。( 1990 ) HLA-A領域からRFLPsを研究しました、そして、組織タイプにおいてHLA-A3であったヘモクロマトーゼ患者の間で特別なEcoRI破片の著しく高い頻度を確認しました。

デンマークにおいて、Milman等。HLA抗原のパターンは、 ( 1988 ) ドイツで双方共であると報告されたそれらと類似しているために、ヘモクロマトーゼと関連していているのを発見しました、HLA-A3、支配されたB7、そして、ブルターニュ、英国、及び、中央スウェーデンで、HLA-A3、支配されたB14。南ウェールズにおいて、Cragg等。( 1988 ) 発見されて、15人の無関係の患者のその80%が600人の無関係の、そして誠実な人の24%と比較するとHLA-A3を持っていました。最も一般のハプロタイプは、HLA-A3、B7でした。それらは、フェリチンH鎖遺伝子 ( 134770 ) かHLAのいずれかが部類に入れる可能性を支持して証拠を発見しないでしょう、私、遺伝子は、ヘモクロマトーゼにおける遺伝子突然変異体の候補者です。24人のオーストラリアの家族の研究において、サマーズ等。( 1989 ) 少なくとも23で連鎖をHLAに構築します。その証拠は、オーストラリアの家族性ヘモクロマトーゼの大部分の ( おそらく、全て ) 場合に1つの遺伝子座の併発を示すと解釈されました。他のもの全てと同様に、人口は報告した。疾患を持つHLA-A3、及び、HLA-B7の関連は、オーストラリアの場合に発見されますと。更に、HLA-A2、及び、HLA-B12は、コントロールではなく患者における有意の連鎖不平衡にありました。それは、オーストラリアの忍耐強い人口における或いは創設人口におけるHLA-A、及び、ヘモクロマトーゼの間の新しい、突然変異、もしくは、最近の組換えを示すでしょう。ヘモクロマトーゼ、及び、21人の同型接合の親類のある74人のデンマークの患者において、Milman等。( 1992 ) HLAの発見された異型頻度は、タイプします:A3は、一般住民において15.1%と比べると53.6%に存在しました。B7は、一般住民において15.6%と比較すると33.1%に存在しました。2最も頻繁なハプロタイプは、A3、B5 ( 10.3%、対0.3% ) 、及び、A3でした、B7 ( 25.6%、対6.6% ) 。遺伝性ヘモクロマトーシスを持つ57人の家族のレビューにおいて、は、更に若い同胞が更に年上の同胞よりかなり更に鉄のローディングを示した性にマッチされたHLA‐同じ3組の同胞をアダムズ ( 1992年 ) 発見しました。ヘモクロマトーゼのために同型接合の性にマッチされたHLA‐同じ19組の同胞において、鉄のローディングは、更に更に年上の同胞において特徴づけられました。更に若い同胞において増加した鉄のローディングを説明するために、失血に関する証拠、アルコール消費における差異、または、食事の鉄のローディングがありませんでした。Yaouanq等。( 1992 ) HLAに位置する中古の5つの2‐対立遺伝子の多形は、22ヘモクロマトーゼ患者の家族から198のHLAにタイプされた主題をテストするために、I領域を部類に入れます。5つの多形は、全ての家族において明確に伸ばされた制限ハプロタイプを確認するのに十分な情報を提供しました。制限ハプロタイプは、HFE対立遺伝子によって共同で分かれ、そして、研究された全ての家族においてgenotypicallyに同じ同胞の同定を可能にしました。その方法は、HLAの血清学のタイピングの欠点を回避し、そして、HFE家族において遺伝的カウンセリングにとって有益であるべきです。




病原
HFE蛋白質 ( 遺伝性ヘモクロマトーシスにおいて欠陥がある ) は、それが唯一の主として細胞内局在を持っている十二指腸の陰腺窩enterocytesへ通常絞り出されます。胎盤において、HFE蛋白質、共同で局限する、に関して、そして、HFE蛋白質、及び、鉄の関連を提供する、トランスフェリンレセプター ( TFRC ; 190010 ) との安定した連合を形成します、輸送する。Waheed等。( 1999 ) 人間の十二指腸のenterocytesにおいてHFE蛋白質の関係をTFRに調査しました、そして、分離した陰腺窩、及び、絨毛enterocytesによるトランスフェリン‐縛られた鉄、そして、イオンの鉄の取り込みを測定しました。Immunocytochemistryは、HFE蛋白質、及び、TFRが双方共陰腺窩enterocytesにおいて表されることを示しました。ウェスタンブロットは、 ( 人間の胎盤におけるケースと同様に ) 陰腺窩enterocytesにおけるHFE蛋白質がTFRと共に、そして、beta-2-microglobulin ( B2M ; 109700 ) と共に物理的に随伴されることを示しました。非常に高く示された陰腺窩細胞留分は、絨毛細胞より鉄の取り込みをトランスフェリン‐結び付けました。一方、絨毛細胞は、イオンの、陰腺窩より鉄の細胞の2 〜 3倍高い取り込みを示しました。Waheed等。HFE蛋白質が陰腺窩enterocytesによって血漿からトランスフェリン‐縛られた鉄の取り込みを調節し、そして、陰腺窩enterocytesがどちらを感知するかによって機構に参加することを ( 1999 ) 提案しました、レベルのボディの鉄のストア。遺伝性ヘモクロマトーシスにおけるHFE遺伝子突然変異によって引き起こされたこの機能の障害は、それらが絨毛enterocytesに成熟するとき、規定食を更に吸収するための分化しているenterocytesがアイロンをかけるそのプログラムを陰腺窩enterocytesにおける逆説的なシグナルに供給するでしょう。
その仮説は、Waheed等を前方に取っておきました。フランドル人等によって ( 1999 ) テストされました。( 1999 ) 、デモをした、同型接合のHfe‐欠陥のあるマウスにおいて二価金属運送者 ( DMT1 ; 600523 ) の増加した十二指腸の表現が発生したということ。ノーザンブロット分析を使って、それらは、双方のクラスのDMT1の写しの十二指腸の表現をquantitatedしました:1 DMT1 ( IRE ) 、及び、IREを含まない1と呼ばれる鉄‐敏感なエレメント ( IRE ) を含むことは、DMT1 ( non-IRE ) を呼びました。Hfeの同型接合の欠陥のあるマウスは、十二指腸のDMT1 ( IRE ) 伝令RNA ( 平均7.7‐折り目 ) において増加を示しました ( それらの高いトランスフェリン飽和、及び、肝臓の鉄の内容にもかかわらず ) 。DMT1 ( non-IRE ) の十二指腸の表現は、増加しませんでした、また増加したDMT1の肝臓の表現ではありませんでした。これらのデータは、HFE突然変異が不適当に低い陰腺窩細胞鉄に通じるヘモクロマトーゼのモデルをサポートし ( DMT1 ( IRE ) 伝令RNAの結果として生じる安定化、DMT1のupregulationに関して ) 、そして、食事の鉄の吸収を増加しました。

TFRCを持つ細胞の表面のHFE複合体で、10倍にそのレセプターのためにTFの解離定数を増加します。HFEは、細胞表面に留まりません。しかし、TF‐陽性の内部の区画にTFRCと取引します。ヒーラー細胞ライン ( HFEの表現がテトラサイクリン、ロイ等によってコントロールされる ) を使います。HFEの表現が33% TFから放射性の鉄の取り込みを減少させた、しかし、TFRCサイクリングのendocyticで、及び、exocyticなレートに影響を及ぼさなかったことを ( 1999 ) 示しました。従って、HFEは、endocyticな区画の中でTFから鉄の細胞の獲得を減少させるように思われます。HFEは、明確にTFから鉄の取り込みを減少させます ( Fe‐ニトリロ三酢酸からのnon-TF-mediatedの鉄の取り込みが変更されなかったので ) 。これらの結果は、ヒーラー細胞系において見られた減少したフェリチンレベルを説明し、そして、鉄の取り込みのTFに調停された経路上でHFEの特効性のコントロールを示しました。同じくこれらの結果は、肝臓、膵臓、心臓、及び、機能的HFEを欠く遺伝性ヘモクロマトーシスを持つ人に搭載された鉄である脾臓のような器官に細胞の鉄の恒常性の理解に対する影響を持っています。

ノーザンブロット、及び、競争によるRT-PCR分析によって、Zoller等。( 1999 ) HFE患者の十二指腸における十二指腸の金属運送者NRAMP2 ( SLC11A2 ; 600523 ) の検出された高められた表現は、コントロールに匹敵しました。配列分析は、7人の患者、または、2つのコントロールにおいてNRAMP2において突然変異を検出することができなかった。それらの著者は、欠陥のあるHFE遺伝子、及び、鉄に使い果たされた十二指腸の細胞を持つ患者がNRAMP2の表現において賠償の増加を得るということ、そして、封鎖がHFEの成功した治療の鍵であるかもしれないということを提案しました。

タウンゼンド、及び、Drakesmith ( 2002年 ) は、HFEにおける突然変異が遺伝性ヘモクロマトーシスに通じるHFE蛋白質、及び、機構の機能のために分子模型を提案しました。それらは、HFEが小室に2つの相互に排他的な活動を持っていることを提案しました:取り込みの抑制、または、鉄のリリースの抑制。血清トランスフェリン飽和、及び、血清トランスフェリン‐レセプター集中の間のバランスは、これらの機能のうちのいずれが優勢であるかを決定します。このインプットに関して、HFEによって、腸の陰腺窩細胞、及び、網内系はボディの鉄の要求を解釈することが可能になり、そして、鉄の吸収、及び、分布を調整します。それらは、HFEにおける突然変異が遺伝性ヘモクロマトーシスの臨床の観測と一致して食事の鉄の過度の‐吸収、及び、組織の鉄の沈着のパターンに帰着することを提案しました。




診断
臨床の特徴による早期の診断は、難しいです。トランスフェリン飽和の説明されない隆起は、ヘモクロマトーゼのために研究を促すべきです。器官ダメージが早期の治療によって防止され得るので、無症候性の段階における診断は、重要です。肝臓の鉄は、症状発現前の疾患の最も敏感なインデックスです;非侵入性の試験のうちで、血清フェリチンは、当てにりません、一方、トランスフェリン飽和は、肝臓の鉄の内容 ( Rowe等、1977年;エドワード等、1977年 ) と関連があります。高い血清鉄は、満開のケースの親類において探索され得るdiagnosticallyに価値のある調査結果です。
データのベースがブルターニュでヘモクロマトーゼの進行中の研究によって生み出したオン、フランス、Borecki等。( 1990 ) 終わって、パーセントトランスフェリン飽和がそこでそれ以外の同型接合の状態の信頼できる指標、前の研究への正反対であることが異型接合体におけるこの値の部分的表現に関する証拠ではありません。

Kaikov等。( 1992 ) その診断があった無症候性の同胞における示されたヘモクロマトーゼは、高い血清の鉄の集中の予期しない調査結果を追いました。それらの同胞は、7、6、及び、4歳でした。90 〜 92 fLで、高い赤血球平均赤血球体積 ( MCV ) は、3全てで上げられました。文学のそれらのレビューにおいて、それらは、診断の時に4 〜 19年から変動する年齢の徴候を示す同型接合の子供の16のケースを発見しました。それらは、MCVの標準化が十分な静脈切開術の追加の間接的なインデックスであるかもしれないことを提案しました。

Phatak等。( 1998 ) 報告されて、臨床上証明された、そして、生検を‐証明するヘモクロマトーゼの流行が結合したことが16,031人のプライマリーケア患者のトータルのサンプルにおける1,000につき4.5、及び、サンプルにおける白人の人における1,000につき5.4でした。その流行は、女性においてより人において更に高かった。診断は、絶食コンディションの下の同じ試験を従えており、そして、血清フェリチンレベルによって補われる血清トランスフェリン飽和によって達成されました。55%以上の絶食血清トランスフェリン飽和、及び、他の明白な原因なしの200マイクロg/L以上の血清フェリチンレベルを持つ患者は、ヘモクロマトーゼを持つと推定され、そして、診断を確認するために、肝生検を提供されました。

パウエル等。( 1998 ) 指摘されて、HFE遺伝子のためのDNA‐ベースの試験が商業上利用可能であった、しかし、ヘモクロマトーゼの診断におけるその場所がまだ存在であったことは、評価しました。




臨床の管理
予防の静脈切開術は、示されます。Niederau等。( 1985 ) 前‐硬変のステージで診断され、そして、静脈切開術で処理された患者が正常な平均寿命を持っている、一方、完全な鉄の消耗が達成されたときさえも、硬変の患者が短くされた平均寿命、及び、肝臓癌の大きな危険性を持っていると結論を下しました。Siemons、及び、Mahler ( 1987年 ) は、16ヶ月の期間にわたって行なわれた静脈切開術がヘモクロマトーゼによる重い低ゴナドトロピン性性機能低下症で37歳の人における稔性、及び、正常なendocrinologicな調査結果を回復するということが分かりました。2つの大企業の1,968人の従業員のスクリーニングから、Leggett等。( 1990 ) 終わって、同型接合のヘモクロマトーゼによる有意の鉄過剰の流行が処置を保証していることがオーストラリア人 ( 主として、白色人種 ) の間で300で約1です。それらは、トランスフェリン飽和がプログラムをスクリーニングする成人健康に含まれるべきであることを提案しました。Worwood等。通常のプログラムがフェリチン集中に基づいてヘモクロマトーゼのための同型接合体を確認し、そして、正常範囲の更に低い終りの方にフェリチン濃度を保つために、頻繁に寄贈するようこれらの個人に勧めるために設けられることを ( 1991 ) 力説しました。そのようなプログラムは、この通常疾患の人そしてまた血液供給に有益でしょう。
Feder等。( 1996 ) それ以来の遺伝的テストのためのモデル異常としての見られたヘモクロマトーゼは、頻繁な異常であり、そして、効果的な介入、すなわち治療静脈切開術は、異常の防止に利用可能です。Federの調査結果等。バイオ技術関連企業の科学者によって ( 1996 ) 達成されました。コックス ( 1996年 ) は、突然変異体ヘモクロマトーゼ遺伝子のために同型接合性を検出するために、それらのシンプルなPCR‐ベースの試験の重要性について論じました。

バートン等。過剰アイロンを取り外すための治療静脈切開術が血清フェリチンを持つ人に加えられることを ( 1998 ) 勧めました、300マイクロg/L以上の、そして、血清フェリチンレベルの200マイクロg/L以上を持つ女性におけるレベル、症状の存在、または、欠如に関係なく。典型的に、治療静脈切開術は、毎週450 〜 500血のmLの除去から成ります ( 血清フェリチンレベルが血の周期的除去によってそれ以降20マイクロg/L、及び、50マイクロg/L以下の血清フェリチンレベルの維持に10であるまで ) 。合併症の発生の前の処置は、それらを妨げ得ます;確立した鉄過剰疾患を持つ患者において、弱さ、疲労、増加した肝臓の酵素集中、正に上の象限苦痛、及び、色素沈着過度は、治療静脈切開術によってしばしば大幅に緩和されます。ヘモクロマトーゼの食事の管理は、薬の鉄、鉱物の補足、過剰ビタミンC、及び、料理されない魚介類の回避を含みます。これは、鉄の再‐蓄積のレートを下げ、非鉄金属の保持を減少させ、そして、肝臓病、真性糖尿病、及び、Vibrio感染の複雑化を減少させるのを助け得ます。

ビブリオvulnificusは、自然に多くの暖かい海岸の水において発生し、そして、これらのエリアから収穫された貝を時折汚染します。その生物は、感染を引き起こすことができます ( 未加工の、もしくは、不適当に料理された汚染された貝において摂取されるとき、もしくは、汚染された魚介類を扱う、もしくは、汚染された水において水浴する人の開放創に導入されたとき ) 。ヘモクロマトーゼを持つ患者におけるV. vulnificusによる菌血症は、微生物の代謝のための鉄の有用性、もしくは、肝臓の硬変 ( Bullen等、1991年 ) の存在と関係があるかもしれず、そして、しばしば致命的です。

遺伝性ヘモクロマトーシスにおける研究先取権の討論において、Brittenham等。( 1998 ) スクリーニングのインプリメンテーションのために障害を予期すると論評されて、異常のためにプログラムを組みます:スクリーニングに起因する遺伝情報が保険業者、雇用者、または、確認された人に対して健康管理カバー率、または、サービスを拒絶するための他のものによって使われるであろうという危険、鉄過剰の危機にさらされています;遺伝性ヘモクロマトーシスの診断が通じるであろう関係は、自己知覚、家族相互作用、及び、危険‐とっている行動において変わります。これらの考察事項のために、教育、カウンセリング、及び、獲得している告知に基づく同意は、全て重要です。

Hickman等。( 2000 ) トランスフェリン飽和の測定がHHを遮る大規模な自動化された人口に適当ではなかったことに注目しました。それらの著者は、不飽和鉄結合能の自動化された測定を開発し、そして、連続28日にわたる病院化学的病理学部門によって受け取られる連続5,182血液サンプルをスクリーニングしました。697のサンプルは、30未満のmicromoles/リットルの値、この研究のための切断値を持っていました。これらのサンプルにおいて、トランスフェリン飽和の測定は、更なる分析のために294のサンプルを確認しました。genotypingするHFE C282Yは、これらの227で可能で、そして、9 C282Y同型接合体、及び、44 C282Y異型接合体を確認しました。HHの臨床診断は、9つの同型接合体の2で独立して行われました。Hickman等。( 2000 ) それであると判断されて、この技術が費用効果が高いスクリーニングツールを供給しました。

Bulaj等。( 2000 ) ヘモクロマトーゼによって発端者の親類遺伝子検査の有用性を調査しました。それらは、HFE遺伝子 ( ヘモクロマトーゼ、または、トランスフェリン‐飽和値を高めた人の徴候、または、徴候を持つ診療所に現れた ) において突然変異のために同型接合の291発端者を研究しました。それらは、これらの291の同型接合の発端者の214人の同型接合の親類を確認しました。113人の男性の同型接合の親類のうちで、 ( 年齢、41年を意味する ) 、96 ( 85% ) は、鉄過剰を持っており、そして、43 ( 38% ) には、少なくとも1つの病気‐関連のコンディションがありました。40歳以上の52人の人のうちで、27 ( 52% ) には、少なくとも1つの病気‐関連のコンディションがありました。101人の女性の同型接合の親類のうちで、 ( 年齢、44年を意味する ) 、69 ( 68% ) は、鉄過剰を持っており、そして、10 ( 10% ) には、少なくとも1つの病気‐関連のコンディションがありました。50歳以上の43人の女性のうちで、7 ( 16% ) には、少なくとも1つの病気‐関連のコンディションがありました。その発端者が病気‐関連のコンディションを持っていたならば、男性の親類は、その発端者には病気‐関連のコンディションがなかったかどうかよりり病率を持つ可能性がありました。Bulaj等。( 2000 ) ヘモクロマトーゼによってそれを患者の同型接合の親類の`かなりの数'であると判断しました、更に一般に、人、女性がヘモクロマトーゼに関係があるコンディションを持っているより、それは、臨床上以前に検出されませんでした。




動物モデル
De Sousa等。( 1994 ) の同型接合の、そして、beta-2-microglobulin遺伝子のノックアウトのために異型接合マウスの組織において鉄の分布の比較、組織学的、そして量的な分析を報告しました。それと区別できない進行性の肝臓の鉄過剰は、人間においてヘモクロマトーゼが変化させられたB2M遺伝子のために同型接合のマウスにおいてのみ発見されることに気付きました。( B2Mは、HLAクラスと共に複合体‐された、私、分子、そして、それらの機能に不可欠です。 )
Rothenberg、及び、Voland ( 1996年 ) は、マウスの主要組織適合性複合体 ( 人間のHFE座のマウスの等価物の優れた候補者を含み、そして、非古典的クラスを巻き込む ) において多重遺伝子系を確認しました、私、鉄の吸収に支配された遺伝子。この遺伝子系は、反対の鎖上でコード化され、そして、一般の規定のモチーフによって動かされた2つの接戦の遺伝子の複本が特色です。この規定のモチーフは、ベータ‐グロビン遺伝子 ( 141900 ) のプロモーター領域、明らかに鉄代謝に関連している遺伝子に顕著な相同を持っており、従ってベータ‐グロビンを類似のプロモーター、ベータ‐GAP、または、BGAPと称しました。上流の、BGAP配列のうちで、非古典的クラスです、私、遺伝子。これらの非古典的クラスの少なくとも1、私、遺伝子、Q2、胃腸器官系、鉄の吸収の主要な部位において表されます。胃腸器官系において同じく表されます、そして、下流で、BGAPのうちで、Hephaestus ( HEPH ) と称されて、モチーフが推定上の遺伝子の第2のセットです。これらの観測に基づいて、Rothenberg、及び、Voland ( 1996年 ) がそれという仮説を立てました、遺伝子、それは、コントロールされるように思われました、BGAPによって、規定のモチーフは、鉄の吸収のコントロールの原因となるでしょう。この仮説のテストとして、それらは、クラスの変更された表現によってそのマウスを予測しました、私、遺伝子産物 ( beta-2-microglobulinノックアウト・マウス ) は、鉄過剰を発展させるでしょう。この予測は、確認され、そして、これらの結果は、B2Mに‐随伴した蛋白質が腸の鉄の吸収に支配されて包含されることを著者に示し、そして、ヘモクロマトーゼにおける突然変異の部位のための有力な候補です。ヘモクロマトーゼ、C282Y ( 235200.0001 ) の原因となるHFE遺伝子における最も頻繁な突然変異は、beta-2-microglobulinの束縛をHFE遺伝子産物に妨害します。

HFE遺伝子の欠陥のある対立遺伝子のために同型接合のあまり多くの個人は、鉄過剰を開発しません ( 修飾要因座における遺伝的変異が遺伝性ヘモクロマトーシス表現型に貢献するという可能性を高めて ) 。私が火をつけるクラスが束縛するB2Mの製品が欠けたマウスは、HFE、及び、他のクラスを表すことができないです、私、MHC家族蛋白質、及び、それらは、遺伝性ヘモクロマトーシス表現型の多くの特性を明らかにすることを発見されました。自然であるか否かに拘らず、決定するために、遺伝的変異は、鉄過剰、Sproule等をコントロールする際役割を果たします。( 2001 ) 異なる遺伝的背景の文脈におけるB2M‐欠陥のあるマウスにおいて鉄‐ローディング表現型の古典的な遺伝分析を行いました。それらは、緊張背景が鉄のローディングにおけるメジャーな決定因子であるということが分かりました。性は、更に小さな、しかし、まだ有意の役割を果たしました。鉄過剰に抵抗、及び、感受性は、F1、及び、戻し交雑子孫における複合的な遺伝的形質として分かれました。これらの結果は、元々異形の、常染色体の、そして、Y染色体に連結した修飾要因座の存在を示唆しました、それ、で、マウスの文脈は、遺伝学上素地を作りました、B2Mによって、不足は、鉄のローディングの厳しさに深く影響を与え得ます。これらの結果は、このように人間における遺伝性ヘモクロマトーシス表現型のいくらかの変異性に遺伝的説明を提供します。

新しい人間のMHCクラスを捜して、私は、遺伝子、Hashimoto等を関係づけました。( 1995 ) MHC‐関連の蛋白質‐1 ( MR1 ; 600764 ) そして第2のMHC‐関連の蛋白質であると考えられて、それらがMR2を示しました。MR2は、螢光in situハイブリダイゼーション分析による6p22に位置していました。Feder等によって報告されたHLA-H遺伝子。( 1996 ) 候補者として、遺伝性ヘモクロマトーシスのための遺伝子は、HashimotoのMR2遺伝子等と同じであるということが分かりました。( 1995 ) 。Hashimoto等。( 1997 ) この遺伝子のマウスの同族体を分離しました。人間と同様に様々な組織における約66%、及び、表現の総合的に予測されたアミノ酸配列類似によってその人間の相対物と類似しているということが分かりました。アルファ‐1、及び、人間の相対物と比較されたマウス分子におけるアルファ‐2つの領域の間の余分の8アミノ酸残基は、イントロンからの追加のコーディング配列の創造によって説明されるでしょう。人間の遺伝子が位置しているとき、それらは、それを示しました、telomericな、人間の6p上のMHC領域に、マウス同族体は、マウス染色体17 〜他の遺伝子と共に染色体13上のMHCにtelomericな部位からトランス‐位置していました。Hashimoto等。( 1997 ) このマウス遺伝子がその実験的種における鉄代謝においてMR2の可能な役割を証明する際重要であるべきであると論評しました。

HFE遺伝子が鉄の恒常性の調節に関連しているという仮説を試すために、Zhou等。( 1998 ) HFE遺伝子のマウスの同族体のターゲットにされた混乱の効果を研究しました。HFE‐欠陥のあるマウスは、鉄の恒常性のパラメータにおける深い差異を示しました。生後10週間までの標準の食餌上でさえも、絶食トランスフェリン飽和は、著しく正常な同腹子と比較すると高められ、そして、肝臓の鉄の濃度は、野生の‐タイプの同腹子のそれより高く8倍でした。HFE突然変異体マウスにおけるStainableの肝臓の鉄は、主として門脈周囲の分布における肝細胞にありました。脾臓、心臓、及び、腎臓における鉄の集中は、同腹子においてそれと著しく異なりませんでした。その貧血が増加した鉄の記憶域に貢献しなかったことを示して、赤血球系のパラメータは、正常でした。その研究は、HFE蛋白質が鉄の恒常性の調節に関連しているということ、そして、遺伝子における突然変異が遺伝性ヘモクロマトーシスの原因となるということを示しました。ノックアウト・マウスモデルは、増加した鉄の蓄積の病原を決定する、そして、鉄過剰 ( Beutler、1998年 ) の防止、または、修正のために治療戦略を評価することにとって有益であるべきです。

関係がある遺伝子、HFEが確認されたとき、遺伝的ヘモクロマトーゼ、及び、組織適合性の座の間の当惑させる連鎖は、更に悩ますことになりました。実に、以内に、よく定義されます、主として、peptideを‐結び付ける、MHCクラスの、私、分子の家族、HFEは、異常で、しかし、本質的機能を果たすように思われます。鉄の恒常性におけるHFE機能の理解は、ただ部分的でした;更にオープンの質問は、免疫系におけるその可能な役割でした。これらのエリアの双方共における予備知識に、Bahram等。( 1999 ) 活発にHFEアルファ‐1そしてアルファ‐2の推定上のligandを‐縛る領域の欠失を研究しました。HFE‐欠陥のあるマウスは、代謝性、そして免疫性のパラメータの包括的なセットのために分析されました。忠実に、人間のヘモクロマトーゼをまねて、この欠失のために同型接合のマウスが高い肝臓の鉄の負荷と同様に、更に高い血漿の鉄の内容、及び、上げられたトランスフェリン飽和が特色である鉄過剰を発展させました。実に、主要な欠陥は、増加させられた十二指腸の鉄の吸収までたどられるでしょう。腸管の平行な測定において、鉄の調節タンパク質と同様に、粘膜の鉄の内容は、鉄の恒常性におけるHFEの正確な役割に関して様々な仮説の更に情報に通じた評価を許しました。しかしながら、腸管を含む主要な、そして二次性のリンパ器官の広いphenotypingは、HFEのための明白な免疫がある‐連結された機能に注目すべき証拠を提供しませんでした。

臨床試験は、鉄のローディングの厳しさが非常に同じHFE遺伝子型を持つ個人の間の変数であることを論証しました。Hfe遺伝子型以外の遺伝因子が遺伝性ヘモクロマトーシスのマウスのモデルにおいて鉄のローディングの厳しさに影響を与えるかどうかを決定するために、フランドル人等。( 2001 ) 3で崩壊したマウスのHfe対立遺伝子に育てられて、異なる遺伝学上定義されたマウスがぴんと張ります ( AKR、C57BL/6、及び、C3H ) ( 食事の鉄のローディングに基底の鉄の状態、及び、感受性において異なる ) 。全ての3つの緊張からのHfe -/-マウスがHfe +/+マウスと比較すると増加したトランスフェリン飽和、及び、肝臓の鉄の集中を示したが、鉄の蓄積の厳しさにおける緊張差異は、打っていました。Hfe -/- C3H、もしくは、Hfe -/- C57BL/6マウスのそれらより2.5、3.6回更に高かったHfe -/- AKRマウスにおける肝臓の鉄のレベルに導かれたHfe遺伝子の混乱をターゲットにしました、各々。同じくHfe -/-マウスは、AKRマウスにおける最も高い値を持つトランスフェリン飽和における緊張‐依存の差異、及び、C3Hマウスにおける最も低い値を示しました。これらの観測は、相続できる因子がHfe混乱に答えて鉄の恒常性に著しく影響を与えることを論証しました。それらの著者は、C57BL/6、及び、AKRマウスの間のクロスからのマウスの分析が遺伝性ヘモクロマトーシスのこのマウスのモデルにおいて鉄のローディングの厳しさを修正する遺伝子のマッピング、及び、次の同定を許すべきであることを提案しました。




病歴
ヘモクロマトーゼの最初の記載は、トルソー ( 1865 ) に起因します。彼の最初の患者は、重い糖尿病の28歳の人でした。トルソーは、書きました:この人が病院に入って来た時間から、私は、打たれました、彼の表情のほとんど青銅色にされた外観、及び、彼の陰茎の黒みがかった色、At剖検、肝臓は、非常に大きいと考えられました。器官の全表面は、顆粒状でした;それは、一定の灰色がかった‐黄色の色でした;指によって浸透を妨げることと同様に圧力のそれほど多くに抵抗して、それは、非常に濃密でした。それは、メスの下できしり、そして、カットの表面は、smooth'であることの代わりに顆粒状でした。
ヘモクロマトーゼの遺伝性の性質は、特にシェルダン ( 1935年 ) によって強調されました。彼の古典的なモノグラフ表題をつけられた` Haemochromatosis 'において、シェルダン ( 1935年 ) は、14人の著者によって作られ、そして表明された疾患の家族性、もしくは、遺伝性のベースの参照を再検討しました:`時折の家族性の発生率の事実が明らかに疾患の起源に関するあらゆる理論において考慮されなければならないので、更なる証拠は、疾患のこの側面に関して非常に望ましいです。'

Nussbaumerの系統等。Sorsby ( 1953年 ) によって ( 1952 ) 再現されました。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001ヘモクロマトーゼ[ HFE、CYS282TYR ]
含まれるポルフィリン症VARIEGATA
MHCクラス私‐ライクな遺伝子において、そのFeder等。( 1996 ) HLA-H ( 或いは、相補的DNA 24' ) 、Feder等と言われます。( 1996 ) ヌクレオチド845でG-to-A推移であると考えられて、それがcys282-to-tyr ( C282Y ) 代用に帰着しました。このミスセンス変異は、MHCクラスの分子内の二流化物架橋しますことに関連している高く保存された残基で発生しました、私、蛋白質、従ってこの蛋白質の構造、及び、機能を崩壊させるでしょう。178人の患者のそれらのグループに対立遺伝子‐特効性のオリゴヌクレオチド‐ライゲーション分析を使って、それらは、全てのHFE染色体の85%でC282Y突然変異を検出しました。一方、コントロール染色体 ( n = 310 ) のわずか3.2% ( n = 10 ) は、突然変異、10/155 = 6.4%の保因者頻度を導きました。それらは、178人の患者の148がこの突然変異のために同型接合のであるということが分かり、9は、異型接合であり、そして、21は、正常な対立遺伝子のみ運びました。これらの数は、ハーディ-ヴァインベルク平衡から非常に相違しました。C282Y同型接合性に関係したケースの83%に関して、その発見は、ヘモクロマトーゼ患者の間で異質性を確証しました。
Jazwinska等。( 1996 ) HFE遺伝子における同型接合のフォームにおけるC282Y突然変異がヘモクロマトーゼの原因であるという説得力のある証拠を提供しました。オーストラリアの研究において、適切にgenotypicな、そして表現型のレベル全てで特色である患者は、C282Yアミノ酸置換のために同型接合性を示しました。ハプロタイプにかかわりなく、全てのHH異型接合体は、cys/tyr異型接合体であり、そして、全ての同型接合の正常なコントロールは、cys/cys同型接合体でした。全ての患者における1つの突然変異の存在は、Federのデータ等と対称的でした。( 1996 ) 。HHの診断のための異なる臨床の基準は、差異の原因となるかもしれない、もしくは、HHは、以前に信じたほど同種ではありませんかもしれません。解決されるための肝心かなめの問題は、なぜその突然変異が全てのハプロタイプにおいて同じであるとき、ハプロタイプ‐関連であるHHに鉄のローディングの厳しさに変化があるかがテストを行ったことです。Jazwinska等。( 1996 ) それという仮説を立てました、HFE座は、主要なHH座です、もし、他の6pに連結された修飾遺伝子がありそうであるということがなければ、それは、説明するでしょう、異常の表現におけるHLAに連結されたハプロタイプ変化と、連鎖不平衡の大きな領域の両方は、現れます、全ての人口において、そして、少なくとも4.5 Mbを測っています、中心から遠い、D6S265のうちで。

Jouanolle等。( 1996 ) 10年を超える期間の間一群の65人の無関係の冒された個人 ( フランスの研究の下にあった ) に基づくC282Y突然変異の意味について論評しました、そして、ストリンジェント基準で確認されます。C282Y突然変異のための同型接合性は、65人の患者 ( 90.8% ) の59で発見されました;患者の3は、C282Y/H63Dのための複合した異型接合体でした;1は、H63D突然変異のために同型接合のでした;そして、2は、H63Dのために異型接合でした。各々、これらの結果は、C282Yのための93.1%、及び、H63D突然変異のための5.4%の対立遺伝子の頻度と一致しました。覚書のうちで、C282Y突然変異は、決して家族‐ベースのコントロールにおいて観察されませんでした。一方、それは、一般的なブレトン語人口の5.8%に存在しました。一方、H63Dの対立遺伝子の頻度は、双方の対照群 ( 家族‐ベースの、そして一般的な人口抑制における15%、及び、16.5%、各々 ) においてほぼ同じでした。異型接合フォームにおいてさえも、C282Y突然変異は、決して観察されませんでした ( 家族‐ベースのコントロール ( 鉄過剰の全ての徴候が除外された ) において ) 。一方、一般住民は、異型接合体の5.8%を示しました。これは、疾患 ( 一般に見積られるより僅かに低い ) のための1,000につき約1の理論上の頻度と一致します。Jouanolle等の経験の間に。( 1996 ) C282Yの親密な関係をヘモクロマトーゼに示すためにH63D変異株の含意が明瞭ではなかったように思われました。

Beutler等。( 1996 ) 遺伝性ヘモクロマトーシス、及び、193のコントロールを持つ147人の患者における突然変異分析について報告しました。ヘモクロマトーゼ患者の121 ( 82.3% ) において、C282Y突然変異のための同型接合性は、発見されました、一方、10 ( 6.8% ) は、異型接合でした。同型接合の患者の全ては、同じくヌクレオチド187Cのために同型接合のであり、そして、全ての845A ( C282Y ) 異型接合体は、187Cのうちの少なくとも1部を持っていました。このように、ヌクレオチド845、及び、ヌクレオチド187突然変異は、完全な連鎖不平衡にありました;ヌクレオチド187は、845A突然変異によって全ての染色体上のCでした。845Aの10の異型接合体のうちの8つは、187G ( H63D ; 235200.0002 ) のために異型接合でした。

ブルターニュの132人の無関係のヘモクロマトーゼ患者の間で、Jouanolle等。( 1997 ) 発見されて、92%がC282Y突然変異のために同型接合のであったということ、しかも、全ての264の染色体が5を除くということが、C282Y突然変異かH63D突然変異のいずれかを持ちました。UK Haemochromatosis Consortium unrelatedは、115人の無関係の遺伝性ヘモクロマトーシス患者をgenotypedし、そして、105 ( 91% ) がC282Y突然変異のために同型接合のであるということが分かりました。101のコントロールのうちの1つは、同型接合のであることを同じく発見されました。しかし、鉄過剰に関する証拠を持つことを続いて発見されました。C282Y、及び、H63D突然変異のための複合した異型接合性は、軽い病気になった3人の患者において、そして、鉄過剰の徴候を持たなかった4つのコントロールにおいて発見されました。5人の患者は、どちらの突然変異でも ( 2が異型早期の‐開始疾患を持っていた ) に欠けました。

Feder等。( 1997 ) C282Y突然変異がHFE蛋白質のアルファ‐3つのループにおいて重要なジスルフィド結合を崩壊させ、そして、突然変異体HFE蛋白質の束縛をbeta-2-microglobulin ( B2M ; 109700 ) 、及び、その輸送に廃止するであろうという予測を確認しました、に、そして、細胞表面上の提示。それらは、突然変異体相補的DNAによってしっかりとtransfectedされる人間の胎児の腎臓小室で内因性のB2Mと結合するためのC282Y突然変異体HFE蛋白質の不全を示すことによってこの予測を確認しました。

Waheed等。( 1997 ) それであると考えられて、一方、野生の‐タイプの、そして、H63D HFE蛋白質は、ベータ‐2ミクログロブリンと結合し、そして、COS-7細胞の細胞表面上で表されます。これらの能力は、C282Y HFE蛋白質によって失われます。それらは、生化学の、そして、免疫蛍光データ示すことを提示しました、それ、C282Y突然変異体蛋白質:( i ) は、小胞体、及び、中間のGolgi区画において保持され、 ( ii ) は、遅いGolgi処理を受けることができなく、そして、 ( iii ) は、加速された分解に支配されます。細胞内輸送、加速された代謝回転、及び、細胞表面上で通常提示されるためのC282Y蛋白質の不全におけるブロックは、遺伝性ヘモクロマトーシスにおけるこの突然変異体蛋白質の損なわれた機能の可能な基盤を築きました。それらの鉄の状態標識の中から選択されたブルターニュの478ヘモクロマトーゼ発端者において、主として、血清鉄、血清フェリチン、及び、トランスフェリン飽和、Mura等。( 1997 ) HLA-H座、そして、周囲の標識のヘモクロマトーゼ表現型、及び、遺伝子型の間の関係を調査しました。それらは、C282Y代用がunambiguouslyにヘモクロマトーゼ表現型、全ての患者の81.2%を占める代用 ( tyr/tyr ) のために同型接合のヘモクロマトーゼ患者と関連しているということが分かりました。C282Yのために同型接合のヘモクロマトーゼ患者の小群より、突然変異体対立遺伝子C282Yのために非同型接合の個人の小群は、血清フェリチン、及び、トランスフェリン飽和のための、そして、静脈切開術によって除去された鉄のための更に低い値を示しました。C282Yのために同型接合の小群において、HLA-H遺伝子における他の突然変異は、発見されませんでした;従って、その遺伝子型は、はっきりしないままでありました。追加の非遺伝的原因、他の突然変異、及び、別の遺伝子は、これらの患者における結果に関する説明として除外されないでしょう。ローズ等。( 1997 ) 3‐世代家族においてハプロタイプ、及び、突然変異‐的分析を報告しました。明白な疾患、1人の男性、及び、50 〜 53歳の2人の女性を持つ3同胞は、C282Y突然変異のために同型接合性を示しました。しかしながら、突然変異のための同型接合性は、冒された個人の無症候性、そして生化学的に正常な50歳の男性の同胞において検出されました。ローズ等。( 1997 ) それであると判断されて、この発見は、ヘモクロマトーゼのための遺伝的テストによって人口、及び、前‐徴候を示すスクリーニングの可能性について質問するために、それらを呼びました。

ロス等。それが非常にヨーロッパの先祖の人口に普及しているのに対して、 ( 1997 ) アルジェリア、エチオピア、または、セネガルから発する個人のHFE遺伝子においてC282Y代用の場合を構築しません。地理分布は、ヘモクロマトーゼの以前に提案されたケルト人の起源をサポートしました。一方、H63D代用は、ヨーロッパの人口に制限されません。Senegaleseに不在のが、それは、この研究のためにgenotypedされる中央エチオピア人、及び、アルジェリア人の染色体の約9%上で発見されました。このように、早くにH63D代用は、C282Y代用より発生したにちがいありません。

Merryweather‐クラーク等。( 1997 ) 世界的に42の異なる人口からの2,978人の人々においてC282Y、及び、H63D突然変異の流行を報告しました。それらの著者は、突然変異のための北ヨーロッパの起源の理論と一致している北のヨーロッパの人口においてC282Yの最も高い周波数を求めました。このレポートにおいて、C282Yは、アフリカ人、アジア人、及び、研究されたオーストラレーシア州の染色体においてめったに見られませんでした。一方、H63Dは、更に広く分配されました。

ヘモクロマトーゼが北のヨーロッパの起源の300人の個人において1より多くに影響を及ぼす白色人種では一般的であるが、その異常は、他の人口において認識されませんでした。カレン等。845G-Aの頻度を分析する ( 1998 ) の中古のPCR、及び、制限酵素消化、及び、オーストラリアのAboriginal、中国語、及び、太平洋のニューヨーク・アイランダースを含む非コーカサス地方の人口のHLAにタイプされたサンプルにおける187C-G ( 235200.0002 ) 突然変異。それらは、845G-A突然変異がこれらの人口 ( 対立遺伝子頻度0.32% ) に存在し、そして ( 更に ) 、それが白色人種では一般的なHLAハプロタイプと共に常に見られるということが分かりました ( 845G-Aがコーカサス地方の混合によってこれらの人口に導入されたかもしれないことを提案して ) 。それらは、分析された ( オーストラリアのAboriginal、及び、中国語 ) 2つの人口において2.68%の対立遺伝子頻度の187C-G突然変異を発見しました。オーストラリアのAboriginalサンプルにおいて、187C-Gは、それが最近の混合で始められたということを再び提案する白色人種では一般的なHLAハプロタイプと関連していることを発見されました。一方、中国のサンプルにおいて、分析された187C-Gは、この突然変異が広範囲にわたる、そして、更に遺伝学上制限された845G-A突然変異の日付を早くする可能性があることを示す、多種多様なHLAハプロタイプに関連して存在しました。

ヨーロッパの人口において、Lucotte ( 1998年 ) は、セルティックスの6.88%、Nordicsにおける6.46%、アングロサクソン人における5.95%、南のヨーロッパ人における2.53%、及び、ロシア人における1.76%であるために、C282Y突然変異の周波数を求めました。それらの見方では、これらの調査結果は、突然変異のケルト人の起源に関係する提案を支持する。突然変異のケルト人の起源は、ライアン等の発見によって同じくサポートされました。( 1998 ) 、C282Y対立遺伝子の14%保因者頻度のうちで、アイルランドにおいて、最も高い頻度は、報告しました、レポートの時間まで。

ジェフリー等。( 1999 ) HFE遺伝子 ( ヘモクロマトーゼにおいてC282Y同型接合体流行の過大評価を引き起こした ) のイントロン4において1つのヌクレオチド多形 ( 5569G-A ; 235200.0004 ) を確認しました。

De Villiers等。( 1999 ) C282Y突然変異の突然変異体対立遺伝子頻度が同じ人口 ( P = 0.005 ) から引き出された102のコントロールにおいてよりPPOX遺伝子 ( 600923.0003 ) におけるarg59-to-trp突然変異を持つ73人の明らかに無関係の斑紋状ポルフィリン症 ( 176200 ) 患者において著しく低かったということが分かりました。それらの著者は、この研究に使われるアプローチをスクリーニングする人口がHFEにおけるかなりの遺伝子型変異が遺伝子であると明らかにすると結論を下し、そして、ポルフィリン症においてHFE遺伝子の併発に関する前のデータをサポートしました、表現型。鉄過剰は、ポルフィリン症variegataにおける確立した、凝結している、もしくは、悪化させる因子です。

リービ等。( 1999 ) マウスのHfe遺伝子において2つの突然変異を生み出しました。無効の対立遺伝子を発生させて、最初の突然変異は、コーディング配列の大部分を削除しました。第2の突然変異は、C282Y変化をHfe遺伝子に導入しました。しかし、他の場合は遺伝子を完全な状態にしておきました。どちらの突然変異のためのでもの同型接合性は、出生後の鉄のローディングに帰着しました。無効の突然変異の効果は、C282Y突然変異の効果より厳しかった。どちらの突然変異のためにでも異型接合マウスは、正常でより鉄のコントロールを蓄積しました。肝臓の鉄のストアが非常に増加したが、脾臓に関する鉄は、減少しました。リービ等。( 1999 ) C282Y突然変異が無効の対立遺伝子に帰着しないと結論を下しました。

Beutler等。( 2002 ) アンケートによって引き出されたように、845G-A、及び、187C-G HFE突然変異、及び、ヘモクロマトーゼの徴候、及び、徴候に関する分析された検査室データのために米国で健康評価診療所に出席する41,038人の個人をスクリーニングしました。ヘモクロマトーゼの最も一般の徴候は、もうコントロールより152の確認された同型接合体に普及していませんでした。同型接合体、及び、複合した異型接合体の齢分布は、コントロールのそれと著しく異なりませんでした;加齢の間人口からそのような個人の測定可能な損失がありませんでした。しかしながら、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、及び、コラーゲンIVの集中の増加によって同型接合体の間の、そして、同型接合体の割合の肝炎、または、`肝臓トラブル'の病歴のが著しく流行増加したことがありました;これらの変化は、鉄の負担、及び、年齢と関係がありませんでした。152の同型接合体のわずか1には、ヘモクロマトーゼの診断を示唆するであろう徴候、及び、症状がありました。Beutler等。( 2002 ) 終わって、遺伝性ヘモクロマトーシスの表現率が一般よりはるかに低いことが、考えました。それらは、同型接合体の1%未満が率直な臨床のヘモクロマトーゼを開発すると見積りました。

.0002ヘモクロマトーゼ[ HFE、HIS63ASP ]
C282Y突然変異 ( 235200.0001 ) のために異型接合9ヘモクロマトーゼ患者において、Feder等。( 1996 ) それらがHLA-H遺伝子と呼んだもののエクソン2においてC-to-G転換を確認しました。その突然変異は、his63-to-asp代用 ( H63D ) に帰着しました。この変異株は、9 ( 89% ) つの非祖先の染色体の8に存在しました ( コントロール染色体において観察された17%頻度に関して有意の強化を表して ) 。1人の患者は、H63D変異株のために同型接合のでした。
Jouanolleによる13人の家族におけるH63D突然変異の分析等。( 1996 ) HHとの関係をサポートしませんでした。その突然変異は、発端者の26人の異型接合親の3、そして、それが正常な染色体上で存在した各場合に存在しました;これらの個人の分析は、HHへの複合した異型接合貢献をサポートしませんでした。

遺伝性ヘモクロマトーシスを持つ115人の無関係の患者の研究において、UK Haemochromatosis Consortium patientは、H63D突然変異のために同型接合のであった1人の患者を発見しました。しかしながら、鉄に関する証拠なしをオーバーロードして3つの同型接合体は、健全な献血者から得られた101のコントロールサンプルの間で発見されました。更に、H63D、及び、C232Y突然変異のための複合した異型接合性は、3人の患者、及び、4つのコントロールにおいて発見されました。

Carella等の結論について論評するBeutler ( 1997年 ) 。( 1997 ) そのH63Dは、多形変化、それが減少した表現率によるヘモクロマトーゼ‐させる突然変異である見込みをサポートする組み立てられた証拠です。彼は、軽い病気発現を持つ大部分の異型接合体がHFEの発見の前に遺伝子がC282Y ( 235200.0001 ) 、及び、H63Dのための複合した異型接合体であることを証明するであろう ( 実際 ) 、と報告することを提案しました。

Aguilar‐マルチネス等。( 2001 ) ヘモクロマトーゼの確認された、 ( 12 ) 、もしくは、疑われている ( 38 ) 臨床診断に答えてgenotypingするHFEのために提出された一連の血液サンプルから確認された56のフランスの同型接合体におけるH63D同型接合性の表現型の結果、または、ヘモクロマトーゼ ( 6 ) の家族歴を調査しました。これらのうちで、50 ( 89% ) には、鉄過剰に関する証拠がありました。16人の個人 ( 32% ) において、これは、dysmetabolicな鉄過剰症候群、晩発性皮膚ポルフィリン症、アルコール使用、または、肝炎にとって二次的な現象のように思われました。残っている34 ( 68% ) 人の個人において、鉄過剰の副因は、確認されませんでした:12には、ヘモクロマトーゼ、及び、残っている22の表現型の診断がありました、持つ、悪く定義されます、明白な原因なしの鉄過剰の変数程度。拡張遺伝分析は、表現型、及び、他のHFE突然変異/多形、または、TFR2 Y250X突然変異 ( 604720.0001 ) /TFR2多形の間であらゆる関連を示すことができなかった。それらの著者は、 ( この選択された人口において ) H63D同型接合性が非常に変わりやすい表現型と関連していると論評しました。それらは、年齢、及び、性のような因子が重要な非遺伝的な表現型の修飾要因であるかもしれないことを提案しました。

カルドソ等。( 2002 ) ポルトガルの人口におけるHLA対立遺伝子、及び、HFE突然変異の間で連鎖不平衡を分析しました。結果は、HLAハプロタイプHLA-A3-B7、及び、HFE突然変異C282Y ( 235200.0001 ) 、及び、H63Dを持つHLA-A29対立遺伝子の連鎖不平衡を裏付けました。これらの研究の拡張は、H63D突然変異、及び、全てのHLA-A29-containingハプロタイプの間で有意の連鎖不平衡を示しました ( H63D、及び、HLA-A29対立遺伝子そのものの共同‐選択の仮説を支持して ) 。この関連の生物学的な意味への洞察は、同時にH63D突然変異、及び、HLA-A29対立遺伝子を導く主題における著しく高いCD8+ Tリンパ球計算の発見によって与えられました。

.0003ヘモクロマトーゼ[ HFE、SER65CYS ]
Mura等。( 1999 ) cys282-to-tyr ( C282Y ; 235200.0001 ) 、his63-to-asp ( H63D ; 235200.0002 ) の分析、及び、遺伝性ヘモクロマトーシス、及び、410のコントロールを持つ711発端者のシリーズにおけるHFE遺伝子のser65-to-cys ( S65C ) 突然変異について報告しました。結果は、C282Y代用が保因者染色体の85%を占めるHHに関連している主な突然変異であることを裏付けました、一方、H63D代用は、C282Y突然変異を導かなかったHH染色体の39%を表しました。更に、そのスクリーニングは、S65C代用 ( 193A-T転換に起因する ) が著しく割り当てられた突然変異なしの少なくとも1つの染色体を持つ発端者において豊かにされることを示しました。この代用は、C282YもH63DもではなかったHH染色体の7.8%を占めました。HH染色体の間のS65Cのこの強化は、S65C代用が穏やかな形のヘモクロマトーゼと関連していることを示唆しました。
バートン等。( 1999 ) 2人の患者においてS65C突然変異を確認しました。1つは、同じくC282Yのために異型接合でした、すなわち、複合した異型接合体でした、そして、持つ、晩発性皮膚ポルフィリン症 ( 176100を見る ) 。もう一方の患者は、遺伝性口唇状赤血球症 ( 185000 ) を持っていました。HFE突然変異による鉄過剰は、おそらく最初の患者において晩発性皮膚ポルフィリン症を促進しました、もしくは悪化させました。第2の患者において、遺伝性の口唇状赤血球症からの鉄過剰は、疑いなくHFE突然変異のために鉄過剰を悪化させました。

.0004 HFEイントロン‐的な多形[ HFE、5569G-A ]
5,211の自主的な献血者の研究をスクリーニングする人口において、ジェフリー等。( 1999 ) 31の推定上の5474A ( 235200.0001 ) 同型接合体を確認しました。それらがgenomicなDNA塩基配列分析によって分析を有効としたとき、わずか16人の個人は、5474A同型接合体であるために、確認され、そして、残っている15は、この突然変異のために異型接合でした。5474A異型接合体の各々は、同じくアンチセンスプライマーの義務的な領域に位置する以前に認識されない5569G-Aの1つのヌクレオチド多形のために異型接合でした。ジェフリー等。( 1999 ) 新しいアンチセンスプライマー ( この最近発見された多形の部位を除外し、そして、制限エンドヌクレアーゼ消化を使う5474A異型接合体であるために15の推定上の同型接合体を確認した ) を開発しました。存在を確認して、丘、及び、連鎖不平衡D ( 丘、及び、ロバートソン、1968年 ) のロバートソンの最大公算見積りが0.71 ( 0.005未満のP ) でした、の、2変異株部位の間の強い連鎖不平衡に緩和します。それは、ありそうもないと考えられました、5569A多形は、機能的意味を持っていますということ、 ( なぜなら、それは、イントロン4の中にあり、そして、スプライス部位コンセンサス配列を崩壊させませんからだ ) 。更に、全ての5474A/5569Aの複合した異型接合体には、正常範囲でトランスフェリン飽和がありました。それらの人口調査において、ジェフリー等。( 1999 ) 113人の正常な患者のその21%であると考えられて、0.106の対立遺伝子頻度までの一致しますことが多形を持っていました。それらのサンプルにおいて、ヘモクロマトーゼの有病率は、新しいプライマーを用いた327で168における1から1まで下げられました。これらの結果は、ヘモクロマトーゼを遮る人口の使用に関してメジャーな公衆衛生含意を持っていました。以前にPCR‐ベースの制限エンドヌクレアーゼ消化に基づいて5474A同型接合体を表さないままでいると考えられた個人は、オリジナルのFeder等を用いて分析します。( 1996 ) プライマーは、確かめるテストを必要とします。
11の検査室を表すヨーロッパのHaemochromatosisコンソーシアム ( 1999年 ) は、5569G-A多形に外部のプライマーによって、もしくは、配列によってC282Y突然変異 ( 235200.0001 ) のために944のサンプルを再び‐タイプしました。192 C282Y野生の‐タイプの同型接合体と同様に、575の以前に診断されたC282Y同型接合体は、新しいプライマーを用いて確認されました ( 多形を同型接合性に導く10、及び、177の異型接合体を含めて ) 。異型接合体のうちで、28は、正しくオリジナルのFederの逆のプライマーを用いて報告されたC282Y/5569G-Aの複合した異型接合体でした。ヨーロッパのHaemochromatosisコンソーシアム ( 1999年 ) は、多形対立遺伝子の非増幅を観察しませんでした ( それらの前の出版物の妥当性がジェフリー等によって報告された調査結果によって汚されなかったことを論証して ) 。( 1999 ) 。頭等。( 1999 ) ヨーロッパのHaemochromatosisコンソーシアム ( 1999年 ) への注意を強めました。ゴメス等。( 1999 ) 221の推定上のC282Y同型接合体を再び‐評価しました;219は、確認され、そして、2は、鉄過剰に関する臨床の証拠なしで5569A/282Yの複合した異型接合体であると考えられました。その多形が非常に一般的である、しかし、C282Y突然変異と同じ創設者染色体上で発見されないことを提案する推定上のHFE C282Yの同型接合のグループ ( 442の2、または、0.45% ) におけるより一群の健全なコントロール ( 314の33、または、10.5% ) における5569A対立遺伝子の著しく高い流行がありました。

.0005 HFE多形[ HFE、VAL53MET ]
4つの異なる民族系グループのメンバーからのDNAサンプルを用いたHFE遺伝子の突然変異分析において、南アフリカ、de Villiers等で。( 1999 ) HFE遺伝子 ( コドン53のvaline-to-methionine代用に帰着した ) のエクソン2においてヌクレオチド157でG-to-A推移を確認しました。それは、南アフリカの黒、及び、ブッシュマン ( Khoisan ) 人口においてのみ見られました。その突然変異は、新しいNlaIII場所を造り、そして、MaeII部位を廃止しました。
.0006 HFE多形[ HFE、VAL59MET ]
4つの異なる民族系グループのメンバーからのDNAサンプルを用いたHFE遺伝子の突然変異分析において、南アフリカ、de Villiers等で。( 1999 ) HFE遺伝子 ( 南アフリカの白色人種におけるコドン59のvaline-to-methionine代用に帰着した ) のエクソン2においてヌクレオチド175でG-to-A推移を確認しました。その突然変異は、NlaIII場所を造りました。
.0007ポルフィリン症VARIEGATA [ HFE、GLN127HIS ]
斑紋状ポルフィリン症 ( 176200 ) を持つ11歳の少女において、de Villiers等。( 1999 ) コドン127のglutamine-to-histidine代用に帰着するHFE遺伝子のエクソン3においてヌクレオチド381でA-to-C転換を確認しました。その患者は、もう一方の対立遺伝子にhis63-to-asp ( 235200.0002 ) 突然変異を持ちました。厳しく影響を受けた患者は、PPOX遺伝子 ( 冒された南アフリカ人の80%より多くにおけるdominantly斑紋状ポルフィリン症の遺伝の原因となる ) にR59W突然変異 ( 600923.0003 ) を持ちました。鉄過剰は、確立した凝結である、もしくは、ポルフィリン症variegataにおいて因子を悪化させています。
.0008ヘモクロマトーゼ[ HFE、ARG330MET ]
13人のコーカサス地方の南アフリカの患者の間で、参照する、遺伝性ヘモクロマトーシス、de Villiers等の分子の診断のために。( 1999 ) コドン330のarg-to-met代用に帰着するHFE遺伝子のエクソン5においてヌクレオチド989でG-to-T転換を確認しました。
.0009ヘモクロマトーゼ[ HFE、ILE105THR ]
ヘモクロマトーゼを持つ患者において、バートン等。( 1999 ) ile105-to-thr代用に帰着するHFE遺伝子のエクソン2においてヌクレオチド314でT-to-C推移を確認しました。この発端者は、同じく毒ヘビ ( H63D ; 235200.0002 ) へhis63のために異型接合でした、すなわち、彼は、複合した異型接合体でした。
.0010ヘモクロマトーゼ[ HFE、GLY93ARG ]
ヘモクロマトーゼを持つ患者において、バートン等。( 1999 ) gly93-to-arg代用に帰着するHFE遺伝子のエクソン2においてヌクレオチド277でG-to-C転換を確認しました。この発端者は、同じくtyr ( C282Y ; 235200.0001 ) へcys282のために異型接合でした、すなわち、彼は、複合した異型接合体でした。