*234000ハーゲマン因子不足

HAF不足
第XII因子不足
F12不足
含まれる凝固第XII因子;含まれるF12

テキスト
この不足は、外科手術 ( McCain等、1959年 ) の前に時代を凝固させる慣例的に行っている全血のいくらかの病院の実践のために通常発見されます。Ratnoff、及び、Steinberg ( 1962年 ) は、37人の家族において55場合のデータを分析しました。親の近親婚は、少なくとも2つの場合に存在しました。いくらかの異型接合体は、ハーゲマン因子の部分的不足を示します。日本のケースは、Miwa等によって報告しました。( 1968 ) 従兄弟親を持ちました。Egeberg ( 1970年 ) は、欠陥のある第XII因子 ( 半定位について ) によって4人のノルウェーの家族を描写しました。異常なしの通常の経験と異なり、それらは、軽視を穏やかな出血傾向、及び、比較的早期の年齢で発生する脳卒中の高い発生率に示しました。いくらかの患者は、地元の浮腫、ひどい頭痛、腹痛、及び、様々な形のアレルギーの発病をしていました。Braulke等。( 1993 ) その減少したレベルの第XII因子活動を提案する提示されたデータは、繰り返された自然流産のために危険因子であるかもしれません。ゴードン等。( 1981 ) それを示されて、血餅‐促進する活動と、ハーゲマン因子の抗原性の特質の両方は、米国の白いものにおいてより東洋人において更に低いです。表面上常染色体の優性として遺伝した第XII因子不足は、べネット等によって報告されました。( 1972 ) 。その遺伝子は、常染色体の退行のフォームに関して責任があるそれと共に対立遺伝子のでしょう。
染色体6上のハーゲマン因子座の局在は、Josso、そして、deグルーシー ( 1968年 ) 、そして、deグルーシー等によって提案されました。( 1968 ) 。Deグルーシー等。( 1974 ) 、続いて、おそらく7q35バンドにHageman座が7qにあると結論を下しました。改正された結論は、その発端者が6pのシンプルな欠失を持っていなかった、しかし、それどころか6pの一部が欠けている遠位細尿管を持った7qまでトランス‐位置していたというバンディング技術による発見に基づいていました。Francke ( 1978年 ) は、7q35-qterの欠失、及び、正常なレベルの第XII因子座が7qのこの部分にないことを提案する第XII因子を示しました、かどうか、7q上で、全く。同じくBiederman、及び、ボーエン ( 1978年 ) は、削除された7q32-qterの場合に正常なハーゲマン因子を観察しました。Kawashima、及び、Taniguchi ( 1981年 ) は、7q ( 7q35-qter ) のde novo末端部欠失によって少年における正常なハーゲマン因子を発見しました。全体で、8つのレポートは、deグルーシー‐Turleauアサインメントを確証することができなかった。おそらく、deグルーシーの患者における値は、低い正常範囲の中にありました;ハーゲマン因子は、正常なレベルにおいて広い変異性を示します。ハーゲマン因子のための遺伝子は、ピアソン等によって染色体6p ( 明確に、6p23-p25 ) に置かれました。( 1982 ) 、6p‐を持つ患者において減少したレベルを発見した。同じ時間に、Mattei等。( 1982 ) 染色体7から遺伝子を除外しました。リード等。( 1983 ) 6p24-p25の欠失、及び、正常なレベルのハーゲマン因子によって子供を研究しました。このように、遺伝子のアサインメントは、6p23-p24に狭められるかもしれません。Bernardi等。( 1987 ) Hageman形質における第XII因子遺伝子変化が2人の冒された兄弟、及び、父の系列の11のメンバーにおけるTaqI制限酵素によって検出されたということが分かりました。遺伝子欠失は、除外されました。TaqIの多形部位は、遺伝子の5‐首位の部分の中に位置しており、そして、多形部位の突然変異は、第XII因子不足の原因であると判断されました。これは、血友病A ( 306700 ) のための遺伝子のようないくつかの他の遺伝子において発見される種類のCpG突然変異を表すかもしれません。遺伝子量効果に基づく第XII因子遺伝子のアサインメントは、一致しなかった ( 異なる著者によって提案された染色体6、及び、7に関して ) 。相補的DNAを用いて、一致しますことをアミノ酸16 〜第XII因子蛋白質、Citarella等の183まで精査します。( 1987年、1988年 ) 、雑種細胞からDNAのサザン解析による染色体5までの地図を作られた第XII因子。genomicな配列を体細胞雑種の分析におけるプローブとして使います、そして、in situハイブリダイゼーション、Riddell等のために。( 1987 ) 、そして、Royle等。( 1988 ) 5q33-qterに第XII因子をマップしました。

冷える、そうすれば、MacGillivray ( 1987年 ) は、全体の第XII因子遺伝子を分離しました。DNA塩基配列、そして、制限酵素分析は、その遺伝子が13のイントロン、及び、14のエクソンによって長く約12 kbであることを示しました。コーディング配列は、フィブロネクチン ( 135600 ) 、及び、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子 ( 173370 ) において発見された領域に相同のである多発性の領域から成ります。これらの領域は、遺伝子における個別のエクソンとして発見されます。イントロン/エクソン遺伝子組織は、凝固因子家族ではなくプラスミノゲン活性化因子のセリンプロテアーゼ遺伝子家族と類似していることを発見されました。遺伝子の5‐首位のエンドは、他の遺伝子において発見された典型的TATA、及び、CAAT配列を含みません。これは、遺伝子の転写が多発性の部位で開始される発見と一致しています。Bernardi等。( 1988 ) F12遺伝子のイントロン2において追加のTaqI制限部位を建設します。その部位がトータルの、もしくは、部分的第XII因子不足を持つ主題に制限されたので、それは、真の遺伝子病変、または、少なくとも非常にきつく連結されたRFLPを表すかもしれません。特別な遺伝子変化は、イタリアの異なる領域からの5つの無関係のHageman形質主題の4 ( 3つの異型接合体、及び、1つの同型接合体 ) で発見されました。同型接合の状態において、変更された遺伝子は、第XII因子活動の非常に著しい減少に帰着しました。欠失は、欠陥のある第XII因子遺伝子において発見されませんでした。

表面の移動する血栓性静脈炎 ( Samlaska等、1990年 ) 、及び、脚潰瘍 ( Goodnough等、1983年; Lammle等、1991年 ) は、第XII因子不足の皮膚発現として実証されました。Sato-Matsumura等。( 2000 ) 抗凝固療の後で非常に向上した青色皮斑、及び、痛い脚潰瘍によって現れる第XII因子不足によって2人の個人を報告しました。それらに痛い潰瘍、及び、青色皮斑の素因を与えて、それらは、第XII因子不足がいくらかの個人において過度の‐凝固性の国家に通じるかもしれないことを提案しました。

第XII因子は、血栓症のために量的な危険因子です。ソリア等。F12レベルにおいて変化に影響を与える遺伝子を局限するために、 ( 2002 ) ゲノム‐に渡る連鎖スクリーンを行ないました。2座は、検出されました:染色体5上の1、及び、染色体10上の別のもの ( 各々、lodが4.73、及び、3.53を記録する ) 。染色体5上で、ピークlodスコアは、5q33-qter地域で発生しました。そこで、F12遺伝子は、位置しています。F12遺伝子における46C/T多形 ( 234000.0004 ) の追加は、マルチ‐ポイントlod点数を10.21まで増加しました。F12活動、及び、血栓症の2‐変量連鎖解析は、更にこの量的な形質座 ( QTL ) が血栓症 ( P = 0.004 ) の危険に関して多面効果を持っているという連鎖シグナル ( lod = 11.73 ) 、そして、供給された有力な証拠を向上させました。他の機能的部位が存在しなければならないと意味して、46C/Tを条件としている連鎖解析は、この多形だけが染色体5シグナルを説明し得ないことを示しました。これらの結果は、F12遺伝子の中或いは近くのQTLがF12活動と、血栓症に対する感受性の両方に影響を与え、そして、F12において1以上の機能的変異株の存在を提案したという最初の直接的な遺伝的証拠を表しました。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001第XII因子 ( ワシントンD.C ) [ F12、CYS571SER ]
Miyata等。( 1989 ) それを示しました、因子XII ( Washington D.Cの機能的な障害、 ) は、触媒の領域におけるセリンを持つcys571の置換えが原因です。
.0002第XII因子 ( ロカルノ ) [ F12、ARG353PRO ]
Hovinga等。( 1994 ) 第XII因子 ( ロカルノ ) ( その機能障害の特質において第XII因子 ( Washington D.C . ) と異なることを発見された ) において分子の欠陥を確認しました。それは、amidolyticなそしてまたたんぱく分解性の活動に欠けました。トリプシンか血漿カリクレインのいずれか、及び、硫酸デキストランによる活性化に関する第XII因子 ( ロカルノ ) から獲得されたペプチドのアミノ酸配列は、プロによってarg353のアミノ酸置換を示しました。それによって、arg353/val354のカリクレイン卵割部位は、失われました。
.0003第XII因子不足[ F12、IVS13、11396G-A、-1 ]
前‐手術スクリーニングの間に偶然に検出された低い第XII因子活動を持つ12人の無関係の患者の5において、Schloesser等。先端を切られた写しに帰着して、 ( 1995 ) ヌクレオチド11396におけるG-to-A過渡期の間異型接合性を構築します。その突然変異は、コンセンサスagがaaに変えられたイントロン13 ( すなわち、イントロン13、及び、エクソン14の接合で ) の3‐首位の接続アクセプター部位に位置していました。その突然変異は、74の健全なコントロール主題において発見されませんでした。双方共が、異型接合患者を構成し、そして、同型接合の患者は、免疫学の反応性の蛋白質に欠けました。
.0004第XII因子多形[ F12、46C-T ]
Kanaji等。( 1998 ) F12遺伝子におけるヌクレオチド多形、日本語の翻訳されないエクソン1におけるチミジンによる46‐シトシンの代用を確認しました。多形 ( 制限酵素HgaIによって示された ) は、翻訳イニシエーションATGコドンから上流で4つのベースでした。従って、それが翻訳の効率に影響を及ぼすであろうということが思われました。次の研究は、46C-Tの対立遺伝子頻度が日本語の0.27-0.73、及び、白色人種における0.8-0.2であることを示しました。それがその血漿であると報告されたので、第XII因子のレベルは、白色人種、Kanaji等においてより東洋人において更に低いです。( 1998 ) 第XII因子の多形、及び、血漿レベルの間の関係を調査しました。それらは、3つの遺伝子型が異なるレベルを持っているということが分かりました:C/C、170 ;C/T、141 ;そして、T/T、82。RT/PCRによって決定されたように、双方の対立遺伝子は、等しく異型接合体の肝細胞において書き写されました;しかしながら、in vitro転写/翻訳分析は、比較的少ない第XII因子が46Cを含むそれからより46Tを含む相補的DNAにおいて生産されることを示しました。従って、46T多形がおそらく別のATGコドンの創造による翻訳の効率、かつ、または、モデルをスキャンする翻訳イニシエーションのためのコンセンサス配列の障害を減少するということが非常に多分考えられました。
Endler等。( 2001 ) 46 C-to-T多形の急性の冠状動脈の症候群 ( ACS ) の発生に対する衝撃を研究しました。それらは、急性の冠状動脈の症候群の303人の患者、及び、安定した冠状動脈疾患を持つ227人の患者を比較しました。それらの著者は、ACS ( それらが先在している安定した冠状動脈疾患によって患者におけるACSの発生上の防護効果を示すと解釈した ) と共に患者における46T遺伝子型の2.5‐折り目の更に低い有病率を求めました。

.0005第XII因子 ( TENRI ) [ F12、TYR34CYS ]
Kondo等。( 1999 ) 物質的 ( CRM ) -negative第XII因子不足 ( 抗原のそしてまた活動水準の3%を持った ) をcrossreactingすることによって患者の上で突然変異スクリーンを遂行しました。それらは、F12遺伝子のエクソン3においてヌクレオチド7832でA-to-G代用を確認しました ( 第XII因子のN‐ターミナルタイプII領域におけるtyr34-to-cys代用に帰着して ) 。それらは、この突然変異第XII因子をTenriと称しました。その発端者は、同型接合のでした;親、及び、姉妹は、異型接合でした。それらの研究、Kondo等に基づきます。( 1999 ) 第XII因子Tenriの大多数が細胞内に小胞体における品質管理機構を経て地位を下げられ、そして、少量の第XII因子Tenri ( alpha-1-microglobulin ( 176870 ) によって二流化物に連結されたヘテロ二重体を形成する ) が血流に隠されると推測しました。