*232200グリコーゲン蓄積症I
GIERKE疾患出身の
HEPATORENALな形のグリコーゲン蓄積症
グルコース6‐ホスファターゼ不足
肝腎性糖原病
グリコーゲン蓄積症Ia
グルコース6‐ホスファターゼ、触媒の、含まれます;含まれるG6PC
以前は、含まれるG6PT
テキスト
基礎的欠陥は、グルコース6‐ホスファターゼ ( EC 3.1.3.9 ) にあります。肝臓、及び、腎臓は、包含され、そして、低血糖症は、メジャーな問題です。同じく脂肪血症は、発生し、そして、黄色腫形成につながるかもしれません。成年期 ( 以前にまれな ) への生存は、今通常の状況です。高尿酸血症は、患者のかなりの数において観察され、そして、いくらかにおいて、臨床の痛風は、発生しました。過度の‐乳酸血症、及び、ケトン血症による尿酸の抑制された管状の分泌、及び、尿酸の過剰生産は、仮定されました。年長者、及び、Loridan ( 1968年 ) は、それがグルコースのレベルに関する口によって管理されたグリセリン、そして、エピネフリン、または、グルカゴンに対する反応、いくらかのタイプのフォンギールケ病 ( 私、II、III、及び、IV ) の許可された分化と共に乳酸塩の効果であると分かりました。グリコーゲン蓄積症は、遺伝的異質性の注目に値する例です。特に糖原病Iは、多面発現を原発性痛風、及び、黄色腫症のシミュレーションで例証します。肝臓腺腫は、しばしば存在する ( Howell等、1978年 ) 、そして、悪性形質転換 ( Zangeneh等、1969年 ) を受けるかもしれません。
スティーブンソン等。( 1984 ) 肝細胞癌が多発性肝臓腺腫になるために2年前であると承認されたGSD Iを持つ29歳の人において発展すると述べました。彼は、小児期、及び、思春期に比較的無症候性でした。彼の成長は、彼の同輩のそれに遅れをとり、そして、春機発動期は、年齢17に遅れました。しかしながら、彼は、ハイスクールにおける競争力がある枝変りにおいて活性であり、そして、年齢27の兵役に就任させられました。肝芽細胞腫は、同胞 ( Fraumeni等、1969年; Napole、及び、キャンベル、1977年; Ito等、1987年 ) において示され、そして、Wilms腫瘍 ( 194070 ) 、結腸ポリポージス ( 175100 ) 、及び、筋電図症候群 ( 130650 ) に関連して発見されました。Burchell等。( 1987 ) 2人の女性、老齢51、及び、22年であると報告されて、部分的GSDに関して、完全なGSDタイプアイオワと共にIa、及び、54歳の人とタイプします。完全なタイプIaを持つ患者は、7年の年齢以来の説明されない肝腫、及び、出血する素質、及び、年齢38以来の痛風を持っていました。彼は、クモ状血管腫、黄色腫、痛風の痛風結節、重い低血糖症、及び、補償された代謝性アシドーシスを持っていました。彼が肝細胞癌で現れるまで、その診断が行われませんでした。部分的タイプIaを持つ2人の患者には、グルカゴンに対する低い、もしくは、放心した血糖応答がありました。それらの低血糖症の症状は、演習によって発生しました ( それらが肝臓のグルコース生産をあるレベル以上に増加することによって反応することができなかったことを提案して ) 。双方のケースにおいて症状がコーンスターチにおいて高く頻繁な食事の導入の後で解決したことを、処置は、チェン等によって、提案しました。( 1984 ) 。タイプIa GSD ( 双方共が多発性の肝臓のadenomataを持っていた ) を持つ2人の姉妹のうちで、悪性腫瘍は、20年の年齢で1で成長しました。AFPレベルは、この患者の全体の経過の至る所で正常でした、一方、妹は、悪性の病巣の欠如にもかかわらずレベルを高めました。
チェン等。( 1988 ) タイプによって38人の患者のそれを発見しました、私、それらの注意の下にあるグリコーゲン蓄積症、年齢の下の18人の子供、10年は、正常な腎臓の機能を持ちました。20人の更に年上の患者 ( 13 〜 47歳の ) のうちの14人は、持続性の蛋白尿によって明らかにされた腎臓の機能を妨害しました;同じく多数は、高血圧症、血尿にかかっていた、もしくは、クレアチニンクリアランスを変更しました。3における腎不全による死につながって、進行性の腎不全は、これらの14人の患者の6で生じました。蛋白尿の開始で、クレアチニンクリアランスは、7人の患者において増加しました。平均10年の蛋白尿が巣状の体節の糸球体硬化症をdemonstratededした後で、腎生検は、成し遂げました。11人の患者の研究において、Restaino等。( 1993 ) 5が腎臓の結石、腎石灰症或いはそのいずれもを持っており、そして、5が高カルシウム尿症を持っていたということが分かりました。テストされた9全てには、損なわれた酸性の排泄に関する証拠がありました。Restaino等。( 1993 ) 不完全な形の遠位尿細管性アシドーシス ( 高カルシウム尿症、及び、腎石灰症の原因であるかもしれない ) の存在を示すと調査結果を解釈しました。Obara等。( 1993 ) タイプを持つ2人の成人患者で腎臓の組織学を述べました、私、グリコーゲン蓄積症、37歳の女性、及び、28歳の人。
強打する ( 1993年 ) 、回想して研究されます、5つの異なるヨーロッパのセンタからの10歳以上の41人の患者。高さは、19における第3の百分位数を下回っていました。低血糖症は、まだ6で報告されました。肝腫は、40の39に存在し、そして、これらの少なくとも11で示されていました。腺腫は、39人の患者の11で検出されました。血コレステロール濃度は、38人の患者の31で高められました;血トリグリセリドは、34人の患者の29で上げられました。血尿酸濃度は、35人の患者の19で高められました。Ullrich、及び、Smit ( 1993年 ) は、タイプの臨床のアスペクトを再調査しました、私、シンポジウムにおいて論じられたGSD。高トリグリセリド血症、または、厳しい代謝性アシドーシスと共同したすい炎は、他に類のないケースにおいて報告されました。妊娠後の肝臓の腺腫の進歩は、観察されませんでした。莫大な腺腫は、女性の患者において外科的に首尾よく取り除かれました。高い糸球体濾過率によって明らかにされた腎臓の超濾過の機構は、はっきりしないままでありました。それは、1年の年齢以下の子供において発見されました。
Bianchi ( 1993年 ) は、GSD Iにおけるhepatocellular腺腫の50の公表されたケース、及び、肝細胞癌の10のケースを発見しました。Reitsma-Bierens ( 1993年 ) は、成人患者が慢性的な腎臓の疾患を持っているかもしれないことを指摘しました。痛風、腎症、及び、腎臓の石は、唯一の合併症ではありません;`静かな'超濾過の期間以降、腎臓のダメージは、蛋白尿、高血圧症、及び、腎臓の機能障害によって発展します。そのような患者の生検は、巣状の糸球体硬化症を示します。多施設において、米国、及び、カナダ、Talente等で研究します。( 1994 ) GSDタイプIbを持つタイプIa GSD , 5患者と一緒の37人の患者、及び、GSDを持つ9人の患者からの再検討されたデータは、IIIをタイプします ( それらの全てが18歳以上であった ) 。GSDタイプIaを持つ患者において、問題は、短い身長 ( 90% ) 、肝腫 ( 100% ) 、肝臓の腺腫 ( 75% ) 、貧血 ( 81% ) 、蛋白尿、または、マイクロ‐たんぱく尿 ( 67% ) を含みました、腎臓石灰化 ( 65% ) 、オステオペニア、または、骨折或いはそのいずれも ( 27% ) 、増加したアルカリ性ホスファターゼ ( 61% ) 、及び、ガンマ・グルタミルトランスフェラーゼ ( 93% ) 活動、及び、増加した血清コレステロール ( 76% ) 、及び、トリグリセリド ( 100% ) レベル。高尿酸血症は、89%に存在しました。Talente等。腎石灰症、及び、追加の腎臓のダメージを防止するために高尿酸血症、及び、腎盂腎炎が治療されるべきであることを ( 1994 ) 提案しました。
Pizzo ( 1980年 ) 、及び、Furukawa等。( 1990 ) 示された血管収縮性の肺高血圧症は、GSD I. In双方共と結合しました、患者、〜ことができなかった、門脈圧亢進症に関する証拠;双方の患者は、第2十年に肺高血圧症になりました。Furukawa等。この珍しい合併症 ( たとえ、併発ではないとしても ) が循環している薬剤 ( 損傷した肝臓によって取り除かれないであろう、もしくは不活発にされないであろう ) への、もしくは、睡眠の間の異常な呼吸によって引き起こされた夜行性酸素脱飽和への肺の血管性のベッドの反応が原因であろうことを ( 1990 ) 提案しました。Michels、及び、Beaudet ( 1980年 ) 、及び、Kikuchi等。( 1991 ) 、とりわけこれの高脂血症の複雑化として慢性的すい炎を報告しました、異常。
Emmett、及び、Narins ( 1978年 ) は、腎移植術によって改善を発見しませんでした。しかしながら、Selby等。( 1993 ) GSD Iを持つ16.5-year-old少女において治療上の首尾よい正所性肝臓移植を報告しました。
チェン等。( 1984 ) 未加工のコーンスターチ食餌を経験に提示しました、低血糖症 ( 異常の主な発現の病原における公分母である ) を打ち消す施策と同じくらい連続的な夜行性注入の代替。低いレベルの膵臓の活動を持つ乳児において、その治療は、効果がありませんでした。チェン等。( 1990 ) 発見されて、近位の腎臓の管状の機能障害のその指標がトータルの腸管外の栄養のような食事の治療を与えられた患者、グルコースの夜行性nasogastricな注入、または、料理されないコーンスターチの頻繁な経口投与の点で向上しました。使われるインデックスは、アミノ酸、リン酸塩、及び、beta-2-microglobulin ( 109700 ) の尿排泄でした。4 〜 16年からの年齢において変動したGSD Ia、及び、GSD Ibを持つ14人の子供において、リー等。( 1996 ) 料理されないコーンスターチの使用が4.25時間 ( レンジ2.5 〜 6 ) のメジアンのみの間持ちこたえる満足な糖血を達成したということが分かりました。
レイ等。( 1993 ) 人間のD-glucose-6-phosphatase相補的DNA、その遺伝子、及び、表明された蛋白質 ( 人間のミクロソームG6Paseと区別できない ) の分子の、そして生化学の特性を報告しました。更に、それらは、G6PT遺伝子 ( タイプIaグリコーゲン蓄積症で人における酵素を完全に不活発にする ) においていくらかの突然変異を確認しました。その遺伝子は、5つのエクソンを含み、そして、約12.5 kbを測ります。同じ集団は、体細胞雑種 ( キャベツの形をした飾りリボン、1993年;レイ等、1994年 ) の分析によって染色体17にG6PT遺伝子をマップしました。その遺伝子は、以前に主として小胞体、及び、核膜とのそのタイトな関連のためである分子の特徴付けを避けました。
貝殻のような、等。著しく急行に知られているアルビノ欠失変異体マウスを利用することによってG6Paseをコード化する ( 1993 ) の分離したcDNAsは、G6Pase活動のレベルを減少させました。この突然変異体マウスの主要な欠陥は、染色体7上のアルビノ座の近くに設置されたフマリルアセト酢酸加水分解酵素遺伝子 ( 276700 ) の損失です。フマリルアセト酢酸加水分解酵素 ( 或いは、fumarylacetoacetase ) は、チロシン分解経路における最終の酵素であり、そして、この酵素の不足は、毒性のチロシン代謝産物の蓄積につながります ( 一群の肝臓‐特効性の蛋白質の表現の減少に帰着して ) G6Paseを含んで ) 。undetectableなレベルのG6Pase活動と関連があって、新生児の同型接合の欠失マウスは、低血糖症に誕生のすぐ後でなります。貝殻のような、等。( 1993 ) 標準、及び、アルビノ欠失変異体マウスから伝令RNA人口を表すプローブによって差別的に正常なマウス肝臓相補的DNA図書館をスクリーニングすることによってマウスの肝臓ミクロソームG6Paseをコード化する等身大の相補的DNAを分離しました。それらは、マウスのG6Pase転写ユニットが約10 kbを測り、そして、5つのエクソンから成ることを示しました。
転写を組み立てることの過程で、約600 BRCA1遺伝子 ( 113705 ) 、Brody等を囲むgenomicなDNAのkbの地図。( 1995 ) このように17q21のアサインメントを地方に分割するG6PT遺伝子を確認しました。
タイプにおけるグルコース6‐ホスファターゼの不足のデモンストレーション、私、Cori、及び、Cori ( 1952年 ) によるグリコーゲン蓄積症は、しばしば指し示されます、に、遺伝病において確認された最初の特効性の酵素病として。それがおそらく特色である最初の異常であったが、それは、真のgarrodian先天性代謝異常と見なされ得ます、酵素欠損症は、ギブソン ( 1948年 ) によってメトヘモグロビン血症 ( 250800 ) において前に確認されました。
ライアン等。( 1994 ) GSDを持つ中国の女性における示された3つの連続する妊娠は、IAをタイプします。小児期にその診断が行われました。10年の年齢で、彼女は、肝腫、腎肥大症、貧血、絶食低血糖症、高尿酸血症、高トリグリセリド血症、頻繁な鼻出血、及び、長期の出血する時間で見られました。オープンの肝生検は、グルコース6‐ホスファターゼ活動 ( 1 〜正常なミクロソーム活動の2% ) の極微量のみ明らかにしました。彼女は、頻繁な日の餌付け ( 成長、及び、発生への十分な栄養のサポートを維持した ) の摂生を始めさせられました。しかしながら、年齢14の初潮に関して、春機発動期は、遅れました。彼女が23歳であったとき、肝臓の腺腫と一致している2つの肝臓量は、注目に値されました。食餌は、90 gm/8時間のPolycose ( コーンスターチのコントロールされた加水分解から得られたグルコース重合体 ) の夜行性nasogastricな餌付けによって増加させられました。これは、腺腫のサイズではなくトータルの肝臓サイズの減少に帰着しました。患者の最初の妊娠は、年齢29で33週間5日の妊娠の予期しない胎児死亡で終わりました。剖検で、その胎児には、死因を説明するであろう全体の異常がありませんでした。母における認識されない低血糖症のエピソードは、可能性として提案されました。各々、2つの次の妊娠は、3分の30、及び、第34週以降の病院でモニターされました。第2の妊娠において、帝王切開は、少女の出産を持つ35週間4日で行われました。35週間2日の反復帝王切開は、少年の出産による第3の妊娠のために行われました。双方の乳児は、健全で、そして、誠実であるように思われました、によって、Gierke疾患出身の。肝臓の腺腫は、妊娠の間に拡張しませんでした。
GSDタイプIaSPは、臨床上タイプIaと区別できないです。しかし、蛋白質を安定させる21-kDにおける欠陥、G6Paseの触媒のユニットin vitroを安定させるその能力に基づいて純化されたSPによって引き起こされるように提案されました。わずか1人の患者は、タイプIaSP異常 ( Burchell、及び、Waddell、1990年 ) によって描写されました。レイ等。( 1995 ) コドン83のargをタイプIaSP患者の双方の対立遺伝子におけるcys ( R83C ) に変えたG6PT遺伝子のエクソン2において突然変異を示しました。R83C突然変異 ( 232200.0002 ) は、1における同型接合のフォーム、及び、5 GSDタイプIa患者における異型接合フォームにおいて同じく示されました ( いわゆるタイプIaSPがGSDタイプアイオワの間違った‐分類であることを示して ) 。
Marcolongo等。( 1998 ) グルコース-6-燐酸 ( G6P ) 、グルコース、及び、様々なサブ‐タイプの光散乱方法を使うGSD Iタイプのサブ‐を持つ6人の患者から分離された肝臓ミクロソームへの正リン酸塩の輸送を研究しました。それらは、G6P、グルコース、及び、リン酸塩がGSDタイプアイオワの4場合にミクロソーム膜を全て横切るであろうということが分かりました。一方、各々、G6P、及び、リン酸塩の肝臓ミクロソーム輸送は、GSD Ib、及び、Ic患者が欠けていました。Marcolongo等。これらの結果が結果が光散乱方法によって獲得したGSD I. Sinceにおいて多発性の蛋白質 ( そして、遺伝子 ) の併発をサポートしたことを ( 1998 ) 表明しました、ミクロソームグルコース6‐ホスファターゼ系、Marcolongo等の従来の動力学的な分析と一致していました。( 1998 ) 提案されて、この技術がGSDを直接診断するために使われるであろうことが、Ib、及び、Icをタイプします。
レイ等。( 1995 ) enzymaticallyに70人の無関係の患者のG6PT遺伝子の特性を示す中古のSSCP分析、及び、DNA配列は、タイプIa GSDの診断を裏付け、そして、17対立遺伝子 ( 88% ) を除く全部で突然変異を検出しました。それらは、16の突然変異 ( 廃止する、もしくは非常に減少させるための表現によってG6Pase活動、及び、それが従って臨床の異常に関して責任があることを示された ) を明らかにしました。R83C ( 232200.0002 ) 、及び、Q347X ( 232200.0004 ) は、白色人種において発見された最も普及している突然変異でした;130X ( 232200.0001 ) 、及び、R83Cは、ヒスパニックに最も普及していました;R83Hは、中国語に最も普及していました。Q347X突然変異は、白色人種においてのみ確認され、そして、130X突然変異は、ヒスパニックの患者においてのみ確認されました。
Kajihara等。( 1995 ) GSDタイプIa ( 232200.0005 ) に対して忍耐強い日本人の肝臓からのG6PT相補的DNAのエクソン5 ( 727G-T ) において接続突然変異を確認しました。計9人の冒された個人と一緒の更に8人の無関係の日本の家族は、同じ突然変異を持つことを発見されました ( このように患者の91%、及び、日本のGSD Iaの保因者を代表して ) 。
シェバリエ‐Porst等。( 1996 ) sequencedされて、24フランスのGSDの双方の対立遺伝子がIa患者をタイプします;全ての患者のために完全な遺伝子型の同定を許して、14の異なる突然変異は、発見されました。これらは、9つの新しい突然変異を含みました。5つの突然変異、Q347X、R83C、D38V ( 232200.0006 ) 、G188R ( 232200.0012 ) 、及び、158Cdelは、変化させられた対立遺伝子の75%を占めました。
Parvari等。( 1997 ) 異なる家族の12人のイスラエルのGSD Ia患者 ( 大部分のGSD Ia患者を代表する ) の突然変異‐的分析と同様に、生化学の、そして臨床の特性を報告しました、イスラエル。全ての9人のユダヤ人の患者は、イスラム教のアラブの患者と同様にR83C突然変異 ( 232200.0002 ) を持つことを発見されました。2人のイスラム教のアラブの患者は、val166-to-gly ( V166G ) 突然変異 ( 232200.0004 ) ( 他の人口において発見されなかった ) を持っていました。
Seydewitz、及び、Matern ( 2000年 ) は、GSDアイオワと共に40人の患者の研究における100%突然変異検出レートを達成しました。それらは、5つの新奇な突然変異を確認しました。それらの著者は、分子の遺伝分析がGSDアイオワの診断のための新鮮な肝生検標本における酵素分析に対する信頼でき、便利な代替であることを提案しました。
Akanuma等。( 2000 ) GSDアイオワを持つ51人の無関係の日本の患者からの全ての対立遺伝子においてG6PT突然変異を確認しました。3つの新奇な突然変異を含んで、計7つの突然変異は、確認されました。最も普及している突然変異、102突然変異体対立遺伝子の88を占める727G-Tは、エクソン5の中で異常の3‐首位のスプライス部位を造ります。それらの著者は、ectopicallyに書き写されたG6Pase伝令RNAがlymphoblastoid小室で検出され得ることを論証し、そして、伝令RNAスプライシングに影響を及ぼす突然変異の特徴付けのために使われるかもしれません。それらは、非侵入性の分子の診断が究極的に酵素的な診断の慣用法 ( 日本の患者において肝生検を必要とする ) に取って代わるかもしれないと結論を下しました。
GSDタイプIaを持つ患者におけるジアゾキシドの使用は、グルコース恒常性の改善のためのRennert、及び、Mukhopadhyay ( 1968年 ) によって最初に示されました。その処置は、吹き出物発疹のために中止され、そして、後で忘れられました。この早期の観測に気付かない、Nuoffer等。各々、 ( 1997 ) GSDを持つ扱われた2人の元来前‐青春期の少女は、7、及び、4年のために低い‐服用量ジアゾキシド ( 1日当たり3 〜 4.8 mg/kg ) によってIa、及び、短い身長をタイプします。双方共が、印象的なケチャップ成長を示しました。これは、食事後のnormoglycemiaの延長、及び、薬剤による絶食乳酸アシドーシスの減少が原因であるように思われました。Nuoffer等。( 1997 ) 血乳酸アシドーシスがこの異常における成長遅延の主要原因であると推測しました。ジアゾキシドの作用様式は、K ( + ) ‐アデノシン三リン酸チャネル活性化と連結されるように思われます。膜のその結果生じる過分極は、インシュリンリリースを減少します。その薬は、食事の初めに、そして、寝る前に与えられました。
Faivre等。( 1999 ) 肝臓移植があったGSD Iaを持つ報告された3人の患者は、悪性形質転換、そして、貧しい代謝性のバランスに対する恐れを持つ全ての3人の患者における多発性の肝臓の腺腫、及び、最も若いものにおける厳しい成長遅延のために15、17、及び、23歳で成し遂げました。腎臓の機能は、全ての患者において正常でした。移植の後に続く6 〜 8年の間、生活水準は、非常に初めに向上しました ( 前の食事の抑制、及び、高さの壮観な増加のうちのいずれもないことに関して ) 。しかしながら、長期の合併症は、慢性肝炎Cを別のものにおける1つの忍耐強い痛風の発病、及び、第3の進行性腎不全の巣状の体節の糸球体硬化症に入れました。肝臓移植がGSDアイオワと関連していた巣状の体節の糸球体硬化症を防止しないことを示すためにその経験が行われました。
グリコーゲン蓄積症タイプIaを持つ患者において、血清トリグリセリド集中は、著しく上げられます、一方、リン脂質、及び、コレステロールレベルは、ほんの適度に上げられます。更に、VLDLと、LDLリポタンパク質留分の両方は、上げられます。これらの異常にもかかわらず、内皮性血管性の機能障害、及び、アテローム性動脈硬化症は、そのような患者においてまれであるように思われます。3‐競技者が立つ位置を示す目印等。( 2000 ) 研究されて、apoE ( 107741 ) 多形 ( 40人の患者 ) と、グリコーゲン蓄積症の患者における血清濃度 ( 20人の患者 ) の両方は、アイオワをタイプします。apoE座の各対立遺伝子の分布は、一般住民において報告されたそれと類似していました、一方、血清apoE集中は、GSD Ia患者に上げられました。apoE集中が10.35 +/- 3.80 mg/dL、対65の年齢にマッチされた正常なコントロールにおける4.08 +/- 1.23 mg/dLであったことを意味します。3‐競技者が立つ位置を示す目印等。( 2000 ) 仮定されて、血清における上げられたapoEレベルが増加したアテローム性動脈硬化症危険に釣り合わせる際重要な役割を果たすであろうことがGSDアイオワを持つ患者の脂質プロフィールと結合しました。3‐競技者が立つ位置を示す目印等。( 2000 ) 提案されて、その増加した肝臓合成が増加したレベルのapoEの有り得る病因学です。
キャベツの形をした飾りリボン、及び、Mansfield ( 1999年 ) は、タイプの分子遺伝学を復習しました、私、グリコーゲン蓄積症。
Weinstein等。( 2001 ) タイプIaグリコーゲン蓄積症で15人の患者を研究しました、そして、年齢、及び、クエン酸塩排泄の間の強い逆の指数の関係を発見しました。尿のクエン酸塩排泄は、代謝制御の標識に無関係でした。高カルシウム尿症は、15人の患者の9で発生し、そして、年齢と逆に同じく関連しました。Weinstein等。( 2001 ) 終わって、年齢によって悪化する低クエン酸尿症が代謝的に発生することが、患者をGSDアイオワで補償しました。低いクエン酸塩排泄、及び、高カルシウム尿症の結合は、腎石灰症、及び、腎結石症の病原において重要であるように思われます。Weinstein等。( 2001 ) 提案されて、そのクエン酸塩補足がGSDアイオワで尿道結石の腎石灰症、及び、発生を妨げる、もしくは改善する際有益であるかもしれません。
Wierzbicki等。( 2001 ) 確立したGSDアイオワと共に血縁からの1同胞における外因性分類している方法を使うGSD IaでapoB代謝回転を調査しました。おそらくリポたんぱくリパーゼ活動の欠如のために、それらの研究は、VLDLのhypocatabolism以外のVLDLの正常な肝臓の分泌を説明しました。中間の密度リポタンパク質 ( IDL ) の生産速度は、僅かに増加しました。しかし、LDLの回転率は、正常でした。Wierzbicki等。提案される ( 2001 ) コーンスターチ食餌、そして、豊富な制限、GSD Iaにおける重い混合高脂血症の処置に加えたそれは、恐らくはリポたんぱくリパーゼを活性化するfibratesを包含するべきであり、IDLのクリアランスを高めるかもしれず、そして、オメガ‐3つの脂肪酸 ( VLDLの肝臓の分泌を主として抑圧する ) よりむしろ。
動物モデル
レイ等。( 1996 ) G6Paseノックアウト・マウス ( 人間のGSD Ia患者の病態生理学をまねる ) を作成しました。ノックアウト・マウスにおいて、GTPase酵素力と、glucose-6-P輸送活動の両方は、破壊されました。肝臓、及び、腎臓におけるG6Pase、主要なgluconeogenicな組織を調査することによって、それらは、glucose-6-P輸送、及び、加水分解が緊密結合である個別の蛋白質によって遂行されることを論証しました。それらは、G6Pase触媒作用の修正されたトランスロカーゼの触媒のユニットモデルを提案しました。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001グリコーゲン蓄積症Ia [ G6PC、2-BP INS、FS130TER ]
タイプIaグリコーゲン蓄積症の患者において、レイ等。( 1993 ) G6PT遺伝子のエクソン3においてヌクレオチド459で2-bp挿入を構築します。その挿入は、ヌクレオチド467-469の停止コドンの世代と共にフレームシフト突然変異を引き起こしました。予測された遺伝子産物は、129のアミノ酸の厳しく先端を切られた蛋白質でした。その患者は、TA挿入のために同型接合のであり、そして、母、利用可能な唯一の親は、異型接合でした。レイ等。( 1995 ) 停止コドンの数に達するまでの130X参照としてこの突然変異に起因して、それは、フレームシフト突然変異によって発生しました。130X突然変異は、ヒスパニックの患者においてのみ確認されました。
.0002グリコーゲン蓄積症Ia [ G6PC、ARG83CYS ]
レイ等。( 1993 ) タイプIaグリコーゲン蓄積症の患者が2つの異なるG6PT突然変異のための複合した異型接合体であったと結論を下しました:各々、arg83-to-cys、及び、arg295-to-cys ( 232200.0003 ) は、2、及び、5をエクソンに設置しました。エクソン5突然変異は、母から父、及び、エクソン2突然変異から来ました。双方の突然変異は、CpG二重じまを包含すると考えられていました。レイ等。R83C突然変異体が検出可能なphosphohydrolase活動を持っていないことを ( 1994 ) 論証しました。
蛋白質SPを安定させる21-kDにおける欠陥のために新奇な形のタイプ1グリコーゲン蓄積症になるとしてのBurchell、及び、Waddell ( 1990年 ) によって元来報告された患者において、レイ等。実際G6PT遺伝子のエクソン2にR83C突然変異があったことを ( 1995 ) 論証しました。それらは、標準のGSDタイプアイオワを持つ患者において同型接合のそしてまた異型接合フォームにおける同じ突然変異を発見しました。Qu等。( 1996 ) 前の子供がhomoallelicであったアシュケナジムユダヤ人の家族における絨毛膜絨毛サンプリングによる行われた出生前診断、及び、双方の親は、R83C突然変異のために異型接合でした。分子の分析は、その胎児が影響を受けないことを示しました。
Parvari等。( 1997 ) 発見されて、R38C突然変異がそのDNA‐ベースの診断を提案するイスラエルで研究された全てのアシュケナジムユダヤ人の患者に存在したことがこのように肝生検を回避するこの人口における最初の診断のステップとして使われるかもしれません。
.0003グリコーゲン蓄積症Ia [ G6PC、ARG295CYS ]
232200.0002、及び、レイ等を見ます。( 1993 ) 。
.0004グリコーゲン蓄積症Ia [ G6PC、GLN347TER ]
タイプIaグリコーゲン蓄積症の患者において、レイ等。( 1994 ) 示されて、エクソン2におけるarg83-to-cys突然変異 ( 232200.0002 ) 、及び、エクソン5におけるgln347-to-ter突然変異のために異型接合性を混合します。後の突然変異は、無関係の家族の2同胞における同型接合のフォームにおいて検出されました。予測されたQ347X突然変異体G6Paseは、346のアミノ酸の先端を切られた蛋白質、野生の‐タイプのG6Paseより短い11のアミノ酸です。特定部位の突然変異誘発、そして、一過性表現分析は、突然変異体蛋白質がG6Pase活動がないことを論証しました。
.0005グリコーゲン蓄積症Ia [ G6PC、IVS4AS、G-T、+86 ]
GSD Iaを持つ、そして、8人の無関係の家族からの9人の他の日本の患者における26歳の人において、Kajihara等。( 1995 ) G6PT遺伝子においてスプライシング突然変異を確認しました。最初の患者は、従兄弟親の子孫であり、そして、小児期以来肝腫、及び、低血糖症の経歴を持ちました。GSD Iaの診断は、低血糖症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、及び、肝生検異常の調査結果に基づいていました。肝臓における残りのG6Pase活動は、新鮮なそしてまた以前に凍らせられた肝生検標本において標準の18%でした。弟は、同じく影響を受けました。患者の肝臓から準備をされた相補的DNAは、正常‐サイズで分類された相補的DNAなしで91のヌクレオチドの欠失を持っていました。その突然変異は、G6Paseポリペプチド146アミノ酸において生じました、carboxy‐ターミナル部分で更に短い、357残基の正常な遺伝子産物より。G6Pase活動が低かったので、正常な活動の18%が非特異的ホスファターゼ活動を反映したことは、思考でした、〜もしくは、ない、この突然変異のために同型接合のいくらかの無関係のGSD Ia患者に検出可能な。突然変異体genomicなDNAの分析は、それらのG6PT配列のヌクレオチド727でG-to-T転換を示しました。イントロン4、及び、エクソン5における患者のスプライス部位が正常なコンセンサス配列を持っていたが、正常なスプライシングは、発生しませんでした。スプライス部位から離れた所に設置された1つの塩基置換がスプライス部位を変更したと考えられています。Kajihara等。( 1995 ) 異常接続突然変異のその11%を示す引用されたデータは、新しいスプライス部位の創造を本物のスプライス部位配列における変化なしで表します。Nakai、及び、Sakamoto ( 1994年 ) は、新しい、5‐首位の、そして3‐首位の場所が本物の、5‐首位の、そして3‐首位のスプライス部位の上流の地域でのみ造られるということが分かりました。しかしながら、この特徴的に日本のGSD Ia突然変異は、例外です;新しい3‐首位の部位は、正常なスプライス部位の下流の地域で発生しました。
Akanuma等。( 2000 ) 発見されて、GSD Iaを持つ51人の無関係の日本の患者の研究におけるその最も普及している突然変異が102突然変異体対立遺伝子の88を占める727G-Tでした。
.0006グリコーゲン蓄積症Ia [ G6PC、ASP38VAL ]
4つの無関係のフランス語で、GSDを持つ患者は、Ia、シェバリエ‐Porst等をタイプします。( 1996 ) 発見されて、G6PT遺伝子においてD38Vミスセンス変異のための異型接合性を混合します。これは、エクソン1におけるヌクレオチド192のA-to-T転換に起因しました。その突然変異は、酸性アミノ酸 ( アスパラギン酸 ) を領域を測る最初に予測された膜内外の中程の非極性の疎水性アミノ酸 ( バリン ) に変えるために、予測されました。
.0007グリコーゲン蓄積症Ia [ G6PC、TRP77ARG ]
GSDに対して忍耐強いフランス語で、Ia、シェバリエ‐Porst等をタイプします。( 1996 ) 発見されて、G6PT遺伝子においてW77Rミスセンス変異のための異型接合性を混合します。その突然変異は、非極性の疎水性アミノ酸 ( トリプトファン ) を基礎的もの ( アルギニン ) に変えました。アミノ酸置換は、エクソン1におけるヌクレオチド308のT-to-C推移に起因しました。
.0008グリコーゲン蓄積症Ia [ G6PC、IVS1DS、A-G、+4 ]
GSD1Aに対して忍耐強いフランス語で、シェバリエ‐Porst等。( 1996 ) 5‐首位のドナーのポジション+4のA-to-G推移であると考えられて、G6PT遺伝子のイントロン1の部位を接合します。その患者は、この突然変異のための、そして、G188R突然変異 ( 232200.0012 ) のための複合した異型接合体でした。
.0009グリコーゲン蓄積症Ia [ G6PC、GLU110LYS ]
GSD Iaに対して忍耐強いフランス語で、シェバリエ‐Porst等。( 1996 ) G6PT遺伝子においてE110Kミスセンス変異を構築します。その突然変異は、酸性アミノ酸 ( グルタミン酸 ) を塩基性アミノ酸 ( リジン ) に変えました。それは、エクソン2におけるヌクレオチド407のG-to-A推移が原因でした。その突然変異は、複合した異型接合状態に存在しました。
.0010グリコーゲン蓄積症Ia [ G6PC、ALA124THR ]
GSDに対して忍耐強いフランス語で、Ia、シェバリエ‐Porst等をタイプします。( 1996 ) 非極性のアミノ酸 ( アラニン‐124 ) を極地のもの ( トレオニン ) に変えたエクソン3においてヌクレオチド449のG-to-A推移を確認しました。母から遺伝したこの突然変異は、GSDアイオワを持つ2同胞におけるQ347X突然変異 ( 232200.0004 ) と関連していました。
.0011グリコーゲン蓄積症Ia [ G6PC、GLY184GLU ]
タイプIaグリコーゲン蓄積症に対して忍耐強いフランス語で、シェバリエ‐Porst等。( 1996 ) 非極性の疎水性アミノ酸 ( グリシン‐184 ) を酸のもの ( グルタミン酸 ) に変えるヌクレオチド630のG-to-A推移を構築します。G184E突然変異は、酵素の推定上の細胞質の領域に位置しています。その突然変異は、既知の近親婚なしの家族において同型接合の状態に存在しました。
.0012グリコーゲン蓄積症Ia [ G6PC、GLY188ARG ]
3つの無関係のフランス語で、グリコーゲン蓄積症の患者は、Ia、シェバリエ‐Porst等をタイプします。( 1996 ) 発見されて、ヌクレオチド641からG-to-C転換のための異型接合性を構成します。基礎的もの ( アルギニン ) への非極性の疎水性アミノ酸 ( グリシン‐188 ) の変化に帰着して。この突然変異は、G184E ( 232200.0011 ) のように酵素の推定上の細胞質の領域に位置しています。
.0013グリコーゲン蓄積症Ia [ G6PC、ARG83HIS、ILE341ASP ]
タイプIa GSDを持つ2同胞において、リー等。( 1996 ) 発見されて、arg83-to-hisアミノ酸置換、及び、ile341-to-asp代用のために異型接合性を混合します。ヌクレオチド代用は、エクソン2におけるベースポジション327のG-to-A推移、及び、エクソン5におけるベースポジション1101のT-to-A転換でした。父は、エクソン2突然変異のために異型接合でした。一方、母は、エクソン5突然変異のために異型接合でした。
.0014グリコーゲン蓄積症Ia [ G6PC、VAL166GLY ]
イスラエルにおける2人のイスラム教のアラブの患者において、Parvari等。( 1997 ) G6PT遺伝子においてval166-to-gly ( V166G ) ミスセンス変異を確認しました。
