*231680 GLUTARICACIDURIA IIA

GA IIA
GLUTARICACIDEMIA IIA
ETHYLMALONIC-ADIPICACIDURIA ; EMA
多発性アシルCoAデヒドロゲナーゼ不足;MADD
電子伝達フラビンタンパク質、アルファポリペプチド、不足、の、
ETFA、不足、の、
電子伝達フラビンタンパク質、含まれるアルファポリペプチド;含まれるETFA

テキスト



クローニング
Finocchiaro等。( 1988 ) ETFのアルファ‐サブユニットの先駆物質をコード化するcDNAsをクローン化して、sequencedしました。cDNAsは、333のアミノ酸の全体のコーディング領域を含みました。計算された分子の数の人間の先駆物質は、35,084でした。



マッピング
相補的DNAを使うDNA、及び、in situハイブリダイゼーションがクローン化する体細胞雑種のサザン解析によって、Finocchiaro等。( 1987 ) 、そして、バートン等。( 1987 ) 示されて、エレクトロンのアルファサブユニットのための構造遺伝子がフラビンタンパク質を移すことが15q23-q25に位置しています。
ホワイト等。マウス ( Etfa ) における相同遺伝子が染色体13に位置していることを ( 1996 ) 論証しました。




表現型
タイプII glutaricaciduria ( GA II ) は、タイプと異なります、私、グルタル酸のばかりではなく乳酸ethylmalonicな酪酸のイソ酪酸、2-methyl-butyric、及び、イソ吉草酸の大きな排泄におけるその多発性アシル‐CoAデヒドロゲナーゼ不足結果における ( 231670 ) 。GA IIは、3つの分子のあらゆる1の不足に起因し得ます:電子伝達フラビンタンパク質、及び、電子伝達フラビンタンパク質デヒドロゲナーゼ ( 231675 ) のアルファ、及び、ベータ ( 130410 ) サブユニット。異なる欠陥によるGA IIの臨床像は、おそらく非識別可能です;各欠陥は、一連のおそらく遺伝子内の病巣の場所、及び、自然に依存する穏やかな、もしくは、簡素なケースに通じ得ます、すなわち、各場合 ( グッドマン、1993年 ) の突然変異。各々、ETFAにおける欠陥によるGA II、ETFB、及び、GA IIAとしてのETFDH、GA IIB、及び、GA IICのフォームを参照することが提案されます。
トルコの同じ小さな町からの健全な親の息子において、Przyrembel等。( 1976 ) 汗をかいている強い足においによって致命的な新生児酸性症、及び、低血糖症を示しました。グルタル酸の多量は、血、及び、尿において発見されました。その欠陥は、試験的にアシル‐CoA化合物のレンジの代謝に位置していました。全く同じに、恐らくは、早くに冒された子供は、死にました。有機酸代謝の障害を含む先天性代謝異常によって引き起こされた低血糖症、新生児期、または、小児期の間に通常現れます。このように、そのケースは、Dusheiko等によって報告しました。( 1979 ) 異常でした。19歳の女性は、挿話的嘔吐、重い低血糖症、及び、肝臓の脂肪浸潤を持っていました。親は、関係がありませんでした。彼女は、5人の子供の1でした。彼女の姉妹のうちの1人は、年齢7で吐き気、嘔吐、及び、`かび臭い'においを呼吸に発展させ、そして、低血糖性昏睡において3日後に死にました。年齢10で、第2の姉妹は、急性の発熱性の病気の後で黄疸、肝腫、及び、低血糖症を持つことを発見されました。彼女は、その病気から回復しました。しかし、`彼女の睡眠'で2年後に死にました。各々、glutaricで、ethylmalonicな酸の過剰量は、isovaleryl CoA、及び、ブチリルCoAの欠陥のある脱水素と一致している尿において発見されました。これらの有機酸、プラス、他のものは、未熟なakeeの摂取によって引き起こされたジャマイカ嘔吐病における過剰における尿において排泄されます。未熟なakeeは、毒素hypoglycin ( いくらかのアシルCoAデヒドロゲナーゼを抑制する ) を含みます。Dusheikoの患者における教養がある線維芽細胞等。( 1979 ) 酸化する示された減少した能力は、酪酸塩、及び、リジンを目印となる放射性同位元素‐しました。同様の患者は、Mongini等によって報告されました。( 1992 ) 。25歳の女性は、10年の年齢以来の筋の弱さ、吐き気、及び、嘔吐のエピソードについて不平を言いました。彼女は、双方の白内障、及び、斜視を持って生まれました。筋生検は、遊離脂肪酸蓄積を示しました。低脂肪食餌は、筋の弱さのエピソードを減少させました。Gregersen等。( 1982 ) リボフラビンによって5歳の首尾よい処置を報告しました。リボフラビン‐敏感なglutaricaciduriaタイプIIは、Uziel等によって報告されました。( 1995 ) 少年において、かつて持たずに徐々に進行性の痙攣性の運動失調、及び、白質萎縮を開発した人は、挿話的な代謝性の危機を経験しました。

Mantagos等。( 1979 ) 女性の患者の各親における部分的酵素欠損症のデモンストレーションによって常染色体の劣性遺伝を証明しました。CoudeによるGA IIAと呼ばれる新生児の致死のフォーム等。( 1981 ) 、できる限りX染色体・連関性であると考えられていました。クデ望遠鏡等。( 1981 ) 計5の発生のためにX染色体・連関性の遺伝の支えとなる系統であると報告されて、3同胞群における証明された、もしくは、仮定されたケースが直通の5人の予定保因者女性を関係づけました。( GA IIBは、Coude等によって使われる指定でした。( 1981 ) 穏やかなフォームのために、それは、現れました、ケトン症なしの再発性低血糖症として、そして、生存によるあまり厳しくない進化を成年期に示しました、 ) 、GA IIにおける分子の欠陥の更なる記述が示すのは、3つのフォームがIIA、IIBのための遺伝子を持つ常染色体の劣性遺伝形質全て、及び、染色体15、19、及び、4に位置しているIICであるということである ( 各々 ) 。

異常の典型的な臨床の特徴は、新生児期間にしばしば呼吸困難、筋肉の筋緊張低下、汗をかいている足におい、肝腫、及び、死です。Niederwieser等によって振り返られた12の以前に報告されたケースの。( 1983 ) 、7は、年齢5、及び、19年に先に死んだライフ、及び、わずか2人の患者の最初の5日で死にました。Niederwieser等。( 1983 ) 年齢7月に死んだ血族のユダヤ人の親の息子のケースを報告しました。証拠において加えられた覚書において、常染色体の劣性遺伝を示して、それらは、同じ生まれの冒された女性の出生前診断を示しました。

GA IIのそれらを持つイソ吉草酸血症 ( 243500 ) 細胞の融解によって、Dubiel等。( 1983 ) それを示されて、相補性が観察されたので、これらの異常が遺伝学上異なります。双方の異常において、isovaleryl-CoA脱水素は、ブロックされます。GA IIにおける欠陥は、アシルCoAデヒドロゲナーゼからミトコンドリア電子伝達鎖の補酵素Qまでのエレクトロンの移動に関連している蛋白質のうちの1つにあります。サルコシン血症、及び、sarcosinuriaは、この異常 ( グッドマン等、1980年; Gregersen等、1980年 ) において同じく観察されます。Harkin等。( 1986 ) 明らかに示されます、年齢で死んだ女性の患者の中枢神経系統、及び、腎臓の組織における特性、及び、おそらく特徴的な細胞質の、同種の、そして適度に高電子密度の膜を‐制限したボディ、5日。腎臓は、多数の皮質性の包嚢によって肥大しました。選択的な近位の管状のダメージは、糖尿に通じ、そして、アミノ酸尿症を一般化しました。その患者は、生まれつきのルイジアナケージャン共同体から来て、そして、新生児期間に同じく死んだ同胞を飼っていました。明瞭に、多発性アシル‐CoA脱水素異常 ( Amendt、及び、Rhead、1986年 ) のグループに多くの異質性があります。Ikeda等。( 1985 ) それであると判断されて、電子伝達フラビンタンパク質 ( ETF ) のアルファサブユニットの欠陥のある合成が厳しいMAD不足を持つ患者からの3細胞系統における基本的な欠陥です。Lehnert等。( 1982 ) 、Bohm等。( 1982 ) 、そして、多発性アシルCoA脱水素不足を持つその他示された奇形:先天性の多発性嚢胞腎、特徴的概形等。月、及び、Rhead ( 1987年 ) は、厳しい多発性アシル‐CoA脱水素異常によって患者からの細胞系統における2相補性の集団を検出しました。これは、glutaricaciduria IIA、及び、glutaricaciduria IIBにおける異なる欠陥と一致していました。radiolabell‐されたパルミチン塩酸の酸化によって分析されたように、後の異常からの細胞系統における代謝性のブロックは、前者より3倍更に厳しかった。遺伝子内相補性は、どちらの集団の中でも観察されませんでした。相補性は、ポリエチレングリコール融解の後で始められました。

ETFデヒドロゲナーゼタイプの厳しい不足を持つ患者は、特徴がある先天性奇形を持っています、一方、ETF不足を持つそれらは、そうしません;その場所、及び、uteroにおけるその結果生じる深い酸性症よりむしろ代謝性のブロックの厳しさは、正常な形態形成を妨害するかもしれません。Colevas等。( 1988 ) 2つのケースで病理学的調査結果を述べました。病巣のパターン、特に髄質への腎臓の異形成の顕著な局在は、それらの奇形が胎盤の移動によって訂正されない毒性の代謝産物の蓄積の結果であるかもしれないことを示唆しました。他の奇形は、大脳の脳回肥厚症、肺の低形成症、及び、顔の不具を含みました。脂質蓄積は、肝臓、心臓、及び、腎臓の管状の上皮において示されました、使用する全ての組織、エネルギーの一次光源としての脂肪酸。ウィルソン等。( 1989 ) 16のケースの8で奇形に関するレポートを構築します。それらの異常は、大頭症、大きな大泉門、高い前頭、平らな鼻の橋、眼角隔離症、及び、奇形の耳を含みました。筋緊張低下、大脳のグリオーシス、異所性、肝腫、肝臓の門脈周囲の壊死、多発性嚢胞腎、及び、生殖の欠陥のような異常は、ツェルヴェーガー症候群において異常を思い出させると考えられました。しかし、glutaricなethylmalonicで、adipicな、そして、イソバレルアルデヒド酸の隆起は、glutaricaciduriaタイプIIのために特徴があると考えられました。ウィルソン等。( 1989 ) それらが提案した糸球体基底膜で唯一の超‐構造変化を述べました、腎臓の包嚢形成において初期を表すかもしれません、そして、酵素研究が利用不可能であるとき、glutaricaciduriaのための診断の基準にIIを供給します。

前線脈等。( 1996 ) 注目に値されて、吸収不良によって引き起こされたいくつかの潜在性の不足が遺伝したミトコンドリア脂肪酸酸化と間違った‐診断されるであろうことが離脱します。それらは、glutaricaciduriaを思い出させるベータ酸化経路、または、プロフィールにおける欠陥を思い出させる有機酸プロフィールに直面してタイプII、可能な消化器障害が除外されるべきであることを提案しました。

Poplawski等。( 1999 ) 家族であると報告されて、説明されない新生児死亡がどちらを持ったかが発生しました。死の12年後に、縦並びの質量分析を使って、それらは、子供の記録された新生児スクリーニングカードにおいて異常なアシルカルニチンプロフィールを示すことによって多発性アシルCoAデヒドロゲナーゼ不足を回想して診断しました。

Onkenhout等。( 2001 ) 肝臓、骨格筋、及び、死後に3つのタイプのアシルCoAデヒドロゲナーゼの1の不足を持つ患者から獲得された心臓の脂肪酸組成を決定しました:メディア‐鎖 ( MCAD ; 607008 ) 、多発性 ( MADD ) 、そして非常に長鎖の ( VLCADD ; 201475 ) 。増加した量の多発性の不飽和脂肪酸は、トリグリセリド留分において独占的に発見されました。それらは、遊離脂肪酸、及び、リン脂質留分において検出されないでしょう。Onkenhout等。( 2001 ) MCADDの結果蓄積される不飽和脂肪酸酸化のその中間物であると判断されて、MADD、及び、VLCADDが中立のglycerolipidsにエステル化のための小胞体へ輸送されます。蓄積のパターンは、各疾患 ( 検死組織のトータルの脂質の脂肪酸分析を思いがけなく死んだ患者におけるミトコンドリア脂肪酸酸化欠陥の検出における有益な手段にする ) のために特徴を示します。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 GLUTARICACIDURIA IIA [ ETFA、VAL157GLY ]
タイプII glutaricacidemiaを持つ患者において、Indo等。( 1991 ) ETFA遺伝子においてT470の転換をGに確認しました。その転換は、バリン‐157にグリシンの代用をもたらし、そして、不安定なアルファ‐ETFに帰着しました。その患者は、同型接合のでした。Freneaux等。( 1992 ) 新生児開始による複合した異型接合体において同じ突然変異を構築します。
.0002 GLUTARICACIDURIA IIA [ ETFA、THR266MET ]
タイプII glutaricacidemiaを持つ4人の無関係の患者において、Rhead等。( 1992 ) 、そして、Freneaux等。( 1992 ) コドン266のトレオニンのためにメチオニンの代用を構築します。患者のうちの1人は、thr266-to-met突然変異のために同型接合のでした;他の3は、複合した異型接合体でした。4全ては、新生児開始を示しました。
.0003 GLUTARICACIDURIA IIA [ ETFA、GLY116ARG ]
新生児開始を持つ患者において、Freneaux等。( 1992 ) 発見されて、gly116-to-arg代用に帰着するヌクレオチド346でG-to-A推移を包含するthr266-to-met突然変異 ( 231680.0002 ) 、及び、別の突然変異のために異型接合性を混合します。
.0004 GLUTARICACIDURIA IIA [ ETFA、3-BP DEL、NT808 ]
新生児開始を持つ患者において、Freneaux等。( 1992 ) 発見されて、コドン270 ( フェニルアラニン ) の欠失に帰着して、ヌクレオチド808-810 ( 或いは、809-811 ) からthr266-to-met突然変異 ( 231680.0002 ) 、及び、3-bp欠失のための異型接合性を構成します。