*231200の巨大な血小板症候群
ベルナール-スリエ症候群;BSS
PLATELET GLYCOPROTEIN Ib、不足、の、
GLYCOPROTEIN Ib、血小板、含まれるアルファポリペプチド;含まれるGP1BA
GP Ib、含まれるアルファサブユニット
含まれるGLYCOCALICIN
PLATELET GLYCOPROTEIN Ib、多形、の、含まれます、
ヴォン・ヴィレブランド因子レセプター、不足、の、含まれます、
マクロ‐血小板減少症、含まれる家族性バーナード‐SOULIERタイプ
フォン・ビレブランド病、含まれる血小板タイプ
ベルナール-スリエ症候群、含まれる常染色体の優性
ベルナール-スリエ症候群、含まれるタイプA
テキスト
バーナード、及び、Soulier ( 1948年 ) は、非常に大きな血小板を持った患者における先天性の出血する異常、及び、穏やかな程度の血小板減少症について述べました。全ては、著しく延ばされた出血時間を持っていました。すなわち、血小板膜のGrottum、そして、Solum ( 1969年 ) 発見された異常は、シアル酸の満足を減少させました。Cullum等。( 1967 ) 血小板減少症、形態論的に異常な血小板、長期の出血する時間、低い血小板thromboplasticな活動、及び、正常な凝固収縮が特色である出血する異常によってシチリア島の起源の家族を描写しました。血小板のリン脂質満足は、増大しました。それらの著者は、異常に奇怪な血小板の急速な除去が血小板減少症の原因となるかもしれないことを提案しました。血小板の形態論の異常は、優性であると考えられていました。家族の2つのメンバーは、同型接合体であると判断されました。それらの両親は、従兄弟でした。5人の子供の全ては、明白な異型接合体でした。異型接合体のうちの何も、異常な出血をしていませんでした。同じ異常は、Kanska等によって家族において描写されました。( 1963 ) 。ウェイス等。( 1974 ) この症候群においてその血小板を提案する考え抜かれた2人の黒い従兄弟、及び、提示された証拠は、第8因子のヴォン・ヴィレブランド因子活動のためにレセプターに欠けます。( フォン・ビレブランド病における異常な血小板機能は、減少したレベルの血漿における第8因子が原因です。ヴォン・ヴィレブランド因子は、高い塩濃度によって第8因子の凝固促進性の活動から分離され得ます、 ) 、内皮下層への血小板の接着は、この疾患において損なわれます。減少する糖タンパク質、〜もしくは、異常な、これにおいて、異常は、この障害と関係があるかもしれません。ベルナール-スリエ症候群の2人の患者において、Nurden、及び、カン ( 1975年 ) は、血小板からの膜留分において155,000分子量糖タンパク質のトレース以上を発見することができなかった。シアル酸内容の以前に報告された調査結果、及び、バーナード‐Soulier血小板の電気泳動移動度の減少は、首尾一貫しています。カン等。( 1976 ) 欠陥を確認しました、ウサギ大動脈内皮下層への血小板粘着。immuno-electron-microscopic技術によって研究されたとき、第8因子‐VIII-von Willebrand蛋白質は、バーナード‐Soulier血小板上で明らかに正常でした;しかしながら、メジャーな血小板糖タンパク質の内容の減少は、2つの方法によって見い出されました。ベルナール-スリエ症候群の3人の患者において、Kunicki等。( 1978 ) キニジン、及び、キニーネ‐依存の抗体のために血小板膜レセプターを検出しないでしょう。他のものが発見したように、それらの血小板は、同様に糖タンパク質Ib、及び、Isが欠けていました。正常な血小板において、BSSで第2の膜欠陥の存在を提案して、糖タンパク質の完全な卵割は、抗体レセプター活動への影響をほとんど持っていませんでした。その証拠は、今明瞭です、そこのそれは、欠陥です、で、Willebrand出身の、ベルナール-スリエ症候群 ( Hagen等、1980年; Moake等、1980年 ) におけるレセプター、及び、それ、正常なレセプターは、糖タンパク質です、私 ( Nurden、及び、カン、1975年 ) 。異型接合体 ( 例えば、親 ) は、糖タンパク質における減少を持っています、私、しかし、血小板機能、及び、異常な出血なしの障害なし。
モンゴメリー等。( 1983 ) 示されて、分析がマウスに上げられた単クローン抗体を使っていることは、ベルナール-スリエ症候群における糖タンパク質Ib、そして、Glanzmannにおける糖タンパク質IIb/IIIaの不足が血小板無力症 ( GTA ) であると承認し得ます。それらは、BSSを持つ3人の患者、及び、GTAを持つ6を研究しました。GTA患者のうちで、3は、抗体 ( タイプします、私、GTA ) に取るに足らない束縛を持っており、そして、3は、束縛 ( タイプII GTA ) を非常に減少させました。血小板糖タンパク質Ib ( GP Ib ) は、2本のポリペプチドチェーン、143,000 MWのα鎖、及び、22,000 MWのベータ鎖 ( 138720 ) ( ジスルフィド結合によって連結される ) から成ります。Glycocalicinは、GP-Ib分子からカルシウム‐依存の蛋白質分解酵素によるたんぱく分解性の卵割まで得られた105,600 MWの1つのチェーンを持つ可溶性の糖タンパク質です。BSS血小板 ( この蛋白質を欠く ) による仕事から、GP Ibは、内皮下層への血小板の接着に関連しており、そして、ヴォン・ヴィレブランド因子、及び、トロンビンのためにレセプター活動を持っているように思われます。SDS‐ページによって、Moroi等。( 1984 ) GP Ibの多形を構築します。発見された4対立遺伝子のための日本語の遺伝子頻度は、以下でした。A、0.073 ;B、0.011 ;C、0.561 ;そして、D、0.355。異なるGP-Ib表現型の血小板は、同じ機能的特質を示しました。それらの著者は、131の科目を研究しました。表現型の頻度は、かなりそれら4‐対立遺伝子系の仮定に基づく遺伝子頻度 ( カウントすることによって得られる ) に要求することと一致しました。更に、個人は、せいぜい2つのタイプしか持っていませんでした;SDS-PAGE上の2本のバンドの相対量は、各人の点でほぼ等しかった;その表現型は、多発性のtestings上で一定であり、そして、子供の表現型は、両親のそれらと一致していました:<例>、珍しい表現型BCを持つ人の親は、CC、及び、BDでした。Stricker等。( 1985 ) リンパ球増殖症の患者で獲得されたベルナール-スリエ症候群を述べました。それらは、IgG抗体 ( リストセチンによる、そして、ヴォン・ヴィレブランド因子による正常な血小板の集合を抑制した ) を示しました。ウエスタンブロットによって、それらは、それが特に正常な血小板に存在し、しかし、BSS血小板において欠けているMW 210,000の抗原に結び付けられた抗体であると分かりました。GP Ibへのこの蛋白質の関係、及び、血小板、及び、ヴォン・ヴィレブランド因子の相互作用におけるその正確な役割は、記述を待ちます。
Michelson等。( 1988 ) GP Ibの大きなintraplateletプールがあるという証拠を提示しました。ベルナール-スリエ症候群は、GP Ibのばかりではなくそれが複合体‐されるGP IX ( 173515 ) の不足、及び、GP V ( MW 86,000 ) の不足によって示されています。それらの結合された不足に関して責任があるこれらの3糖タンパク質の間の公分母は、説明されないままであります。ロペス等。( 1987年、1988年 ) 、各チェーンに予測された一次構造を提供するために、GP Ibのアルファ、そして、ベータサブユニットをコード化する特徴付けられたcDNAs。血清のロイシン‐豊かなalpha-2-glycoproteinにおいて、ロイシン‐豊かな糖タンパク質 ( LRG ) 区分と称されて、それらの構造は、24のアミノ酸の唯一の配列の存在によって示されています。アルファと、ベータ鎖の両方は、Nに連結された糖鎖形成部位を持つ膜内外蛋白質です。装置等。( 1989 ) GP IXをコード化し、そして、ヌクレオチド配列を決定した相補的DNAをクローン化しました。それは、複合的GP Ibの更に大きな成分の膜挿入、及び、オリエンテーションを提供するかもしれない比較的小さな ( MW 17,000 ) 蛋白質です。〜のだが、商品等。( 1990 ) 糖タンパク質Ib、フィンチ等のα鎖のための遺伝子において点突然変異を示しました。冒された同胞が異なる遺伝子内のTaqI RFLPパターン、及び、誠実な第一級の親類を持った家族におけるバーナード‐Soulier疾患における突然変異の部位が1つと同じパターンを示したので、 ( 1990 ) その遺伝子を除外しました、〜もしくは、冒された同胞の他方。バーナード‐Soulier疾患において血小板膜糖タンパク質をコード化する他の遺伝子における欠陥がアセンブリの失敗、及び、GPに加えて複合的なヴォン・ヴィレブランド因子レセプターの細胞表面表現の原因となるかも知れません、複合的な。これらは、GP Ib‐ベータ、GP IXを含み、そして、恐らくはGP V. This提案は、観測から起こります、血小板GP IIb-IIIa ( 273800、173470 ) 、及び、T細胞受容器/CD3のようなその他の膜複合体、複合的な ( 186790、186830、186740 ) 対等の表現を正常なレセプター集合のための多発性サブユニットに要求します。
血小板糖タンパク質Ib分子運搬双方共のglycocalicin部分、高く、そして、トロンビン ( ハーモン、及び、Jamieson、1986年; Michelson等、1986年 ) のための穏やかな親和性のレセプタ部位。Steinberg等。glycocalicinの ( 1987 ) の測定された血漿濃度、血小板減少症の分類補助としてのGPIbのたんぱく分解性の破片;値は、骨髄抑圧の状況において低かった、そして、正常であった、もしくは、血小板代謝回転が加速されたとき、上げられました。
ベルナール-スリエ症候群に対して忍耐強いスウェーデン語の場合は、Waldenstrom等。( 1991 ) 親には17世紀に共通の祖先がいたということが分かりました。これ、及び、別のものにおいて、時間から血をとる患者は、dDAVP ( 1-deamino-8D-arginineバソプレッシン ) の注入によって短くされました。それは、完全に正常化されませんでしたのだが。
ゲノミッククローンを使うin situハイブリダイゼーションによって、Wenger等。GP1BA遺伝子が17pter-p12に位置していることを ( 1989 ) 論証しました。
糖タンパク質Ib ( IX ) 膜レセプターのアルファ‐サブユニットの中に設置された血小板‐特効性の同種抗原Sib ( a ) は、血小板輸血不応性の病原に関連しています。Murata等。( 1992 ) GP Ib‐アルファ配列のポジション145でトレオニン/メチオニン二形性を確認しました、そして、Sib ( a ) 抗原がメチオニン‐145を含む分子と一致することを決定しました。2‐対立遺伝子のコドンは、GP1BA遺伝子からの増幅されたgenomicなDNA破片の制限酵素分析によって検出されました。61の健全な献血者の間で、各々、対立遺伝子頻度は、トレオニン‐145そしてメチオニン‐145のコドンのための89%、及び、11%でした。陽性の相互関係は、アンチ‐Sib ( a ) 抗体による血小板反応性、及び、メチオニン‐145符号化対立遺伝子の存在の間に存在しました。それらの調査結果は、ドナー、及び、レシピエント血小板にマッチするために、輸血薬において有益な方法を提供します。ビール等。( 1994 ) 同じく、提案されて、そのglycocalicinがある疾患における有益な血小板標識です。
ベーカー等。( 2001 ) 人間の血小板抗原‐2a ( HPA-2a ) としてのthr145多形、及び、HPA-2bとしてのmet145に起因します。
ベルナール-スリエ症候群は、糖タンパク質Ib‐ベータ ( GP1BB ; 138720 ) ( Budarf等、1995年 ) の遺伝子、及び、糖タンパク質IX ( GP9 ; 173515 ) のための遺伝子における突然変異に同じく関係しました。これらは、GP1BA遺伝子における突然変異のために古典的BSSのために指定タイプAを予約するベルナール-スリエ症候群タイプB、及び、C ( 各々 ) と言われるでしょう。
巨大な血小板表現型、そして、血小板減少症の分子のベースは、明瞭ではありませんでした。放心したレセプター複合体と関係があることが推測されましたのだが。商品等。( 2000 ) マウスのGp1ba遺伝子を崩壊させました、そして、マウスのモデルが人間のベルナール-スリエ症候群の品質証明特性を要約すると述べました。更に、移植遺伝子の技術を用いて、それらは、マウス血小板を循環させることの表面上の人間の糖タンパク質Ib‐アルファサブユニットの表現によってマウスのBSS表現型を救助しました。
C/T GP1BA遺伝子のイニシエーターATGコドンからの-5ポジションの多形は、Kaski等によって最初に報告されました。( 1996 ) 、そして、` Kozak 'コンセンサスヌクレオチド配列の中に位置しています。このポジションのシトシン ( C ) の存在は、GPIb/V/IX複合体 ( Afshar-Kharghan等、1999年 ) の表面の表現を著しく増加します。この結果は、Ishida等を促しました。( 2000 ) 、GP1BAのKozak配列多形の存在にアジアの人口の試験をし、そして、この多形が冠状動脈の動脈の病気に役割を持っているかどうかを決定するために。各々、シトシンの頻度は、日本の、そして韓国の人口において0.283、及び、0.219でした。C対立遺伝子は、人間の血小板抗原‐2a、そして、更に小さなタイプの縦並びの反復 ( VNTR ) の変数数と連結されます。関連は、ケースコントロールスタディにおけるこれらの対立遺伝子、及び、冠状動脈の動脈の病気の間で観察されませんでした。
3つの多形現象は、GP1BA遺伝子において述べられました:ポジション ( 早くに参照される ) のKozak T/C多形、縦並びの反復 ( VNTR ; 231200.0002 ) の変数数、及び、thr145-to-met多形。そしてその上、早くに参照されます ) 。これらの各々は、ヴォン・ヴィレブランド因子とGP1BAとの相互作用を高めるかもしれません。ベーカー等。これらの多形が第1年の候補者遺伝子であるか否かに拘らず、 ( 2001 ) 研究されて、虚血性ECGは、打ちます。研究されたコーカサス地方のオーストラリアの人口におけるT/C異型接合体の頻度 ( 22.8% ) は、他の人口においてそれと類似していました。異型接合遺伝子型は、発作集団 ( 32.2% ) において高められ、そして、増加した相対的危険は、高血圧症、糖尿病、高脂血症、喫煙、及び、前の血管性の出来事のような従来の心臓血管の危険因子のために適応した後でまだ明白でした。CC同型接合体は、普通でなく、そして、その研究は、単独でCC遺伝子型の役割を調査するために、動力を供給されませんでした。それらの著者は、それという仮説を立てました、Kozak多形は、虚血性の発作の病原に影響を与えます。なぜなら、C対立遺伝子は、血小板表面上でレベルの血小板糖タンパク質GP Ib‐アルファを増加しますからだ。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001ベルナール-スリエ症候群[ GP1BA、TRP343TER ]
商品等。( 1990 ) solubiliz‐された血小板の免疫ブロット法が更に小さな免疫反応性の種の存在以外の正常なGP Ib‐アルファの欠如を示した患者においてベルナール-スリエ症候群の分子のベースを分析しました。正常な蛋白質と共に、先端を切られたポリペプチドは、同じく存在しました ( 彼の4人の子供の患者の母、及び、2からの血小板において ) 。商品等。( 1990 ) トリプトファンからナンセンスコドン、TGAまでそれを変えたコドン343 ( TGG ) において推移を確認しました。
.0002血小板糖タンパク質Ib多形[ GP1BA、92-BP DUP、SER399-THR411 DUP、変数反復]
Moroi等。( 1984 ) 血小板ヴォン・ヴィレブランド因子レセプターの4多形変異株を示しました。マイアー、及び、Schellenberg ( 1990年 ) は、その多形がGP Ibのα鎖のひどくglycosylatedされたマクロ‐グリコペプチド領域におけるサイズ差異が原因であることを示しました。アルファサブユニットのこの領域が縦並び的に繰り返された配列 ( ロペス等、1987年 ) を含むので、ロペス、及び、ルードウィヒ ( 1991年 ) は、種々の民族の起源の120人の人からのこの領域と一致するgenomicなDNAを増幅しました。それらは、異なるサイズの集団3対立遺伝子 ( 39-bp配列反復の数の点で異なった ) においてそれが13‐アミノ酸配列の完璧な重複、thr411 ( 公表された配列に基づくナンバリング ) へのser399につながるということが分かりました。最も小さなisoformは、そのような1配列を含み、次に大きな2は、繰り返し、そして、最も大きな3は、繰り返します。反復配列は、潜在的なO‐糖鎖形成のための5つの場所を含みます、そして、それは、繰り返されたものと共に、アミノ酸は、異なるisoformsの間の約6,000の分子量における増加する差異に帰着するでしょう。反復の数における差異は、延長されたglycosylat‐された領域の長さを変え、そして、アミノ酸末端ligandを‐縛る領域、及び、原形質膜の間の距離、VWFの束縛、もしくは、剪断力へのこの相互作用の感受性との微かな関係を持つであろう効果を変えるために、予測されました。
.0003フォン・ビレブランド病、血小板タイプ[ GP1BA、GLY233VAL ]
疑似‐フォン・ビレブランド病として同じく知られている血小板‐タイプのフォン・ビレブランド病は、患者の血小板によるヴォン・ヴィレブランド因子の異常に高められた束縛が特色である常染色体の優性の出血する異常です。GP Ib‐アルファのα鎖のためにgenomicなDNA暗号づけを増幅するためのPCR、そして、配列を使うこと、ファージベクター、ミラー等への増幅されたDNAの次のクローニング。( 1991 ) 残基233のグリシンのためのバリンの代用に帰着するGP1BA遺伝子において突然変異を構築します。発端者の家族の全ての7つの冒されたメンバーは、突然変異体対立遺伝子のために異型接合でした。gly233-to-val突然変異の機能的な結果を評価するために、Murata等。( 1993 ) 組換え体を組み立てました、val233を含むGP Ibのアルファサブユニットのアナログ。val233代用を持つ組換え体破片は、血小板‐タイプのフォン・ビレブランド病において複合的なGP Ib-IXの機能的な異常を再現しました。
.0004ベルナール-スリエ症候群、常染色体の優性[ GP1BA、LEU57PHE ]
コーカサス地方の家族の2世代に、ミラー等。常染色体の優性形のベルナール-スリエ症候群の ( 1992 ) の考え抜かれた5人の患者。その発端者は、13歳の男性でした、です、参照する、歯の抜去術の前に注目に値された血小板減少症の評価のために。彼は、鼻出血の頻繁なエピソードを持っていました ( それらのうちの1つが入院を必要とするのに十分に厳しかった ) 。母は、人を除く他の冒された家族メンバーと同様に出血する問題の長い経歴を持っていました、本質的に陰性の出血する経歴を持っていた、ミラー等。( 1992 ) GP Ib‐アルファロイシンの縦並びの反復の中の高く保存されたロイシン‐57残基のためのフェニルアラニンの代用のために異型接合性を確認しました。示された冒された個人は、下劣な血小板体積を増大させました。
.0005フォン・ビレブランド病、血小板タイプ[ GP1BA、MET239VAL ]
疑似‐フォン・ビレブランド病の父、及び、2人の娘において、ラッセル、及び、ロス ( 1993年 ) は、メチオニンのためのバリンの代用に帰着したコドン239においてA-to-G推移を示しました。示された異常なレセプターは、配位子、ヴォン・ヴィレブランド因子のために親和性を増加しました。
.0006ベルナール-スリエ症候群[ GP1BA、ALA156VAL ]
ベルナール-スリエ症候群の患者において、ウェア等。( 1993 ) アラニン‐156のためにバリンの代用を確認しました。この突然変異は、血小板糖タンパク質Ib‐アルファのロイシン‐豊かな反復に位置し、そして、ヴォン・ヴィレブランド因子によって拘束力があることの損失と関連しています。
.0007ベルナール-スリエ症候群、カルルスタードタイプ[ GP1BA、TRP498TER ]
終生の出血する問題を持つ73歳の男性において、Holmberg等。先端を切られたポリペプチド鎖に帰着して、 ( 1997 ) GP1BA遺伝子においてtrp498-to-ter突然変異を構築します。以前に報告された先端を切られたフォームと対照的に、これは、ベータ‐ポリペプチドによるジスルフィド結合に専念していたjuxtamembranousなシステインと同様に、トランス‐膜の領域の部分を含みました。その患者は、胃出血の硬膜下血腫、及び、厳しいエピソードを経験しました。血小板減少症は、小児期に診断されました。患者の親には、遅い17世紀に共通の祖先がいました。ベルナール-スリエ症候群の診断は、巨大な血小板、放心したリストセチン集合、及び、酵素結合免疫吸着検定法 ( Waldenstrom等、1991年 ) を持つ血小板上の検出可能なGPIbなしによる血小板減少症に基づいていました。
.0008ベルナール-スリエ症候群[ GP1BA、TRP126TER ]
Noda等。( 1995 ) 、そして、Iwanaga等。3人の無関係の日本の患者におけるtrp126-to-terナンセンス突然変異は、 ( 1998 ) BSSであると確認しました。これらの表面上無関係の患者が九州、日本の周辺における同じ地理的なエリアに住んでいたが、ハプロタイプ分析は、あらゆる創立者効果が非常に古代であったにちがいないことを示唆しました。その突然変異は、同じエリアからの100人の正常なボランティアにおいて確認されませんでした。
