*230500ガングリオシドーシス、一般化されたGM1、タイプI

BETA-GALACTOSIDASE-1‐1つの不足
GLB1不足
ガラクトシダーゼ、含まれるベータ‐1 ;含まれるGLB1
MORQUIO疾患、含まれるタイプB
含まれるムコ多糖類タイプIVB
含まれるMPS IVB
含まれるエラスチン‐結合タンパク質

テキスト
着陸等。( 1964 ) 与えました、さまざまに`投手変異株'、'pseudo-Hurler疾患、及び、内臓の併発による'Tay-Sachs疾患と呼ばれたこの実体の最初の決定的な記載、オブライエンet al。その指定がガングリオシドーシスを一般化した'ことを ( 1965 ) 提案しました、Theは、特徴になります、です:ライフの最初の2年以内の死につながる ( 1 ) の厳しい大脳の退行変性;ニューロンにおける、そして、肝臓の、脾臓に関する、そして他の組織球における、そして、腎臓の糸球体の上皮におけるガングリオシドの ( 2 ) 蓄積;そして、 ( 3 ) 、Hurler疾患と類似する骨格変形の存在。蓄えられるガングリオシドは、テイサックス病においてそれと異なります。それは、オブライエン等によってGm ( 1 ) ガングリオシドであると確認されました。( 1965 ) 。それらを出産前開始によるガーゴイリズムと解釈して、Caffey ( 1951年 ) は、おそらく最初の場合を描写しました。スコット等。( 1967 ) 冒された同胞を描写しました。腎生検は、糸球体の上皮の液胞において糖脂質よりむしろ酸性のムコ多糖の貯蔵を示しました。それらの液胞は、リソソームを表すと考えられていました。それらは、全身性ガングリオシドーシス ( 同じくそれらが内臓神経のリピドーシスと呼んだ ) が密接にそれが臨床上、そして、放射線的に類似するハーラー症候群と関係があるかもしれないことを提案しました。Grossman、及び、デンマーク人 ( 1968年 ) は、ハーラー症候群のそれらと類似するX線の特徴を示し、皮膚線維芽細胞によってムコ多糖の合成、及び、貯蔵を増加し、そして、双方の親において線維芽細胞の変色反応を示しました ( 常染色体の劣性遺伝をサポートして ) 。Giugliani等。( 1985 ) 発見されて、GM1‐ガングリオシドーシスが最もしばしば先天性代謝異常であったことがポルト・アレグレ、ブラジルでPediatrics Serviceで診断しました。8人の家族の研究から、それらは、増加した胎児の損失、及び、macrosomyが特徴であるということ、そして、空胞があるリンパ球が有益な診断の手掛りであるということを提案しました。ほとんど全ての患者は、網膜の腰椎、そして、サクランボスポットに変化を持っていました。目立つ心臓の併発によるベータ・ガラクトシダーゼ不足の異型は、ベンソン等によって述べられました。( 1976 ) 、Kohlschutter等。( 1982 ) 、そして、ローゼンバーグ等。( 1985 ) 。Beratis等。( 1989 ) 広汎性体幹角化血管腫がGM1‐ガングリオシドーシスを持つ少年における10ヶ月の年齢の前に現れると述べました。それらの血管角化腫は、集まりを形成しませんでした。しかし、大いにボディ、及び、近位の肢にまき散らされました。同じく、血管角化腫は、陰茎、及び、陰嚢上で観察されませんでした。オブライエン等。( 1990 ) イヌのGM1‐ガングリオシドーシスの場合に同種間骨髄移植を若い時に行いました。首尾よい接ぎ木にもかかわらず、利益は、発見されませんでした。
Prieur等。( 1991 ) ベータ・ガラクトシダーゼの不足があった羊における示されたGM1‐ガングリオシドーシスは、アルファ‐ノイラミニダーゼの不足と結合しました。Skelly等。( 1995 ) 羊のGM1‐ガングリオシドーシス ( lysosomalなbeta-D-galactosidaseのみの特効性の不足があった ) の新しいフォームを描きました。

Okada、及び、オブライエン ( 1968年 ) は、ベータ・ガラクトシダーゼ不足が一般化されたガングリオシドーシスの基本的な欠陥であることを論証しました。同じ酵素 ( EC 3.2.1.23 ) は、ムコ多糖の下方のGm ( 1 ) 、及び、ブレークの少糖部分からターミナルのガラクトースを割ります。オブライエン ( 1969年 ) は、酸性のベータ・ガラクトシダーゼの全ての3イソ酵素、A、B、及び、Cが大いに全ての組織が欠けているということが分かりました。理論的に、ベータ・ガラクトシダーゼ座の連鎖の家系調査は、全身性ガングリオシドーシス ( 歌い手、及び、Schafer、1972年 ) を持つ患者の家族において行われるでしょう。Galjaard等。4つのタイプのの間の細胞雑種における ( 1975 ) の考え抜かれた相補性。それらは、タイプ1、及び、2が同じ座を包含する、一方、1秒当たり、そして個別の座で突然変異からの3そして4の結果をタイプすると結論を下しました。タイプ1、及び、2は、おそらくここ230500、及び、230600にリストされたタイプでした。タイプ3は、Pinsky等によって示されました。( 1974 ) 、4歳の少女 ( 遅く、しかし、連続的な精神運動の発生、内臓巨大症なし、及び、最小の骨格異常を持った ) において。タイプ4は、ベータ・ガラクトシダーゼ不足 ( 230650 ) の成体形でした。地塁等。( 1975 ) ファージ導入によって大腸菌ベータ・ガラクトシダーゼの移動をガングリオシドーシス線維芽細胞に示しました。オブライエン ( 1975年 ) は、それを提案しました、同じ酵素において異なる突然変異の表現型は、もののために広く変化するかもしれません、遺伝子/1、ポリペプチド/多くの基質、主義。異なる突然変異は、他のものより更に1以上の基質特異性を損なうかもしれません。ベータ・ガラクトシダーゼ不足、及び、様々な表現型 ( すなわち、私、II、または、IIIとタイプします ) を持つ16人の患者は、研究され、そして、全ては、交さ反応物質‐陽性の突然変異体酵素 ( オブライエン、及び、Norden、1977年によるレビュー ) を持つことを発見されました。交さ反応物質‐陽性のケースに含まれます、成人のうちの1人です、そのGaljaard等をタイプします。( 1975 ) 力であると判断されて、それが相補性を示したので、規定の突然変異です。GM1‐ガングリオシドーシスの成体形を持つ少なくともいくらかの患者が構造上変更されたベータ・ガラクトシダーゼを持っているという証拠は、Mutoh等の研究によって提供されます。( 1988 ) 、デモをした人は、突然変異体酵素の特質、及び、このフォームを持つ患者の肝臓から分離された酵素の変更された明白な分子のウエイトを変更しました。ベータ・ガラクトシダーゼは、1つのタイプのサブユニットを持っています。オブライエン、及び、Norden ( 1977年 ) は、酵素活性が三次構造への影響のために2の異なる突然変異体対立遺伝子の異核共存体において回復するであろうという可能性について論じました。おそらく、同じものは、遺伝的化合物である個人において活発に発生するでしょう。Hoogeveen等。乳児のものにおける突然変異、及び、GM1‐ガングリオシドーシスの成体形が先駆物質ベータ・ガラクトシダーゼのリン酸化を妨害することを ( 1986 ) 示しました。その結果、その先駆物質は、リソソームに区分される代りに隠され、そして、更に処理されます。

De機知等。( 1977 ) ( 或いは、a ) ベータ・ガラクトシダーゼ座が染色体22 ( 22q13-qter ) にあると結論を下しました。マウス‐人の体性の雑種細胞の研究によって、Rushton、及び、Dawson ( 1977年 ) は、全てのグリコスフィンゴリピドベータ・ガラクトシダーゼが染色体12にある、しかし、個別のベータ・ガラクトシダーゼの数の問題に答えないであろうと結論を下しました。それらは、galactosylceramide、lactosylceramide、及び、ベータ・ガラクトシダーゼの活動を研究しました。ショー等。( 1978 ) 人‐マウスの体性の小室でこの酵素のために遺伝子の染色体アサインメントを決定するための酸性のペーハー最適を持つ人間の肝臓ベータ・ガラクトシダーゼへの種特異的抗血清を使いました、雑種。その抗血清は、enzymaticallyに無活動のcrossreactingしている材料を肝臓に投げ落としました。それらは、染色体3のアサインメントをサポートしたデータを生成しました。ベータ・ガラクトシダーゼの中立のアイソザイムは、この突然変異において影響を受けません;それは、この異常が欠けており、そして、染色体3 ( <例>、Shows等、1978年 ) によってコード化されるために示されたlysosomalな酸性のベータ・ガラクトシダーゼ‐Aです。人‐チャイニーズハムスター細胞雑種の研究において、deウィット等。( 1979 ) その染色体3、及び、22であると判断されて、ベータ・ガラクトシダーゼのために構造上の座を持ちます。それらは、染色体12上で座に関する証拠を発見しないでしょう。染色体3、または、22までのベータ・ガラクトシダーゼのアサインメントの明白な矛盾は、双方共が酵素の表現にとって必要であるということの論証によって解決されるように思われます。ベータ・ガラクトシダーゼ座 ( 染色体3に位置しており、そして、一般化されたガングリオシドーシスにおける突然変異体である ) は、都合よくbeta-galactosidase-1‐1 ( EC 3.2.1.23 ) と言われ得ます。染色体22にあると考えられている座は、beta-galactosidase-2‐2 ( GLB2 ) と称されました。次の研究は、`第2のベータ・ガラクトシダーゼ座'をそれに示しました、ベータ・ガラクトシダーゼと、ノイラミニダーゼの両方のためのlysosomalな防御性のある蛋白質のためのコード、そして、22ではなく染色体20に位置します;256540を見ます。

研究することによって、組換え体は、マウス、Naylor等の緊張を近親交配させました。( 1982 ) それであると考えられて、アミノアシラーゼ‐1、及び、ベータ・ガラクトシダーゼAがマウス染色体9上で離れて10.7地図単位です。トランスフェリンが密接にマウスにおけるこれらの2座と連結されるので、それらは、人間のトランスフェリン遺伝子が染色体3にあるかもしれないことを提案しました。それは、ACY1、及び、GLB1を運ぶということが知られている。一口等。( 1985 ) それであると判断されて。一方、ベータ・ガラクトシダーゼのための構造遺伝子は、染色体3まで位置します。染色体22の存在が32-kd蛋白質の存在と同時に起こります。防御性のある蛋白質と呼ばれるこのポリペプチドは、ベータ・ガラクトシダーゼモノマーを高い分子量多量体に集めることによってベータ・ガラクトシダーゼのin vivo安定性に不可欠です。3p14.2-p11のde novoの間隙の欠失のケースにおいて、ハーツ等。このように遺伝子の部位としてこの領域を除外して、 ( 1988 ) 正常なレベルのbeta-galactosidase-1‐1を創設します。Takano、及び、Yamanouchi ( 1993年 ) は、遺伝子を3p21.33に割り当てるために螢光in situハイブリダイゼーションを使いました。

Oshima等。23のアミノ酸、及び、7つの潜在的なアスパラギンに連結された糖鎖形成部位の推定上のシグナル配列を含んで、人間の胎盤のベータ・ガラクトシダーゼが2,031のヌクレオチド ( 677のアミノ酸の蛋白質をコード化する ) のコーディング配列を持っていることを ( 1988 ) 示しました。

Morreau等。( 1989 ) 示されて、GLB1遺伝子が代りに2を引き起こすことが、伝令RNAを接合しました:2.5 kb ( 古典的なlysosomalな形の677のアミノ酸の酵素をコード化する ) のメジャーな写し、及び、酵素力、及び、異なるサブ‐細胞の局在なしで546のアミノ酸のbeta-galactosidaseを‐関係づけた蛋白質をコード化する2.0 kbのマイナーな写し。エクソン3、4、及び、6は、プリ‐伝令RNAの代替スプライシングのために2.0‐kb伝令RNAにおいて削除されます。2つの蛋白質の間の唯一の差異は、32のアミノ酸の伸張 ( エクソン5の異なる読み枠によってコード化される ) にあります。67 kD ( S-Gal ) のこの短いbeta-galactosidaseを‐関係づけた蛋白質は、エラスチン‐結合タンパク質 ( EBP ) と同じであることを発見されました、非インテグリン細胞表面レセプターの主要コンポーネント、複合的な、線維芽細胞、平滑筋細胞、軟骨芽細胞、白血球、及び、ある癌細胞タイプ ( Hinek、1996年; Privitera等、1998年 ) において表されます。EBP ( endosomalな個室で同じく局限される ) は、細胞内にtropoelastin ( 130160を見る ) を縛り、そして、tropoelastinの分泌、及び、弾性繊維 ( Hinek、1996年 ) へのそのアセンブリを促進する分子の付添い人として機能します。

Hinek等。Morquio B症候群かベータ・ガラクトシダーゼ遺伝子の異なる突然変異を持ったGM1‐ガングリオシドーシスのいずれかを持つ患者からの皮膚の線維芽細胞の培養における ( 2000 ) の考え抜かれた弾性繊維集合。それらは、GM1‐ガングリオシドーシスの成体形を持つ患者から、そして、GLB1遺伝子 ( S‐ガルではなくlysosomalなベータ・ガラクトシダーゼの不足を引き起こす ) に、ミスセンス変異を導く乳児のフォームを持つ患者からとられた線維芽細胞が正常な弾性繊維を組み立てるということが分かりました。一方、乳児のGM1‐ガングリオシドーシス ( ベータ・ガラクトシダーゼ遺伝子のナンセンス突然変異に耐えた ) の2つのケースからの線維芽細胞は、双方の形のベータ・ガラクトシダーゼの不足を引き起こす突然変異を持ったMorquio Bを持つ4人の患者からの線維芽細胞のように弾性繊維を組み立てませんでした。同じく著者は、GM1‐ガングリオシドーシス、または、Morquio Bが作られたS‐ガル蛋白質を獲得し得るどちらと共にでも患者からのそのS‐ガルの欠陥のある線維芽細胞を示しました、共同で培養する、S‐ガル相補的DNAによって永久にtransfectedされるチャイニーズハムスター卵巣細胞のうちで、弾性繊維の改良された沈着に帰着します。その研究は、elastogenesisにおいてS‐ガルの機能的な役割を有効とする新奇な、そして自然のモデルを供給し、そして、損なわれたelastogenesis、及び、Morquio B疾患を持つ患者における、そして、乳児の形のGM1‐ガングリオシドーシスを持つ患者における結合組織異常の発生の間の関連を解明しました。都市の、そして、Boyd ( 2000年 ) は、主要なelastinopathies、及び、fibrillinopathiesに加えてこの異常が1つである二次性のelastinopathiesがあることを指摘しました。

Morrone等。( 2000 ) 7人の無関係の家族において分かれる9人のイタリアの患者、及び、1人の胎児において5つの新しいGLB1突然変異を報告しました。乳児の厳しい形の疾患を持つ8人の患者のうちの6人は、心臓の併発、GM1‐ガングリオシドーシスとめったに関連していなかった特徴を提示しました。心臓の併発は、広げられ、かつ、または、肥大性の心筋症の形をとりました。心臓の併発を持つ全ての患者は、4つの特効性の突然変異の1のために同型接合のでした;一方、全ての他の患者は、他の突然変異のための複合した異型接合体でした。心筋症の患者において確認された突然変異は、リソソーム酵素に共通のGLB1相補的DNA、及び、更に短いエラスチン‐結合タンパク質の地域で低下しました。従って、双方の分子は、突然変異によって影響を受け、そして、それらは、特効性の臨床の発現の発生と異って貢献するかもしれません。

Paschke等。( 2001 ) 酸性のベータ・ガラクトシダーゼ不足、及び、骨格異常を持つ様々なヨーロッパの領域からの17人の年少者、及び、成人患者においてGLB1遺伝子の突然変異分析を行いました。これらのうちの15は、Morquio B表現型を持っており、そして、他の2が年少者の開始の精神運動遅延を示したとき、神経系的に健全な状態を維持しました。W273L突然変異 ( 230500.0009 ) は、15 Morquio B患者の14に存在しました。Morquio表現型は、典型的にGM1ガングリオシドーシスにおいて発見されたW273L、及び、対立遺伝子のための複合した異型接合体において同じく表現されました。Morquio B症候群に対して忍耐強い1つのフランス語は、既知の突然変異 ( 翼、230500.0020にthr500 ) と共に新奇なミスセンス点突然変異 ( 賛成論; 230500.0021へのgln408 ) を持っていました。




動物モデル
Hahn等。( 1997 ) 相同的組み換え、及び、胎児の茎細胞工学によって機能的なベータ・ガラクトシダーゼ遺伝子を欠くマウスモデルを生み出しました。冒されたマウスからの組織は、G ( M1 ) -ganglioside-hydrolyzingキャパシティにおいてベータ・ガラクトシダーゼ伝令RNAがなかった、そして、完全に欠けていました。貯蔵材料は、3週間の脳において既に目立っていました。5週間、過ヨウ素酸のSchiff‐陽性の材料の広い貯蔵は、脳、及び、せき髄の至る所のニューロンにおいて観察されました。神経病理学と一致している、頭脳におけるG ( M1 ) ‐ガングリオシドの異常な蓄積は、2度から3週間から3.5ヶ月までの期間の間の正常な量のほとんど5倍に前進しました。レベル同格者の脳G ( M1 ) ‐ガングリオシドの蓄積にもかかわらず、に、〜もしくは、厳粛に悪い人間の患者、明白な臨床の表現型を4 〜 5ヶ月まで見せられなかったこれらのマウスにおいて見られたそれを越えます。しかしながら、振せん、運動失調、及び、異常歩行は、更に老練なマウスにおいて明白になりました。
Tohyama等。( 2000 ) 酸性のベータ・ガラクトシダーゼノックアウト・マウスと共に`バードウォッチャー'マウス ( galactosylceramidase不足; 245200 ) と異種交配しました、そして、酸性のベータ・ガラクトシダーゼ遺伝子量がバードウォッチャー表現型に予期しなく、逆説的な影響を及ぼすということが分かりました。酸性のベータ・ガラクトシダーゼ ( galc-/-、bgal-/- ) の追加の完全な不足を持つバードウォッチャーマウスは、最も長い寿命を持つ全ての遺伝子型のバードウォッチャーマウス、及び、ほとんど救助された中枢神経系統病理学の間で最も穏やかな表現型を持っていました。一方、シングルの機能的な酸性のベータ・ガラクトシダーゼ遺伝子 ( galc-/-、bgal+/‐ ) を持つバードウォッチャーマウスは、最も厳しい疾患を持っていました ( 最も短い寿命、そして、脳レベルのバードウォッチャーマウスのそれらを超えるさえものプシコシンに関して ) 。二重のノックアウト・マウスは、予期された全ての組織におけるlactosylceramideの大幅な蓄積、を示しました。それらの著者は、それという仮説を立てました、酸性のベータ・ガラクトシダーゼ遺伝子は、機能するかもしれません ( galactosylceramidase不足の形質発現のための修飾遺伝子として ) 。

ポルトガルの水犬は、遺伝学上 ( 臨床上 ) 生化学的に、そして、病理学的に人間の疾患と類似する自然に発生しているGM1‐ガングリオシドーシスを持っています。それは、人間の、乳児の、そして年少者の形の異常と類似しています。ワング等。( 2000 ) ポルトガルの水犬にベータ・ガラクトシダーゼ相補的DNAを分離して、sequencedしました。その遺伝子は、668のアミノ酸の推論された蛋白質をコード化します。それが配列をコード化することは、ヌクレオチドレベルで同じである86.5%、及び、人間の酸性のベータ・ガラクトシダーゼへのアミノ酸レベルで同じである81%です。イヌのGM1‐ガングリオシドーシスをもたらす同型接合の劣性突然変異は、ヌクレオチド200で確認されました、そして、そこで、エクソン2におけるG-to-A推移は、arg60-to-his代用に帰着しました。その突然変異は、Pml1のための新しい制限酵素場所を造りました。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 GM1‐ガングリオシドーシス、乳児のタイプ[ GLB1、ARG49CYS ]
乳児の形のGM1‐ガングリオシドーシスに対して忍耐強い日本人、及び、減少し、しかし、検出可能な伝令RNAにおいて、Nishimoto等。( 1991 ) アルギニン‐49のためのシステインの代用に帰着するミスセンス変異を構築します。
.0002 GM1‐ガングリオシドーシス、乳児のタイプ[ GLB1、ARG457TER ]
乳児の形のGM1‐ガングリオシドーシスに対して忍耐強い日本人において、Nishimoto等。( 1991 ) 点突然変異であると考えられて、それは、停止コドンにアルギニン‐457の変化に帰着しました。
.0003 GM1‐ガングリオシドーシス、遅い小児/年少者のタイプ[ GLB1、ARG201CYS ]
GM1‐ガングリオシドーシスの幼形を持つ4人の日本の患者において、Nishimoto等。( 1991 ) アルギニン‐201のためのシステインの代用に帰着する点突然変異を構築します。GM1‐ガングリオシドーシスの遅れる‐infantile/juvenileフォームに対して忍耐強い日本人において、Yoshida等。( 1991 ) CGC-to-TGCであると考えられて、アルギニンのためのシステインの代用、及び、BspMI部位の除去につながるコドン201で変わります。その患者は、この突然変異のために異型接合でした。
.0004 GM1‐ガングリオシドーシス、成人の/慢性的なタイプ[ GLB1、ILE51THR ]
GM1‐ガングリオシドーシスの成体形を持つ6人の日本の患者において、Nishimoto等。( 1991 ) 点突然変異のための同型接合性であると考えられて、それがイソロイシン‐51のためのトレオニンの代用に帰着しました。これ、及び、他の3つの突然変異がNishimoto等で確認した予測。( 1991 ) 臨床の疾患に関して責任がありました、COS-I細胞表現系において突然変異体蛋白質の触媒活性の表現を発見することに関する不履行によって裏付けられました。それらが研究した全ての5人の日本の成人の/慢性的な患者において、Yoshida等。( 1991 ) ATC-to-ACCであると考えられて、イソロイシンのためのトレオニンの代用に帰着する、そして、新しいSauI場所を造るコドン51において変わります。患者のうちの4人は、同型接合のでした。Yoshida等。( 1992 ) 14人の患者においてile51-to-thr突然変異を確認しました;1つは、arg457-to-gln突然変異 ( 230500.0008 ) による複合した異型接合体であり、そして、その他は、同型接合体でした。臨床上、複合した異型接合患者は、同型接合体より厳しい神経学発現、及び、更に急速な臨床経過を示しました。arg457-to-gln対立遺伝子は、線維芽細胞において非常に低いベータ・ガラクトシダーゼ活動を表しました、一方、有意の量の活動は、ile51-to-thr対立遺伝子によって表されました。残りの酵素活性を引き起こす突然変異は、臨床の発現の厳しさと関係があるように思われます。しかし、他の遺伝的、もしくは、環境上の因子は、ile51-to-thr突然変異のための同型接合体の間の開始、及び、臨床経過の年齢におけるかなりの変化を考慮して同じく貢献しなければなりません。
.0005 GM1‐ガングリオシドーシス、乳児のタイプ[ GLB1、165-BP DUP ]
乳児の形のGM1‐ガングリオシドーシスを持つ2人の日本の患者において、Yoshida等。異常に大きな伝令RNAを生じさせて、 ( 1991 ) 165‐ヌクレオチド複写 ( ポジション1103-1267 ) を構築します。1人の患者は、おそらく同型接合のでした、そして、他方、異型接合。
.0006 GM1‐ガングリオシドーシス、乳児のタイプ[ GLB1、GLY123ARG ]
乳児の形のGM1‐ガングリオシドーシスに対して忍耐強い日本人において、Yoshida等。( 1991 ) GGG-to-AGGであると考えられて、グリシンのためのアルギニンの代用に通じるコドン123において変わります。
.0007 GM1‐ガングリオシドーシス、乳児のタイプ[ GLB1、TYR316CYS ]
乳児の形のGM1‐ガングリオシドーシスに対して忍耐強い日本人において、Yoshida等。( 1991 ) TAT-to-TGTであると考えられて、チロシンのためのシステインの代用に通じるコドン316において変わります。
.0008 GM1‐ガングリオシドーシス、成人の/慢性的なタイプ[ GLB1、ARG457GLN ]
成人の/慢性的な形のGM1‐ガングリオシドーシスに対して忍耐強い日本人において、Yoshida等。( 1991 ) CGA-to-CAAであると考えられて、アルギニンのためのグルタミンの代用に帰着するコドン457で変わります。
.0009モルキオ症候群、タイプB [ GLB1、TRP273LEU ]
タイプB Morquio疾患を持つ2人の無関係の家族において、Oshima等。( 1991 ) 3の異なるベータ・ガラクトシダーゼ遺伝子突然変異を確認しました:双方の家族におけるtrp273-to-leu突然変異、及び、他方における1つ、及び、trp509-to-cys突然変異 ( 230500.0011 ) におけるarg482-to-his突然変異 ( 230500.0010 ) 。このように、これらの2人の家族における全ての3人の冒された個人は、遺伝的化合物でした。trp273-to-leu突然変異は、標準の8%のレベルの酵素活性を伴いました、しかし、他の突然変異は、検出可能な酵素活性を表しませんでした。
W273L突然変異は、Paschke等によって15 Morquio B患者の14で発見されました。( 2001 ) 。

.0010モルキオ症候群、タイプB [ GLB1、ARG482HIS ]
GM1‐ガングリオシドーシス、乳児のタイプ
230500.0009、及び、Oshima等を見ます。( 1991 ) 。
乳児のGM1‐ガングリオシドーシス、Mosna等を持つ研究している数個イタリアの患者。( 1992 ) 同型接合体における厳しい疾患のベースとしてのヌクレオチド1479のG-to-A推移のためにこの突然変異に対して忍耐強い1を創設します。同じ突然変異は、厳しい形のGM1‐ガングリオシドーシスを持つ6人の他の無関係の患者において異型接合国家で発見されました ( 100の正常な染色体ではなく ) 。このように、それがペアにされる対立遺伝子に応じてarg482-to-his突然変異が厳しい疾患か比較的穏やかな疾患のいずれかに帰着し得るように思われます。Suzuki、及び、Oshima ( 1993年 ) は、同様にペアにされる第2の対立遺伝子の性質に応じたR482H突然変異によって観察された臨床の表現型において広い変化の発生を強調しました。それは、年少者へ先導するかもしれない、もしくは、乳児のGM1‐ガングリオシドーシス、及び、モルキオ症候群タイプB. Theyの間の慢性的GM1‐ガングリオシドーシス、または、中間のタイプは、ベータ・ガラクトシダーゼ遺伝子の突然変異によって疾患のこのグループのための指定ベータ‐galactosidosisを示唆しました。

.0011モルキオ症候群、タイプB [ GLB1、TRP509CYS ]
230500.0009、及び、Oshima等を見ます。( 1991 ) 。
.0012 GM1‐ガングリオシドーシス、乳児のタイプ[ GLB1、23-BP DUP ]
Oshima等。( 1992 ) 発見されて、非血族の親の子として生まれた5歳の少年において異型接合性を混合します。肝腫、及び、肝臓機能障害は、生後6ヶ月で検出されました。チェリーの赤いスポットは、1年の年齢で対象的に発見され、そして、GM1‐ガングリオシドーシスの診断が行われました。彼は、5年の年齢までに除脳硬直の状態に悪化しました。1対立遺伝子は、tyr316-to-cys突然変異 ( 230500.0007 ) を示しました;他方は、GLB1遺伝子のエクソン3において23‐ヌクレオチド縦列重複を示しました。重複のエリアにおける相同の配列は、その突然変異が同等でない交叉に起因することを示唆しました。
.0013 GM1‐ガングリオシドーシス、成人の/慢性的なタイプ[ GLB1、THR82MET ]
Chakraborty等。( 1994 ) 成人の原因となる特効性の突然変異を確認しました、スカンジナビアの先祖の2人のおそらく無関係の家族におけるGM1‐ガングリオシドーシスのフォーム。1人の家族において、38歳の姉妹、及び、32歳の兄弟は、正常な小児期発生、しかし、遅れた、もしくは、欠陥のあるスピーチ発生を持っていました。年齢19の姉妹の神経学精密検査は、上の、そして、下肢同格化の関節、及び、障害において欠陥を見せました。年齢38で、彼女は、重い、そして進行性のどもり、特に脚における異常に活発な深い腱反射、及び、乙足を示しました。知能、脳神経機能、及び、funduscopicな検査は、全て正常でした。双方の全人工股関節置換術が33年の年齢で必要とされました。その兄弟は、進行性の訥語症、穏やかな運動失調、及び、企図振顫を示しました。しかし、脳神経funduscopicな検査は、正常でした。椎体が平らになりますこと、進行性の後弯、及び、正しい股関節部の亜脱臼は、特徴でした。家族の両側は、西のデンマーク ( Wenger等、1980年 ) の小さな町から発しました。PCRによって、増幅がこれらの患者、Chakraborty等からのGLB1相補的DNAの配列によって後続しました。( 1994 ) ヌクレオチド245 ( 開始コードンからカウントすること ) でC-to-T推移を示しました。ヌクレオチド245は、割れ目コドン ( エクソン2、及び、3の間にイントロンにまたがる ) の一部です。突然変異体と、正常な配列の両方の存在は、それらの同胞がこの突然変異 ( 1つの冒された女性の老齢21を持つ第2の家族において異型接合国家で同じく発見された ) のために異型接合であることを示しました。その患者は、言語障害 ( 重いどもりとして続いた ) によって年齢3で現れました。`はさみで切ること'歩行に関して、特に脚において、神経学検査は、痙攣性のquadriparesisを示しました。その患者は、尿失禁の経歴を持っていました。脳神経、及び、funduscopicな検査は、知性と同様に正常でした。核磁気共鳴画像は、穏やかな心室の拡大を示しました。その患者は、短い身長、及び、側彎症を持つと同じく評されました。双方の家族において、C-to-T突然変異は、父から遺伝しました。家族1において、もう一方の対立遺伝子は、ヌクレオチド75、及び、76の間のイントロン‐的な配列の20-bp挿入、最初のイントロンの場所を示しました。更なる分析は、5‐首位のスパイスドナー部位 ( 隠性のスプライス部位の使用につながった ) の近くでTの挿入を示しました。疾患の穏やかな成体形を生産するためにC-to-T突然変異が十分な機能的酵素に帰着するように思われました ( おそらく非機能的酵素を生じさせた第2の突然変異に直面してさえも ) 。ヌクレオチド245の変化は、トレオニン‐82のためのメチオニンの代用に帰着しました。Chakraborty等。( 1994 ) thr82-to-met突然変異のための同型接合性がパーキンソン疾患のような基底核疾患のそれらと類似する症状を持つ遅いライフに現れるであろうと推測しました、 ( ので、ゴールドマン等 ) 。主として基底核に制限されて、GM1‐ガングリオシドーシスの成体形において貯蔵が巣状であることを ( 1981 ) 示しました。
.0014 GM1‐ガングリオシドーシス、乳児のタイプ[ GLB1、IVS1DS、1-BP INS、GT-GTT ]
GM1‐ガングリオシドーシスの厳しい乳児のフォームによって影響を受けた2同胞において、Morrone等。( 1994 ) 即座に下流でTヌクレオチド挿入のために同型接合性を確認しました ( イントロン1の保存されたGT接続ドナー2‐ヌクレオチドのうちで ) 。その挿入は、2つの異常写し、イントロン1の5‐首位のエンドから得られた20‐ヌクレオチド挿入を含む1、及び、エクソン2によってコード化された配列がスプライシングプロセスの間に削除された1秒に帰着しました。
.0015モルキオ症候群、タイプB [ GLB1、TYR83HIS ]
15歳の日本人において、革新主義者と共に現れた少年は、神経学発現、Ishii等なしで骨格異形成を一般化しました。( 1995 ) 発見されて、R482C突然変異、そして、1秒当たり新奇な突然変異、tyr83-to-hisのために異型接合性を混合します。前者は、検出可能な酵素活性を表さないことを発見されました、一方、後者は、低い酵素活性 ( 2 〜標準の5% ) を表しました。
.0016モルキオ症候群、タイプB [ GLB1、ARG482CYS ]
230500.0015を見ます。
.0017 GM1ガングリオシドーシス、乳児のタイプ[ GLB1、ARG208CYS ]
Boustany等。( 1993 ) 報告されて、突然変異‐的分析のために提出された6人の乳児のGM1ガングリオシドーシス患者のその2がarg208-to-cys対立遺伝子のために同型接合のでした;それらは、プエルトリコの先祖です。次の分析において、Chiu等。( 1996 ) 発見されて、4人の新しい乳児のGM1ガングリオシドーシス患者のその3がプエルトリコの先祖でした。これらのうちで、2は、arg208-to-cys突然変異のための同型接合体であり、そして、別の患者、同じくプエルトリコ人は、異型接合体でした。それらの著者は、それという仮説を立てました、この突然変異は、プエルトリコで起こり、そして、続いて動きました ( 南、及び、北アメリカに ) 。
.0018モルキオ症候群、タイプB [ GLB1、GLY438GLU ]
Morquio B症候群の患者において、Hinek等。( 2000 ) 発見されて、リソソーム酵素に共通のコーディング領域、及び、S-Gal/EBP蛋白質に位置するGLB1遺伝子におけるglu ( G438E ) へのミスセンス変異gly438が生じるいくらかの突然変異のうちの1つであったことが、elastogenesisを損ないました。
.0019 GM1ガングリオシドーシス、乳児のタイプ[ GLB1、ARG351TER ]
乳児のGM1‐ガングリオシドーシスを持つ患者において、Hinek等。( 2000 ) 発見されて、GLB1遺伝子のarg351-to-ter ( R351X ) ナンセンス突然変異が2つの突然変異の1であったことがベータ・ガラクトシダーゼと、S‐ガル伝令RNAの両方の動揺させることのためである ( おそらく ) 損なわれたelastogenesisと結合しました。
.0020モルキオ症候群、タイプB [ GLB1、THR500ALA ]
Morquio B表現型に対して忍耐強い1つのフランス語で、Paschke等。( 2001 ) GLB1遺伝子のヌクレオチド1532のA-to-C転換であると考えられて、thr500-to-ala ( T500A ) アミノ酸に帰着して、変わります。この突然変異は、gln408-to-pro突然変異 ( 230500.0021 ) による複合した異型接合性において発見されました。T500A突然変異は、Hinek等によって研究されました。( 2000 ) 。
.0021モルキオ症候群、タイプB [ GLB1、GLN408PRO ]
Paschke等。( 2001 ) Morquio B表現型を持つ患者におけるgln408-to-pro ( Q408P ) ミスセンス変異に帰着するGLB1遺伝子のヌクレオチド1257でA-to-G推移を構築します。この突然変異は、T500A ( 230500.0020 ) を持つ複合した異型接合性において発生しました。