#230400ガラクトース血症

GALACTOSE-1-PHOSPHATE URIDYLYLTRANSFERASE不足
ゴールト階不足
ガラクトース血症、クラシック

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、古典的ガラクトース血症は、galactose-1-phosphate uridylyltransferase遺伝子 ( GALT ; 606999 ) における突然変異によって引き起こされますからだ。



記載
古典的ガラクトース血症の基本的特徴は、肝腫、白内障、及び、精神薄弱です。



臨床の特徴
ガラクトース血症の最初の詳細な記載は、Goppert ( 1917年 ) によって与えられました。発端者 ( A.G ) は、大きな肝臓、黄疸、成長することに関する不履行、及び、卵白、及び、砂糖の尿排泄によって現れました。食餌からのガラクトースの除外の後で、これらの徴候、及び、症状は、正規化しました。彼は、精神的に遅らせられました ( 生後36ヶ月の14ヶ月の発達上の商 ) 。彼は、2 g/kgの服用量で蔗糖、麦芽糖、グルコース、及び、フルクトースに耐えました。しかし、乳糖、または、ガラクトースの後では、服用量‐依存のガラクトース尿症がありました。彼の最も年上の兄弟は、誕生の2、3日後に黄疸、及び、肝臓拡大に苦しみ、そして、儀式的包皮切開術の後で生命にかかわるブリードを持ちました。彼は、6週間後に死にました。剖検で、巨大な肝臓腫瘍は、存在した ( 次のワッセルマン反応が陰性であったが、梅毒に起因する ) 、そして、彼の死の原因は、腎炎に起因しました。幾分早すぎて生まれた彼の第3の同胞は、黄疸の状態になり、そして、4週間後に死にました。Goppert ( 1917年 ) は、その患者が家族性の肝臓の異常になっているということ、そして、そのような場合乳糖が別の砂糖と交換されなければならないということを結論を下しました、<例>、蔗糖、または、麦芽糖。ガラクトース血症の別の早く詳細な記載は、メーソン、及び、ターナー ( 1935年 ) によって与えられました。Segal ( 1989年 ) は、メーソン、及び、ターナー ( 1935年 ) によって新生児期に診断された30歳の人の絵を提示しました。
成長することに関する不履行は、ガラクトース血症の最も一般の最初の臨床の徴候です。嘔吐、または、下痢は、ミルク摂取の2、3日以内に通常始まります。内因性の肝臓病の黄疸は、いくらかの患者において発生する重い溶血によって強調されるかもしれません。白内障は、誕生の2、3日以内に観察されました。これらは、スリット‐ランプ検査に関してのみ発見され、そして、それらが胎児のレンズ核 ( Holton等、2001年 ) における点頭病巣から成るので、検眼鏡によってミスされるかもしれません。突然爆発するコース ( リービ等、1977年 ) を持つ大腸菌敗血症による新生児死亡の高周波があるらしく。Litchfield、及び、ウェルズ ( 1978年 ) は、敗血症に向かうこの傾向が白血球の殺菌性の活動の抑制が原因であることを提案しました。

Ruiz等。( 1999 ) 終わって、その凝固異常症が肝臓病 ( リービ等、1996年 ) に関する証拠はほとんどなしでガラクトース血症に存在するかもしれません。更に、それらは、ライフの最初の2週間の黄疸、及び、出血性素因の関連がガラクトース血症が考察されなければならない臨床の提示であることを提案しました。

妊娠
多くの冒された少女 ( Kaufman等、1979年 ) における卵巣の失敗、示す、ガラクトース血症からのuteroダメージにおいて。妊娠は、卵巣の萎縮による過度の‐生殖腺刺激性性機能不全症の高周波のためにガラクトース血症の女性においてまれです。

Harley等。( 1974 ) 低いレベルの他の場合は説明されない乳児白内障の子供の母におけるgalactose-1-phosphate uridylyltransferase、及び、ガラクトキナーゼ ( おそらく異型接合状態を表している ) を建設します。それらは、低い酵素レベルと結合した乳糖負荷が大滝に通じることを提案しました。

Brivet等。赤ん坊を母乳で育てている間に、 ( 1989 ) GALT不足 ( 厳密なガラクトース‐自由な食餌にもかかわらずおそらく乳糖生合成のために自己‐中毒に苦しんだ ) のために同型接合の24歳の女性を描写しました。乳糖尿症は、第2の3か月間に始まる乳腺によって乳糖生合成のために妊婦における一般の調査結果です。Brivet等。( 1989 ) GALT不足のために異型接合乳を分泌している健全な28歳の女性で白内障の発生を述べました。Avisar等。同様に ( 1982 ) 乳を分泌している異型接合体において急速に前進している白内障を観察しました。

ガラクトース血症の患者における14の妊娠に関するレポートは、Waggoner等によって注目に値されました。( 1990 ) 。De Jongh等。( 1999 ) galactosemicな女性 ( 複雑でない満期の妊娠をし、そして、臨床上正常な乳児を生み出した ) を報告しました。母における診断は、いつ彼女が生後2週間であったかにされ、そして、彼女は、乳糖‐、及び、ガラクトース‐自由な食餌上で扶養されました。その妊娠は、30年の年齢で発生しました。彼女は、わずかな精神薄弱 ( IQ、85 ) でした。彼女は、彼女の妊娠の至る所の乳糖‐、及び、ガラクトース‐自由な食餌に滞在しました。この患者は、白人でした;以前に報告された患者のうちの1人を除いてみなは、黒く、そして、古典的ガラクトース血症にならなかったかもしれません。母は、この場合一般のQ188R突然変異 ( 606999.0006 ) のために異型接合であることを発見されました。GALTなし以来、活動は、検出されました、赤血球、もう一方の対立遺伝子における突然変異は、疑われました、ではなく、発見されます。この女性の絶対異型接合子孫は、母体のgalactosemicな状態の明白な副作用を持っていませんでした。




異質性
臨床の異質性
いくらかの突然変異 ( GALT座で確認された ) に関して、臨床の合併症が発展する傾向は、S135L変異株におけるおそらく穏やかな症状への、そして、`クラシック'、インディアナ、及び、レンヌ変異株 ( Hammersen等、1975年 ) における重いガラクトース血症症候群への比較的一般のDuarteタイプにおける明白な臨床の正常から変化します。

Beutler等。中間のレベルの酵素を持ついくらかの人が通常のガラクトース血症のための異型接合体ではない、しかし、むしろそれらが` Duarte '変異株と称したもののための同型接合体であることを ( 1965 ) 提案しました。この変異株のための異型接合体は、約75%正常な活動を持っています。この新しいフォームは、スクリーニングプログラムの過程で発見されました。ガラクトース血症のDuarte変異株を持つ患者は、通常健全です ( それらのgalactose-1-phosphate uridylyltransferaseにおける機能的な、そして構造上の異常にもかかわらず ) 。生後8ヶ月の少年 ( 最初の2ヶ月の間黄疸、及び、肝臓拡大を持った ) は、ケリー等によって報告されました。( 1972 ) 。彼は、Duarte変異株のために同型接合のでした。親と、2人の姉妹の両方は、保因者でした。肝臓の外科の生検は、著しい脂肪浸潤、門脈周囲の線維症、及び、硬変を示しました。彼の次の発生は、正常でした。それらの著者は、改善が酵素の成熟が原因であったかもしれないことを提案しました。2つの同様のケースは、報告されました。

Duarte対立遺伝子 ( N314D ; 606999.0005 ) 、Elsas等に古典的ガラクトース血症、及び、Dをもたらす対立遺伝子のためにGを使います。D/N、D/D、及び、D/G遺伝子型が各々約75%、50%、及び、正常なGALT活動の25%を示すことを ( 1994 ) 提案しました。Duarte対立遺伝子は、正常であるより、更に酸のpIを持つ酵素のisoformと関連しています。この変異株は、GALTの活動の減少によってD2 ( Holton等、2001年 ) として知られています。

ラングレー等。( 1997 ) 注目に値されて、同型接合のDuarte表現型が正常なGALT酵素活性の約50%と通常関連している、しかし、時折等電点電気泳動上の陽極へのアイソザイム‐横縞模様におけるシフトによって定義されたDuarteの生化学の表現型が結合されることが、GALT酵素活性を増加しました;この生化学の変異株は、ロサンジェルス ( LA ) 変異株、または、Ngによる` D1 '等と呼ばれました。( 1973 ) 、そして、他のもの。N314D対立遺伝子がL218L ( 606999.0012 ) を持つcisにあるとき、LA変異株は、発生します。

別のタイプのガラクトース血症は、以前に`黒人の'変異株と呼ばれるS135L突然変異 ( 606999.0010 ) と関連しています。これらの患者におけるガラクトースの代謝の行動における差異は、代替経路 ( Cuatrecasas、及び、Segal、1966年 ) の発生が原因であるかもしれません。S135L変異株の他の適切な観測は、ベーカー等によって報告されました。( 1966 ) 、Mellman等。( 1965 ) 、そして、Hsia ( 1967年 ) 。Mellman等。( 1965 ) 示されて、S135L変異株を持つその異型接合親が白血球においてほぼ正常な酵素レベルを示します。一方、古典的にgalactosemicな異型接合体は、赤血球と、白血球の両方に約50%活動を持っています。異質性は、Segal、及び、Cuatrecasas ( 1968年 ) の研究によって示されました。S135L突然変異を持つ患者は、あまり厳しくない表現型 ( De Jongh等、1999年 ) を持っています。




診断
マサチューセッツの新生児のスクリーニングに基づいて、Shih等。( 1971 ) 374,341の誕生の間でわずか2つのガラクトース血症のケースを構築します。双方の乳児は、新生児期間の大腸菌敗血症で死にました。大腸菌敗血症がガラクトース血症の現れている発現であり得るので、新生児スクリーニングの結果は、ちょうど臨床医に報告されなければなりません。
鑑別診断
Gitzelmann等。( 1992 ) 示されて、陽性の一定の代謝性のスクリーニングを持つ新生児におけるハイパー‐ガラクトース血症が酵素欠損症に関する証拠なし、及び、ハイパー‐ガラクトース血症の残存を伴ってはいるがテストを行うことが門脈大静脈吻合術に帰着するオープンの静脈管Arantiiが原因であり得ます。それらは、カラードップラー超音波検査法がオープンの管の診断のための選択の方法であると結論を下しました;パルス化された波ドップラー超音波検査法は、内臓の静脈灌流量のpathophysiologicな特徴付けに推薦されました。年齢3.5年に、それらの患者は、門脈体静脈の脳症 ( 前進し、そして、蛋白質制限、口のラクツロース、及び、flumazenilによって扱われた ) の徴候を現わしました ( いくらかの成功に関して ) 。




臨床の管理
処置の長期の結果は、期待はずれでした;IQは、早く、そして、表面上十分な治療にもかかわらず多くで低いです。例えば、シュバイツァー等によって回顧的研究を見ます。( 1993 ) 、ドイツ連邦共和国における1955年、及び、1989年の間に生まれた134人のgalactosemicな患者のうちで。ガラクトース摂取の表面上良いコントロールの不満足な結果の原因、及び、長期の発生における障害、処置にもかかわらず、はっきりしないです。可能性は、ガラクトース代謝産物による慢性中毒、または、過度の‐制限的なガラクトース‐自由な食餌の結果のガラクトース‐含まれる糖タンパク質、かつ、または、糖脂質の不足を含みます。
350場合にガラクトース血症を治療することの長期の結果の国際的な調査は、遅れた診断、及び、貧しい食事のコンプライアンス ( 御者等、1990年 ) のような変数と関係がないであろう全体の不満足な結果をもたらしました。




マッピング
遺伝子量研究によって、Aitken、及び、ファーガソン‐スミスは、 ( 1979 ) GALTのための構造遺伝子を染色体9の短いアームに割り当てました。GALTのロサンジェルス変異株と、9qh異質染色質変異株の両方が分かれていた家族、Sparkes等を研究すること。( 1979 ) 2が共に ( 0.0のシータの最高のlodスコア3.67 ) 近いと結論を下しました。GALTが9pに以前に割り当てられたので、この発見は、GALTが動原体の近くにあることを示唆しました。9pを包含する異なる染色体異常、及び、遺伝子量効果、Sparkes等を使います。( 1979 ) GALTをp11-p22に割り当てました。Mulcahy、及び、ウィルソン ( 1980年 ) は、GALT座がおそらく区分9p22-p13にあると結論を下しました。Dagna Bricarelli等。9p欠失を持つ2人の患者におけるGALT、及び、ガラクトース利用の ( 1981 ) の考え抜かれた量的な表現。9p22-pterの欠失を持つ患者は、正常値を持っていました;9p23-p133の欠失を持つ患者は、双方の値の減少を持っていました。それらの著者は、9p21バンドにおいてGALT座の場所を示すとして調査結果を解釈しました。Shih等。( 1982年、1984年 ) 、遺伝子量によってGALT座を9p13に割り当てました。欠失マッピングによって、Kondo、及び、ナカムラ ( 1984年 ) は、9p13局在を確証しました。



病原
Nadler等。( 1970 ) 酵素活性の回復であると考えられて、ガラクトース血症の2人の患者からの細胞がいつあったかは、雑種を生みました。それらは、これを対立遺伝子間相補性に関する証拠と解釈しました。Tedesco、及び、Mellman ( 1971年 ) は、ガラクトース血症gal-1-Pにおいてenzymaticallyに欠陥があるが、uridylyltransferaseが免疫学的に完全であることを論証しました;このように、構造遺伝子突然変異は、包含されます。



分子遺伝学
Elsas、及び、Lai ( 1998年 ) は、GALT遺伝子 ( 606999 ) における130を超える突然変異がGALT不足と関連していたことを表明しました。2つの一般の突然変異、Q188R ( 606999.0006 ) 、及び、K285N ( 606999.0013 ) は、白人の人口でガラクトース血症‐生産する対立遺伝子の70%より多くを占め、そして、古典的な、ガラクトース血症、そして、損なわれたGALT機能と関連していました。黒人の人口において、S135L ( 606999.0010 ) は、対立遺伝子の62%がガラクトース血症を引き起こすと説明し、そして、良い結果と関連していました。



遺伝子型/表現型相互関係
Elsas等。( 1995 ) GALT遺伝子において新しい突然変異を確認するために戦略を記述しました。計12、新しい、そして、21は、珍しい突然変異が発見される、と以前に報告しました。12の新しい突然変異の新奇なグループの間で、異常な生化学の表現型は、新生児発端者が古典的ガラクトース血症にかかっていた家族において発見されました。父から、彼は、cisにおいて2つの突然変異を継承しました:毒ヘビ ( N314D ; 606999.0005 ) にasn314、及び、lys ( E203K ; 606999.0014 ) にglu203。母から、彼は、GALT遺伝子のイントロンCの接続アクセプター部位で突然変異を継承しました。父 ( 二重の突然変異のために異型接合であった ) の赤血球におけるGALT活動は、ほとんど正常でした。無症候性の姉妹は、3つの突然変異のために複合した異型接合性を示しました:E203K-N314D/N314D .驚いたことに、彼女の赤血球は、正常なGALT活動を持っていました。Elsas等。( 1995 ) E203K、及び、N314Dコドン変化がintraallelicな相補性を生み出すと推測しました、cisにおいて。E203K突然変異は、コドン7に位置しており、そして、GAG-to-AAG推移の結果でした;N314D突然変異は、エクソン10にあり、そして、AAC-to-GAC推移に起因しました。後の突然変異は、Duarte変異株の頻繁なベースです;前者は、この研究において発見された新しい突然変異でした。わずか1つの突然変異、N314Dを持つ染色体は、発端者の母から来ました。
二量体酵素の表現、及び、機能に関係する基本的な質問のうちの1つは、自然に発生している突然変異のサブユニット集合、及び、ヘテロ二重体活動に対する衝撃を包含します。質問は、GALTのための特別な関心、ガラクトース血症が欠けた酵素です。なぜなら、大部分の患者は、真の分子の同型接合体よりむしろ複合した異型接合体ですからだ。更に、これらの患者において観察された表現型の厳しさの広いレンジは、単に対立遺伝子の構成ではなく対立遺伝子の結合が結果を決定する際ある役割を果たすかもしれないという可能性を高めます。Elsevier等。形成されたならば、それらのサブユニット集合、及び、ヘテロ二重体の活動に対する衝撃を決定するために、 ( 1996 ) Q188R ( 606999.0006 ) 、及び、R333W突然変異を研究しました。イースト系において、それらは、形成された双方のホモ二量体、及び、ヘテロ二重体がテストされた突然変異体サブユニットの各々を包含しているということ、そして、双方のヘテロ二重体プールが本質的酵素力を保持するということが分かりました。それらが示したイーストシステムは、多発性のサブユニットから成る他の複合体の同様の研究のモデルとして促進されました。Elsevierの実験等。( 1996 ) の分子のもので扱われて、Nadler等によって研究されたサブユニットの機能的な相互作用の問題を均一にします。( 1970 ) 、それらがデモをしたとき、得られた雑種細胞における自然に発生している突然変異体GALT酵素の対立遺伝子間相補性、によって、ペア‐に、7人のgalactosemicな患者からの皮膚線維芽細胞の融解。




集団遺伝学
対立遺伝子の変異株の遺伝子頻度に関するデータは、Roychoudhury、及び、Nei ( 1988年 ) によって表にされました。Tyfield等。( 1999 ) 表明されて、GALT遺伝子のその1998年末までにを超える150の異なるベース変更が世界的に15ヶ国の24の異なる人口、及び、民族系グループにおいて記録されました。Suzuki等。( 2001 ) 古典的ガラクトース血症の誕生発生率が白人の人口で47,000につき1であると見積りました。
Vaccaro等。( 1984 ) Duarteの頻度、及び、イタリアの赤血球gal-1-P uridylyltransferaseのロサンジェルス変異株を研究しました;2は、同様の電気泳動のパターンを持っています。しかし、異型接合体における酵素活性は、前半の半定位に関するものです、そして、後半に正常な1.5回位です。明白な臨床の異常は、どちらにも随伴しません。対立遺伝子頻度は、以下でした。N = 0.9192 ;G ( ガラクトース血症のために ) = 0.0036 ;D ( Duarteのために ) = 0.0372、及び、LA ( ロサンジェルスのために ) = 0.0400。

日本において、古典的ガラクトース血症は、わずか20分の1それが米国 ( Ashino等、1995年 ) のコーカサス地方の人口にあるのと同様に頻繁であるであると考えられています。

マーフィー等。( 1999 ) アイルランドで古典的な転移酵素‐欠陥のあるガラクトース血症の発生率を見積りました、そして、アイルランドの人口における、そして、Travellerグループ ( endogamousな一群のアイルランドの人口の中の商業/産業の遊牧民 ) における内在するGALT突然変異スペクトルを決定しました。レコードをスクリーニングする新生児の調査に基づいて、各々、古典的な転移酵素‐欠陥のあるガラクトース血症の発生率は、Traveller、及び、非‐Traveller共同体の間で30,000における480、及び、1で1であると見積られました。56人の古典的なgalactosemicな患者は、GALT遺伝子における突然変異のためにスクリーニングされました。非‐Travellers ( 89.1% ) の間の最も頻繁な突然変異体対立遺伝子であることと同様に、Q188Rは、Travellersの間の唯一の突然変異体対立遺伝子でした。5非‐Q188Rのうちで、非‐Travellerにおける突然変異体対立遺伝子は、集まり、1つは、R333G ( 606999.0015 ) であり、そして、1つは、F194L ( 606999.0016 ) でした ( 特色であではないままである3に関して ) 。匿名の人口スクリーニングは、Travellersの間で11で0.092、または、1であるためのQ188R保因者頻度を示しました ( 非‐Travellersの間の107における0.009、または、1と比較すると ) 。Q188R突然変異は、GALT遺伝子のエクソン6の側面に位置するSacI RFLPを持つ連鎖不平衡にあると示されました。リン、及び、Reichardt ( 1995年 ) は、Q188R突然変異がアフリカ系アメリカ人、アジア人、白色人種、及び、ラテンアメリカ系市民galactosemicな患者におけるSacI RFLPに関する連鎖不平衡にあることを論証しました。これは、Q188R突然変異が現代の人口母集団の病歴に1度起こったことを示すと解釈され、そして、demicな拡散によって世界中に広げられました。アイルランドの人口における同じ不均衡は、Travellersが分離する前に、Q188R突然変異が固有の人口に存在することを示唆し、そして、その創設者によってTraveller人口に運ばれました。更に、それらの調査結果は、アイルランドの現代のTraveller分集団が内因性の起源を持っていることを示唆しました。Q188R対立遺伝子の高周波は、この人口の急速な拡大と連結された創立者効果が原因であるように思われます。