#230350ガラクトースエピメラーゼ欠損症

ゲイル不足
ガラクトース血症III
UDPガラクトース4エピメラーゼ不足

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、ガラクトース血症IIIは、UDPガラクトース4エピメラーゼ遺伝子 ( GALE ; 606953 ) における突然変異によって引き起こされますからだ。



臨床の特徴
そこ、2つの臨床上明白な形のエピメラーゼ‐不足ガラクトース血症です、――、1つ、親切な、他方、厳しい ( Quimby等、1997年 ) 。エピメラーゼ‐不足ガラクトース血症の親切で、厳しいフォームは、代りに参照され、`周囲にある'、もしくは、`分離した'患者が酵素欠損症を示すので、それが循環している血球に制限されるので、各々、そして、患者がテストされた ( Wohlers等、1999年 ) 全てのティッシュにエピメラーゼ不足を示すので、`一般化しました'。
親切なフォーム
Kalckar ( 1965年 ) は、ガラクトースエピメラーゼ欠損症のいくらかの結果を予測しました。Gitzelmann ( 1972年 ) は、健全な乳児 ( 血ガラクトースをスクリーニング試験に上げた ) においてガラクトースエピメラーゼ欠損症を報告しました。親は、中間のレベルの酵素力を持っていました。子供の予後は、不確実でした。

ミッチェル等。( 1975 ) 報告されて、ガラクトースエピメラーゼ欠損症が3人の家族における7人の人の末梢血、及び、その少しも臨床のない異常において確認されたことが確認されました。Gitzelmann等。( 1976 ) 3人の家族において8つのケースを報告しました。それらの発端者は、新生児スクリーニングにおいて確かめられました。再び、全ては、健全でした。ガラクトースエピメラーゼ欠損症は、血球を循環させることに制限されました、一方、肝臓、教養がある皮膚線維芽細胞、及び、活性化されたリンパ球におけるエピメラーゼ活動は、正常でした。異型接合体は、中間のレベルの酵素を持っていました。8全ては、cddee Rhesus遺伝子型でした。これは、研究された人口においてRh‐消極性の高周波を単に反射するかもしれません。しかしながら、連鎖は、心に留められるべきです。Gitzelmann、及び、ハンセン ( 1980年 ) は、エピメラーゼ不足のRh陽性のケース ( 9のうち1 ) を報告しました ( 東スイス、及び、リヒテンシュタインで発見されて ) 。Oyanagi等。( 1981 ) 3人の日本の家族を報告しました。

直通の新生児スクリーニング、Alano等。( 1998 ) 混合パキスタンの/ヨーロッパの先祖のGALE‐欠陥のある患者を確認しました。彼は、臨床上乳糖‐含まれる食餌にかなり新生児期間にあり、そして、砂糖、及び、ガラクチトールを減少させることを含む生化学の研究は、周囲のGALE不足の診断と一致していました。早く発達上の記念すべき出来事が通常あわれたが、彼は、後で運動と、言語技術の両方における有意の発達上の遅延を示しました。

厳しいフォーム
Holton等。( 1981 ) 厳しい形のエピメラーゼ不足によるガラクトース血症でパキスタンの赤ん坊を報告しました。その患者は、臨床の症状を古典的ガラクトース血症と類似した状態にして新生児期間に現れました ( 黄疸、嘔吐、筋緊張低下、成長することに関する不履行、肝腫、穏やかな一般化されたアミノ酸尿症、及び、著しいガラクトース尿症を含んで ) 。ヘンダーソン等。( 1983 ) 供給されて、年齢19月に患者に関する情報を促進します。脾臓は、それから堅固に肥大しました。カップルの次の妊娠において、酵素活性は、異型接合レンジにあり、そして、その新生児は、健全でした ( Gillett等、1983年 ) 。Sardharwalla等。( 1988 ) の厳しいもののケースであると報告されて、アジアの‐イスラム教徒子供を入力します。早期の認識、及び、処置、及び、満足な生化学のコントロールにもかかわらず、2年、及び、9ヶ月の年齢の臨床の評価は、重い精神薄弱、及び、深い感覚神経性難聴を示しました。2人の患者は、Holton等によって報告しました。( 1981 ) 、そして、Sardharwalla等。( 1988 ) ガラクトースを‐制限した食餌 ( これらの患者の双方共において急性の症状を緩和するのに成功した ) で処理されました、しかし、それらは、運動、及び、知的な遅延を続いて経験しました。厳しい臨床の提示が結合されることを提案して、欠陥のあるGALE活動が赤血球においてばかりではなく肝細胞、及び、教養がある皮膚線維芽細胞において発見されました、一般化されます、GALE活動の分離した不足よりむしろ。

GALE不足を持つ少なくともいくらかの患者は、白内障 ( 115660 ; Schulpis等、1993年 ) のための危険の増加でいるかもしれません。

Wohlers等。( 1999 ) 表明されて、一般化されたガラクトースエピメラーゼ欠損症のそのわずか5人の患者が報告されました ( Quimby等 ( 1997年 ) 、及び、Alano等 ( 1998年 ) によって報告された患者を含んでいなく、606953.0001を見る ) 。

〜のだが、Garibaldi等。( 1983 ) 一般化されたガラクトースエピメラーゼ欠損症、Garibaldi等によるガラクトース血症で患者であると報告されます。( 1986 ) 実際この患者における欠陥が古典的ガラクトース血症のそれであったということが分かりました。血輸血は、基礎的な転移酵素欠陥を不明瞭にしたかもしれなく、そして、エピメラーゼ活動の決定における間違いは、同様に発生したかもしれません。




生化学の特徴
ミッチェル等。( 1975 ) 発見されて、GALE不足を持つ患者からのリンパ球のそのフィトヘムアグルチニン刺激が培養細胞におけるエピメラーゼ活動の外観に帰着しました。それらの著者は、そこのそれという仮説を立てました、degradatory機構であるかもしれません、in vivo、放心したin vitroである、結果がイソ酵素の生産を表すかもしれない、または、培養における細胞のその形質転換が導くかもしれないということ ( 遺伝子座の抑制解除に ) 。
ミッチェル等。( 1975 ) 注目に値されて、フィトヘムアグルチニンを持つ血球の刺激がそれらの近くのガラクトースエピメラーゼ活動のレベルに帰着したことが、コントロールにおいて観察しました。更に、同じく長期のlymphoblastoidラインを造るための患者の細胞の形質転換は、本質的に正常なガラクトースエピメラーゼ活動に帰着しました。




遺伝
UDPガラクトース4エピメラーゼ不足は、常染色体の退行の異常です。その患者は、Holton等によって述べました。( 1981 ) パキスタンの半分の従兄弟の子孫でした。その患者は、Sardharwalla等によって報告しました。( 1988 ) 従兄弟親から生まれた子供でした。



診断
ガラクトースエピメラーゼの不足の遺伝は、正常なレベルのgalactose-1-phosphate uridylyltransferaseを伴ってはいるが古典的ガラクトース血症を検出するように設計されている新生児スクリーニングプログラムにおける高いガラクトース砂糖の発見によって検出されます。大部分の軽症には、赤血球の不足があり、そして、肝臓において酵素の存在を持つ白血球を培養せず、そして、皮膚線維芽細胞 ( Alano等、1998年 ) を培養しました。



臨床の管理
ガラクトース‐自由な食餌がガラクトキナーゼ欠損 ( 230200 ) において、そして、古典的なガラクトース血症 ( 230400 ) において可能であるが、ガラクトースエピメラーゼ欠損症の患者は、UDP‐ガラクトースの合成のために内因性の経路を利用し得ません ( それらを外因性のガラクトースに依存するようにして ) ;このように、ガラクトース‐自由な食餌よりむしろガラクトース‐制限されたことは、この異常 ( ウォルター等、1999年 ) の管理において推薦されます。この酵素の明瞭なデュアル機能は、ガラクトースと、N-acetylgalactosamineの両方による食事の補足がガラクトースのエピメラーゼ‐欠陥のある患者 ( Kingsley等、1986年 ) のために考察されるべきであることを示唆します。



集団遺伝学
日本において、Misumi等。23,000で1であるために、 ( 1981 ) ガラクトースエピメラーゼ活動の完全な欠如の発生率を構築します。それらの表明によれば、ガラクトースエピメラーゼ欠損症に関するレポートは、スイス、及び、日本からのみ来た。しかしながら、ほぼ同時に、英国Holton等から。( 1981 ) 厳しい形のエピメラーゼ不足によるガラクトース血症で赤ん坊であると報告されます。
親切な形のGALE不足は、アフリカ系アメリカ人の間に比較的一般的であるように思われます。非黒 ( Alano等、1998年 ) の間の64,800で1と比べると6,200で1の人口をスクリーニングするメリーランド新生児における概算の頻度に関して。




病原
グルコース-1-燐酸、及び、UDP‐ガラクトースは、古典的ガラクトース血症が欠けたgal-1-P uridyltransferase反応によって形成されます。UDP‐ガラクトース、及び、ウリジン二リン酸グルコースの相互交換は、UDPガラクトース4エピメラーゼによって触媒作用を受けます。後の反応は、乳児 ( ガラクトースが有意のエネルギー源である ) にとって重要です。同じく、その反応がグルコースからガラクトースを生産するので、ガラクトースは、人 ( Holton等、2001年 ) における食物の肝要な成分ではありません。
ガラクトースエピメラーゼ酵素は、2つの明白で、しかし、類似の反応に触媒作用を及ぼします:ここで示されたUDP‐ガラクトースへのウリジン二リン酸グルコースのエピマー化、及び、UDP-N-acetylgalactosamineへのUDP-N-acetylglucosamineのエピマー化。( Piller等、1983年、Kingsley等、1986年 ) 。酵素の二官能価の性質は、突然変異体細胞 ( 或いは、個人 ) が外因性のガラクトース上でばかりではなく外因性のN-acetylgalactosamine上で従属している重要な代謝性の結果を得ています。細胞がグルコースにおいてのみ成長するとき、突然変異体細胞の研究は、Nに連結され、Oに連結された、そして、脂質に連結された炭水化物鎖の合成において広い欠陥を見せました。例えば、それらの細胞は、これらのコンディションの下で正常なLDLレセプター ( LDLR ; 606945 ) を合成し、そして、LDLの受容器‐欠陥のある表現型を持つことができないです。ガラクトース、及び、N-acetylgalactosamineをメディアに後ろで加えることは、LDLレセプター、及び、他の糖タンパク質の正常なposttranslationalな処理を回復し、そして、正常なレセプター機能を回復します。重いガラクトースエピメラーゼ欠損症の患者のうちの1人からの線維芽細胞は、双方のエピメラーゼ活動 ( Kingsley等、1986年 ) が欠けていると同じく示されました。しかしながら、酵素欠損症は、CHO細胞突然変異体において見られたそれ、及び、細胞がLDLレセプターにおいて離脱することを示さなかったほど厳しくありませんでした。




分子遺伝学
GALE不足の分離した、そして、一般化されたフォームにおいて、サザーンブロット分析は、GALE遺伝子が構造上完全であることを示します。その異常が全体の遺伝子欠失、及び、再編成 ( Daude等、1995年 ) が原因ではないことを提案して。一般化された、そして、分離したフォームの間の差異は、GALE蛋白質の表現、かつ、または、物理的性質に影響を及ぼす特効性の点突然変異の性質を持つ状態にあるかもしれません。
Alano等によって報告された患者において。( 1998 ) 、GALE遺伝子の突然変異分析は、N34S ( 606953.0002 ) 、及び、L183P ( 606953.0001 ) 突然変異のために複合した異型接合状態を示しました。同じ患者は、Quimby等によって報告されました。( 1997 ) 。

Maceratesi等。( 1998 ) ガラクトースのエピメラーゼ‐欠陥のある個人における突然変異、及び、GALE遺伝子における確認された5つの突然変異を遮りました。それらの患者は、同型接合体であった、もしくは、突然変異のために異型接合体を混合します。




遺伝子型/表現型相互関係
Wohlers等。( 1999 ) 一般化された形のガラクトースエピメラーゼ欠損症の患者の双方のGALE対立遺伝子においてV94M ( 606953.0008 ) ミスセンス変異を報告しました。同じ突然変異は、同じ臨床像を持つ2人の他の患者において同型接合の国家で発見されました。イーストにおいて表された突然変異体蛋白質の特異活性は、UDP‐ガラクトースに関して厳しく減少し、そして、UDP-N-actetylgalactosamineに関して部分的に減少しました。一方、周囲のエピメラーゼ不足、L313M ( 606953.0006 ) 、及び、D103G ( 606953.0004 ) と関連していた2 GALE‐変異株蛋白質は、双方の基質に関して近くへ‐正常なレベルの活動を示しました。しかし、第3の対立遺伝子、G90E ( 606953.0003 ) は、たとえあったにしても検出可能な活動をほとんど示しませんでした ( 近くへ‐正常な発生量にもかかわらず ) 。熱易変性、及び、蛋白質分解酵素感受性の研究は、部分的に活性の突然変異体酵素の全てにおいて汚された安定性を示しました。2つの臨床上適切な質問は、この研究の後で答えがないままでありました:最初に、エピメラーゼ‐欠けたか否かに拘らず、ガラクトース血症は、臨床上2元異常、または、連続、及び、瞬間です ( 遺伝子型‐表現型パターンが発生しているか否かに拘らず ) 。
イースト研究
GALE遺伝子の野生の‐タイプのそしてまた患者に得られた対立遺伝子の構造上の、そして機能的な研究を可能にするために、Quimby等。( 1997 ) 人間の酵素の分析のために無効の‐背景イースト表現システムを開発して、適用しました。それらは、人間の野生の‐タイプのGALE配列がphenotypicallyにイーストgal10欠失を補足することを論証し、そして、それらは、これらの細胞から分離された野生の‐タイプの人間の酵素の特性を示しました。更に、それらは、2突然変異体対立遺伝子、賛成論 ( L183P ; 606953.0001 ) へのleu183、及び、教養があるリンパ芽球における約14%活動を伴ってはいるが赤血球における検出可能なGALE活動なしの患者から得られたser ( N34S ; 606953.0002 ) へのasn34を表して、特性を示しました。人間のGALEのL183P突然変異体フォームを表すイーストの未加工の抽出の分析は、4%野生の‐タイプの活動、及び、6%野生の‐タイプの発生量を示しました。もう一方の人間の突然変異、N34Sを表すイーストの抽出は、約70%野生の‐タイプの活動、及び、正常な発生量を示しました。しかしながら、双方の突然変異を共同で表すイーストは、のみ約7%野生の‐タイプのレベルの活動を示しました ( それによって機能的な双方の代用の衝撃を確認している、そして、優性‐陰性の相互作用がこの患者において発見された突然変異体対立遺伝子の間に存在するかもしれないことを提案している ) 。