*230000フコース蓄積症

ALPHA-L-FUCOSIDASE不足
FUCOSIDASE、アルファ‐L、含まれる1 ;含まれるFUCA1
含まれるALPHA-L-FUCOSIDASE 1
FUCOSIDASE、アルファ‐L、含まれる組織;含まれるFUCA

テキスト



記載
フコース蓄積症は、組織におけるフコースの蓄積による欠陥のあるalpha-L-fucosidaseによって引き起こされた常染色体の退行のlysosomalな蓄積症です。異なる表現型は、神経学悪化、成長遅延、内臓巨大症、及び、厳しい早期のフォームにおける急発作のような臨床の特徴を含みます;粗い顔の特徴、広汎性体幹角化血管腫、痙攣性、及び、更に長く生き残っているフォームにおける遅れた精神運動の発生;そして、更にもう一つのフォームにおける異常なspondylometaphyseoepiphysealな異形成。



臨床の特徴
Kousseff等によって使われる分類と一致している。( 1976 ) 、そして、他のものによって、タイプします、1、厳しい異常は、約生後6ヶ月から始まる神経学悪化によって、そして、ライフの最初の十年の内の死によって特色です。患者の大多数を表すタイプ2は、神経学悪化 ( 経過において更に遅くない、そして、あまり厳しくなく、そして、広汎性体幹角化血管腫の発生、及び、第2への生存、第3、または、第4十年を伴う ) を示します。
Schoonderwaldt等。( 1980 ) タイプ1、2、及び、開始の年齢に基づく3にフコース蓄積症の分類に寄付されます。タイプ1、及び、2は、10、及び、18ヶ月 ( 各々 ) でそれらの開始を持っており、そして、死は、年齢6年以前に発生します。Durand等。( 1969 ) 示されて、1、及び、ローブ等とタイプします。( 1969 ) 2をタイプします。タイプ3は、いくらかの場合の20年代への生存によるタイプ1、及び、2において、そして、全てのケースにおいてよりあまり急速でない、精神運動の、そして神経学悪化に関して疾患の幼形です、Fabry疾患 ( 血管角化腫 ) の典型的な発疹。ゴードン等。( 1995 ) 冒された7歳の少年で下肢の異緊張症を述べました。彼の教養があるリンパ芽球にアルファ‐fucosidase活動がありませんでした。彼は、Q422X突然変異 ( EcoRI制限部位の損失に帰着した ) のために同型接合のであることを発見されました。それらの著者の表明によれば、まさにこの同型接合の突然変異を持つ以前に報告されたフコース蓄積症家族は、異緊張症を示さなかった。

Van Hoof、及び、Hers ( 1968年 ) は、Durand等によって示されたHurler‐ライクな異常によって患者の肝臓におけるアルファ‐fucosidase活動の不足を発見しました。( 1967年、1968年 ) 。フコースは、全ての組織 ( Durand等、1969年 ) に蓄積されました。バーナードの患者等。( 1966 ) 女性でした。Durand等。( 1968 ) コンディションフコース蓄積症と呼ばれます。ベルギーの患者は、ローブ等によって研究しました。おそらく ( 1969 ) Durand等によって報告された2人のイタリアの患者と関係がありました。( 1969 ) 。

alpha-L-fucosidaseの不足を持つ更にもう一つの表現型は、Schafer等によって報告されました。( 1971 ) 、異常なspondylometaphyseoepiphysealな異形成の9歳の子供においてこの酵素の不足を発見した。

パテル等。( 1972 ) 異なる表現型がalpha-L-fucosidaseの不足に起因すると述べました。見たところではHurler‐ライクではなかった患者は、異常な生存 ( 少なくとも20年まで ) を示し、そして、年齢から、4は、Fabry疾患と同様に皮膚の血管角化腫にかかっていました。Fabry疾患と異なります、厳しい、精神的な、そして物理的遅延、及び、正常な腎臓の機能でした。同じく彼は、体温を制御するために、無汗症、及び、無力を示しました。尿の、そして、白血球alpha-L-fucosidaseは、標準の10%でした;絶対異型接合体には、中間の価値がありました。おそらく、これは、かなりの異なる臨床像の生産による対立性の例です。( Hurler、そして、シャイエ症候群 ( 252800 ) の異なる表現型、alpha-L-iduronidase遺伝子における対立遺伝子の突然変異を比較します。 )

Schoonderwaldt等。( 1980 ) 更に望むタイプ2のいくらかの特性 ( 望む ) を持つ報告された2人のオランダの兄弟は、進歩のレートの見地、及び、生存の長さから3をタイプします;しかしながら、それらの兄弟は、血管角化腫を示しませんでした。その皮膚は、際立って乾いており、薄かった、他の患者で述べられなかった特徴。投手‐ライクなdysmorphicな特徴は、タイプ1、及び、2で発生します、そして、時折、タイプ3において。Ikeda等。成体形 ( Kousseff等の分類、1976年におけるタイプ2 ) を持つ ( 1984 ) の考え抜かれた3人の姉妹。それらは、顕著な精神運動遅延、屋根上の雨水落とし口特徴、及び、血管角化腫を持っていました。異常は、マクロファージ、内皮細胞、線維芽細胞、及び、直腸の生検に関する神経線維鞘細胞において発見されました。

Willems等。( 1988 ) タイプ1と、タイプ2フコース蓄積症の両方がどちらであったかの各々で2人の家族、3人の患者と一緒の1、及び、2人の患者との1秒を述べました、表されます。1つにおいて、家族は、Willems等によって述べました。( 1988 ) 、1人の患者は、ほとんど20歳、そして示された血管角化腫に生き残りました、一方、いとこ同胞群における2人の他の患者は、下の年齢5年の状態で死にました。全ての4人の親は、共通の祖先に追跡されました;このように、子供たちは、おそらく同じ遺伝子のために同型接合のでした。第2の家族において、1人の患者は、ほとんど25歳で生きていました、一方、同胞は、年齢4年に死にました。双方共が、血管角化腫にかかっていました。Willems等。( 1988 ) 提案されて、環境要因、または、`修飾遺伝子'がfucosidase構造遺伝子から分離することが、表現型に貢献するかもしれません。Willems等。( 1991 ) フコース蓄積症によって77人の患者の文献を批評をしました。それらは、4行の簡素なタイプ1フォーム、及び、成年期への生存によるあまり厳しくないタイプ2つのフォームの間の区別が真の遺伝的異質性を反映しないかもしれないことを提案する証拠を提示しました。最初に、家族系統は、1人の家族の中で双方のタイプを示しました。第二に、むしろ表面上連続的な臨床のスペクトルであって、臨床試験は、タイプ1、及び、2の間の明瞭な区別を示すことができなかった。3番目に、生化学の異質性は、観察されませんでした。取るに足らない残りのfucosidase酵素活性までのちょうどその最低値は、双方のタイプの患者において求められました。4番目に、同一のDNA突然変異は、急速に、もしくは、ゆっくりと進行性形の疾患を持つ患者において同型接合の国家で発見されました。それらの著者は、タイプ1そして2フコース蓄積症が2つの明白な臨床の構成要素を表すよりむしろ連続的な臨床のスペクトルの極端を表すと推測しました。




マッピング
ターナー等。( 1975 ) 薄い‐層アクリルアミドゲル上の等電位の集束の技術によってアルファ‐fucosidaseの一般の多形現象を説明しました。アルファ‐fucosidaseは、多形と、不足の両方が知られている ( cf. G6PD、305900 ) 酵素のうちの1つです。家系調査によって、Corney等。( 1977 ) 示されて、そのRh、及び、アルファ‐fucosidaseが密接に連結されます。位置するGoss‐ハリス方法は、家族におけるrecombinationalな研究、及び、雑種細胞のシンテニーテストの特徴を併有します。染色体1に適用されたように、その方法は、AK2 ( 103020 ) 、及び、UMPK ( 191710 ) がPGM1 ( 171900 ) に中心から遠いということ、そして、座のオーダがPGM1であるということを示します:UMPK :( AK2、アルファ‐FUC ) 、以下。ENO1 ( 172430 ) ( Goss、及び、ハリス、1977年 ) 。
一般の多形Rh、PGM1、及び、アルファ‐fucosidaseと同様に、楕円赤血球症、そして、PGD ( 172200 ) のために分かれる家族に基づいて、クック等。( 1977 ) 1pの地図が男性において1pter -- PGD -- 18% -- El -- 2% -- Rh -- 2% --アルファ‐FUC -- 25% -- PGM1 --動原体であると結論を下しました。女性において、各々、前述の間隔は、22%、4%、2%、及び、37%であると見積られました。染色体の連鎖地図において、1は、Rouleau等によって準備をしました。( 1990 ) 、FUCA1は、RHから末端にかけて置かれた8 cMでした。

Carritt等。( 1982 ) FUCAが1p34にあるという証拠を提示しました。( FUCA2 ( 染色体4に位置すると考えられていた、しかし、後で6qにあるために示された ) のために136820を見ます。 ) 体細胞雑種形成のベースが研究するオン、Fowler等。( 1986 ) 表明されて、FUCA遺伝子のその最も有り得る場所が1p34の末梢の領域です。体細胞雑種DNAのサザン解析は、染色体2上で相同の第2の部位を検出しました。それらは、FUCA1Lとして第2の部位を示しました。体細胞雑種研究、Carritt、及び、ウェールズ人 ( 1987年 ) において相補的DNAを使うことは、染色体2上で明白な処理されたFUCA偽遺伝子を示しました。Coucke等。( 1991 ) 螢光in situハイブリダイゼーション、及び、ディジタル・イメージング顕微鏡検査によって偽遺伝子、FUCA1Pを2q31-q32に割り当てました。その局在は、2q24-q32 ( 組換えを3%の4.03の最高のlodスコアに与えた ) におけるFUCA1P、及び、COL3A1 ( 120180 ) の間の連鎖解析によって裏付けられました。




分子遺伝学
Kretz等。( 1992 ) FUCA遺伝子、及び、fucosidase偽遺伝子の構造を報告しました。FUCAは、23 kbを測る8つのエクソンから成ります。オープンの読み枠への配列5‐全盛期は、多発性転写因子結合部を示します。しかし、TATAは、ボクシングをしません。ノーザンブロット分析は、リンパ芽球、精巣、及び、上皮細胞において2.3 kbの伝令RNAを示しました。その偽遺伝子は、FUCA相補的DNAと同じである80%であると考えられました。しかし、オープンリーディングフレームを含みませんでした。
表現型/遺伝子型
Gatti等。( 1973 ) フコース蓄積症において異質性を強調しました。ジョンソン、及び、Dawson ( 1985年 ) は、フコース蓄積症によって患者の間の異質性に関する分子の証拠を提示しました。それらは、正常なalpha-L-fucosidase活動の5%未満と共に11人の患者を研究しました:8人の患者において、線維芽細胞は、検出可能な酵素タンパク質を合成しませんでした;2において、それらは、正常な量の53,000‐ダルトン先駆物質を合成しました。しかし、成熟した50,000‐ダルトンフォームのうちのいずれも、検出可能ではありませんでした;そして、1において、それらは、少量のcrossreactingしている材料を含みました。この異常を持つ患者は、フコース‐含まれる血液型H、及び、ルイス物質の地位を下げるのに苦労します。

木 ( 1977年 ) は、血漿、及び、白血球alpha-L-fucosidasesが同じ遺伝的コントロールの下にあるということ、そして、白血球における酵素、及び、フコース蓄積症における酵素の電気泳動の多形が同じ座の突然変異によって決定されるということを主張しました。フコース蓄積症において、alpha-L-fucosidaseの不足は、血漿と、白血球の両方において発見されます。低い血漿酵素、しかし、正常な白血球酵素を持つ正常な個人は、Ng等によって描写されました。( 1976 ) ;しかしながら、血漿酵素は、electrophoreticallyに白血球酵素から異なります。血漿fucosidaseのレベルは、高く、中間の、そして低い酵素レベルの3つの表現型につながる2対立遺伝子に基づいて説明されるでしょう。

フコース蓄積症の更に初期の‐報告されたケースの大多数は、イタリアのものでした;大部分のこれらの患者は、Reggio Calabria ( Sangiorgi等、1982年 ) の南のイタリアの行政区における2つの近隣の村、Grotteria、及び、Mammolaから発しました。それらが報告した2同胞と一緒の家族は、イタリアの抜去術でした。Lewis A、及び、B抗原は、赤血球と、だ液の両方において非常に高かった。しかしながら、H特異性は、増加を示しませんでした。ルイス‐特効性のアルファ‐フコースがアルファ‐1 〜 -4連鎖によるbeta-N-acetyl-D-glucosamineに結び付けられる、一方、H‐特効性のアルファ‐フコースがアルファ‐1 〜 -2連鎖によるベータ‐ガラクトースと連結されるので、フコース蓄積症が欠けているfucosidaseは、1-to-4連鎖、または ( 代りに ) 、突然変異のためにそのものであるかもしれません、特異性が失われるようなそれのみであるかもしれません。最後の可能性は、同じ酵素分子の異なる突然変異が2つのタイプのフコース蓄積症 ( そして、おそらくSchafer等によって示された骨格異形成のために、1971年 ) の原因となるという考えに基づいています。このアイデアがオブライエン ( 1975年 ) についてのone-gene/one-enzyme/many-substratesアイデア、及び、突然変異が全ての基質特異性ではなく1つ、または、別のものを妨害し得るという考えから後続します。

ダービー等。( 1988 ) 白色人種におけるFUCA遺伝子において2 RFLPsを創設します;結合されたDNA標識の多形情報内容 ( PIC ) は、0.38でした。組換え体は、フコース蓄積症表現型、及び、これらのRFLP標識の間で観察されませんでした ( フコース蓄積症の原因となる病巣がFUCA1遺伝子に位置していることを提案して ) 。フコース蓄積症を持つ23人の患者におけるFUCA1遺伝子のサザーンブロット分析の過程で、Willems等。( 1988 ) EcoRI制限部位の5つの患者抹消において発見されて、オープンリーディングフレーム符号化において、alpha-L-fucosidaseを成熟させます。この異常は、80のコントロールにおいて守られず、そして、これらの患者においてフコース蓄積症の原因となる基礎的な欠陥であると考えられていました。簡素なタイプ1フォームを持つ双方の患者、及び、あまり簡素でないタイプ2を持つ患者は、この仮定された突然変異のために同型接合のであると示されました。残っている18において、患者、EcoRI部位抹消なし、主働遺伝子欠失、または、挿入は、気付かれました。DNAレベルで発見された異質性は、蛋白質レベルに存在しませんでした ( 調査された全てのフコース蓄積症患者が線維芽細胞、及び、lymphoblastoid細胞系統における低いfucosidase蛋白質 ( 標準の6%未満 ) 、及び、取るに足らないfucosidase活動を持っていたので ) 。フコース蓄積症を持つ6人の無関係のイタリアの患者において、Guazzi等。( 1989 ) 伝令RNAの3つのパターンを構築します。1人の患者は、部分的長さ相補的DNAによって変異株がDNAハイブリダイゼーションのパターンであることを示しました;その変化は、EcoRI部位の損失を表しました。同じ患者は、ノーザンブロット雑種形成に関して著しく減少した量の伝令RNAを示しました。2人の患者は、明らかに伝令RNAに欠けました。他の3人の患者は、サイズで写しが類似したことを示し、そして、結局コントロールにおいて観察されたそれになります。

Cragg等。( 1997 ) 8人の患者 ( 臨床の、そして酵素的な理由でフコース蓄積症の診断が行われた ) においてalpha-L-fucosidaseの不足の分子のベースを調査しました。患者のうちのだれも、FUCA1遺伝子の欠失、及び、全体の変化を持っていませんでした。増幅されたエクソン、及び、flankingしている領域の直接的な配列を従えているSSCP分析は、8人の患者の6、厳しい形の疾患を持っていた人、及び、非常に低い残りのfucosidase活動、及び、蛋白質において推定上の病気‐させる突然変異を確認しました。以前に6つの突然変異のうちの5つは、示されませんでした。

対立遺伝子の変異株の遺伝子頻度に関するデータは、Roychoudhury、及び、Nei ( 1988年 ) によって表にされました。

Willems等。( 1999 ) 表明されて、フコース蓄積症を持つその最大100人患者が世界的であると報告されました。その疾患は、イタリアの、ニューメキシコ、及び、コロラドのヒスパニックの‐米国人人口における、そして、キューバの更に高いレートで発生しました。それらは、フコース蓄積症の突然変異‐的なスペクトルのレビューを提示しました。検出された22の突然変異は、4ミスセンス変異、17ナンセンス突然変異、及び、1スプライス部位突然変異を含みました。これらの突然変異の全ては、ほぼ放心した酵素力、及び、厳しく減少したクロス‐反応するimmunomaterialに通じました。従って、観察された臨床の変異性は、二次性の未知の要素が原因であると考えられました。




動物モデル
ネズミにおいて、2構造上異なるサブユニット、アルファ、及び、ベータ ( Carlsen、及び、ピアス、1972年 ) に関して、alpha-L-fucosidaseは、ヘモグロビンのように四量体です。同じものが人において真実であるならば、少なくとも2つの非対立遺伝子の種類のフコース蓄積症の機会があります。
alpha-L-fucosidase不足を持つ犬において、テイラー等。( 1986 ) トータルの後でその骨髄移植であると考えられて、リンパ液の放射線照射が貯蔵病巣の厳しさに当然の減少と共に内臓のそしてまた神経の組織に酵素活性のレベルを上げました。これらの結果は、早い時期に骨髄移植が内臓神経の貯蔵異常において疾患の発生を妨げるかもしれないという希望を与えました。

英語のスプリンガーSpaniels、Occhiodoro、及び、Anson ( 1996年 ) のコロニーにおいてフコース蓄積症のイヌのモデルを研究することは、イヌのfucosidase ( 人間、及び、ネズミ配列によって高いレベルの同一性を示した ) のヌクレオチド配列、及び、予測されたアミノ酸配列を決定しました。冒された動物における遺伝子の研究は、伝令RNAにおいて14-bp欠失を示しました。その欠失は、フレームシフト突然変異を造り、そして、アミノ酸152で未熟翻訳終止コドンを導入し、そして、エクソン1の最後の14 bpの欠失と一致するために、示されました。保因者と、同型接合の犬の両方の検出を可能にして、突然変異のための急速なPCR‐ベースのスクリーニングは、コロニーの中の犬からのgenomicなDNA上で遂行されました。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001フコース蓄積症[ FUCA1、GLN351TER ]
フコース蓄積症を持つ家族の約20%において、サザーンブロット分析は、FUCA1遺伝子のオープンリーディングフレームにおけるシングルのEcoRI制限部位が破壊されることを論証します。Kretz等。EcoRI部位の損失がC-to-T推移 ( 不フレームTAA停止コドン120-bpの世代に帰着する ) によって決定されることを ( 1989 ) 論証しました、上流で、正常な停止コドンのうちで。
.0002フコース蓄積症[ FUCA1、2‐元配偶者デラウェア]
Willems等。( 1991 ) fucosidase遺伝子の3‐首位のエンドから2つのエクソンの欠失を示しました。その欠失は、取るに足らないfucosidase酵素活性、及び、厳しく減少した免疫学的にcrossreactiveな蛋白質に帰着しました。
.0003フコース蓄積症[ FUCA1、GLU375TER ]
フコース蓄積症を持つ患者において、陽等。( 1992 ) glu375 ( GAA ) を停止コドン ( UAA ) に変えるヌクレオチド1141でG-to-T推移を示しました。`母体の親'と言われる母は、異型接合でした。情報が臨床像上でほとんど与えられなかったけれども、その異常は、おそらく早期の‐開始、及び、簡素なタイプでした。
.0004フコース蓄積症[ FUCA1、IVS5DS、G-A、+1 ]
フコース蓄積症を持つ9歳の少女において、ウィリアムソン等。( 1993 ) 5‐全盛期の最初のポジションにおける同型接合のG-to-A推移であると考えられて、FUCA1のイントロン5の部位を接合します。
.0005フコース蓄積症[ FUCA1、GLN77TER ]
FUCA1遺伝子の全ての8つのエクソンのPCR増幅、及び、配列によって、Seo等。( 1993 ) 確認された6つの突然変異は、フコース蓄積症の原因となろうと考えました。2ユダヤ人‐イタリアの同胞において、それらは、複合した異型接合性、エクソン1のgln77-to-ter変更 ( Q77X ) を引き起こすC-to-T推移である1つの突然変異を発見しました。
.0006フコース蓄積症[ FUCA1、TRP382TER ]
イタリアの患者において、Seo等。( 1993 ) トリプトファンからのエクソン6におけるコドン382の変化に止まる ( W382X ) させるC-to-A転換を構築します。
.0007フコース蓄積症[ FUCA1、TYR211TER ]
ベルギーの患者において、Seo等。チロシンからコドン211を変えるエクソン3におけるC-to-A転換が止まる ( Y211X ) ために、 ( 1993 ) 同型接合性を構築します。
.0008フコース蓄積症[ FUCA1、1-BP DEL、PRO141FS ]
フコース蓄積症に対して忍耐強いイタリア人において、Seo等。( 1993 ) フレームシフト突然変異 ( P141FS ) に帰着するエクソン2のコドン141 ( プロ ) におけるシングルのシトシンの欠失のために同型接合性を確認しました。
.0009フコース蓄積症[ FUCA1、1-BP DEL、SER265FS ]
フコース蓄積症に対して忍耐強いポルトガル人において、Seo等。( 1993 ) フレームシフト突然変異 ( S265FS ) に帰着したエクソン5において単独ベース ( C ) 欠失を確認しました。
.0010フコース蓄積症[ FUCA1、SER216FS ]
カナダの‐インド人患者において、Seo等。( 1993 ) 発見されて、異型接合性、フレームシフト突然変異 ( S216FS ) に帰着するFUCA遺伝子のエクソン3における単独ベース ( A ) 欠失である1つの突然変異を混合します。
.0011 FU1/FU2多形[ FUCA1、GLN281ARG ]
Cragg等。gln281-to-arg ( Q281R ) アミノ酸置換が人間のアルファ‐L fucosidaseにおける一般の電気泳動の多形 ( Fu1/Fu2 ) のベースであることを ( 1994 ) 論証しました。
.0012フコース蓄積症[ FUCA1、LEU405ARG ]
フランドル人等。( 1998 ) 46歳であった患者において同型接合の状態におけるFUCA1遺伝子でleu405-to-arg ( L405R ) 突然変異を述べました、1997年のレビューの時間。そこ、第5十年までフコース蓄積症を生きている状態にして患者に関するレポートではないと言われていました。代用にされたアミノ酸は、4つの種に保存されます。アルファ‐fucosidaseの残りの活動は、少なかった ( 1%、及び、crossreactingしている材料なしが患者の線維芽細胞において確認されたより ) 。その患者は、進行性、物理的、そして精神的な遅延、短い身長、広汎性体幹角化血管腫、多発性骨形性不全症、及び、一般化された筋浪費しますことのある20年の年齢のプリムローズ ( 1975年 ) によって描写されました。その患者は、親密な血族の関係の製品でした。年齢46年までに、彼女は、準動詞全て、及び、大部分の非言語的意思疎通を失い、そして、移動しなかった、そして、援助なしの状態で座ることができなかった。彼女は、継続的筋衰弱すること、いくらかのマイナーな長骨骨折、及び、1つの胸部感染に苦しみました。彼女は、暖かい温度に関して悲しいのに気づかれ、そして、発汗するのがめったに見られませんでした。彼女の高さは、113センチメートルでした。顕著な血管角化腫は、腿、脚、及び、躯幹上で存在し、そして、外肢に優れた毛細管のネットワークがありました。年齢20から46年まで血管角化腫の進歩がほとんどありませんでした。発汗減少、そして、貧しい温度調節は、この異常における認識された特徴であり、そして、この潜在的に悲惨な合併症を考慮することは、介護人にとって重要です。