#222300ウォフラム症候群

WFS
視神経萎縮、及び、難聴を持つ尿崩症、及び、MELLITUS ; DIDMOAD

テキスト
番号記号は、このエントリーによって使われます。なぜなら、Wolfram症候群は、染色体4p上でwolframin ( WFS1 ; 606201 ) をコード化する遺伝子における突然変異によって引き起こされることを発見されましたからだ。異常のための別の座は、4q ( WFS2 ; 604928 ) にマップされました。



臨床の特徴
この異常は、時折DIDMOAD ( 尿崩症、真性糖尿病、視神経萎縮、及び、難聴 ) と言われます。ウォフラム、及び、Wagener ( 1938年 ) は、8同胞の4における若年型糖尿病、及び、視神経萎縮を見い出しました。Tyrer ( 1943年 ) は、従兄弟結婚の4子孫から8の3が3と同様に、冒された冒された同胞のに気付きました。バラ等。( 1966 ) 2人の無関係の患者、それぞれ同族交配の息子を含む文学、そして、示された数個ケースを再調査しました。それらは、多面効果を持つ遺伝子のための同型接合性が包含されるかもしれないということ、そして、臨床の異質性のために1を超える座が包含されるかもしれないということを提案しました。全ての7人の患者は、ローズ等によって述べました。( 1966 ) 男性でした。冒された女性は、他のものによって描写されました、<例>、Wolfram、及び、Wagener ( 1938年 ) 、及び、Tyrer ( 1943年 ) 。Rorsman、及び、Soderstrom ( 1967年 ) は、3人の姉妹、及び、兄弟が10代の真性糖尿病、及び、視神経萎縮になった家族を描写しました。1つにおいて、視神経萎縮は、真性糖尿病の前に現れました。真性糖尿病、尿崩症、及び、視神経萎縮は、The Johns Hopkins Hospital ( P1264444 ) で研究された家族に随伴されました。Raiti等。( 1963 ) 真性糖尿病と、尿崩症の両方で2人の姉妹を報告しました。真性糖尿病は、年齢9、及び、5年で生じました。常染色体の劣性遺伝は、提案されました。組織球増多症Xは、糖尿病の2倍の`獲得された'原因です。Nevin ( 1974年 ) は、2人の少女、老齢14、及び、11年が若年型糖尿病、及び、視神経萎縮にかかっていた10の同胞群について私に告げました。同じく更に若い少女は、尿崩症にかかっていました。
ショー、及び、Duncan ( 1958年 ) は、視神経萎縮、感音難聴、及び、真性糖尿病によって2人の姉妹、及び、姪について述べました。全ての3つの特徴は、ライフの最初の年にそれらの開始を持っていました。Ikkos等。( 1970 ) 従兄弟親を描写しました。ページ等。( 1976 ) 2人の家族を描写しました;双方共において、親は、従兄弟であり、そして、1人の家族には、4の冒された同胞がいました。フリードマン等。( 1986 ) 冒された女性から健全な子供の誕生を報告しました。Salih、及び、Tuvemo ( 1991年 ) は、1つにおける2人の冒された少年、及び、他方における冒された少年、及び、少女と共に2 Sudanese家族を描写しました。真性糖尿病は、難聴、そして、視覚不全を従えている最初の発現 ( 3 〜 8年で ) でした。その疾患は、20年の年齢の1人の患者において宿命的に終わりました。他の3において、尿崩症は、8時間の水剥奪試験を用いて確認されました。3全ては、広げられた尿管によって重い双方の水腎症にかかっており、そして、膀胱尿管反射なしで膀胱を膨張させました。機知等。( 1986 ) このように尿崩症の中央起源を確認する、Wolfram症候群で子供のバソプレッシン不足を実証しました、この異常。Borgna-Pignatti等。( 1989 ) megaloblasticを開発した従兄弟、及び、鉄芽球性貧血、好中球減少症、及び、国境線上の血小板減少症として関係づけられた2人の冒された子供を描写しました。双方共において、最も低い値がコントロール主題において観察したより、子供、赤血球におけるチアミンピロ燐酸、及び、チアミンpyrophosphokinase活動は、更に低かった。チアミンによる処置の制度の1ヶ月後に、hematologicな調査結果は、正常に戻り、そして、インシュリン要求は、減少しました。チアミンの撤回は、貧血の逆戻り、及び、インシュリン要求の増加を繰り返して引き起こしました。Borgna-Pignatti等。チアミン代謝の異常の遺伝がマルチシステムの原因となることを ( 1989 ) 提案しました、DIDMOAD症候群の発現。

Wolfram症候群の非常に変わりやすい臨床像は、眼振、精神薄弱、及び、急発作のような神経学異常を含むかもしれません。Rando等。( 1992 ) 提示されます、2人の無関係の患者のケース、4つの基本的特徴に加えた誰にはいくらかの他の神経学異常があったか、そして、で、人、MRIsが脳の至る所で広範囲にわたる萎縮性の変化に示した。

インスリン依存性糖尿病のみ、及び、双方の進行性の視神経萎縮は、DIDMOADの診断をするために必要です。双方共が、小児期、思春期、または、早期の成人ライフに現れるかもしれません;典型的に、必ずではなく、真性糖尿病は、最初に検出されます。Wolfram症候群同型接合体における種々の神経学症状は、損失、尿路アトニー、運動失調、末梢神経障害、精神薄弱、痴呆、及び、精神医学的病気 ( スウィフト等、1990年、1991年 ) を聞くことを含みます。スウィフト等。( 1990 ) 強迫性、言葉の、そして物理的攻撃と同様に一連の68 Wolfram症候群同型接合体の60%がひどいうつ病、精神病、または、器質性脳症候群のエピソードを持っていたということが分かりました。スウィフト等によって見積られたWolfram症候群の異型接合保因者。( 1991 ) おおよそ米国の人口の1%がそうであるための思考であることを示すことは、精神医学的病気に素地を作りました。スウィフト等。( 1991 ) Wolfram症候群異型接合体が精神医学的病気のために入院するであろう、もしくは、自殺するであろうという危険が非保因者のそれの約8倍であると見積りました。

精神医学的病気は、現れます、ほとんどの場合発生するために、Wolfram症候群 ( Strom等、1998年 ) のうちで。精神医学的発現は、特に種々であり、そして、精神疾患のための素因は、スウィフト等によって異型接合保因者のために提案されました。( 1998 ) 。

小言等。( 1996 ) 示された2つの対の更に神経原性の呼吸不全を示すWolfram症候群の基本的特徴を持つ冒された同胞は、ミオクローヌス、Parinaud症候群、及び、軸脈硬縮を驚かせます。脳のMRIは、著しい脳幹萎縮を示しました。

Gabreels等。( 1998 ) の視索上のにおけるバソプレッシン先駆物質処理、及び、Wolfram症候群の患者の傍室核において障害であると報告されます。尿崩症の患者において、それらの著者は、実質的に視索上のにおける処理されたバソプレッシンのための細胞のimmunoreactivity、及び、傍室核を検出しませんでした。一方、バソプレッシン先駆物質のために免疫反応性の細胞のかなりの数は、傍室核に存在しました。プロ‐蛋白質convertase PC2 ( 162151 ) 、及び、分子の付添い人7B2 ( 173120 ) は、同じく不在でした。PC2、及び、7B2の表現がWolfram症候群に対して忍耐強い1のMeynertのすぐ近くの核基底層において、そして、Wolfram症候群に対して忍耐強い他方の前葉において検出されたので、それらの著者は、傍室核における2つの蛋白質の欠如がそれらの遺伝子における突然変異によって引き起こされないと結論を下しました。Gabreels等。( 1998 ) Wolfram症候群患者におけるそれを尿崩症で終えました、〜ばかりでなく〜、バソプレッシンニューロン損失をします、視索上核において発生します、しかし、バソプレッシン先駆物質処理に同じく欠陥があります。

Ballanger、及び、Wallace ( 520000 ) の母らしく遺伝した糖尿病‐難聴症候群には、Wolfram症候群で表現型のオーバラップがあります。

表現型の異質性
ハーディ等。( 1999 ) 、そして、サム等。すなわち、 ( 2001 ) 特徴がある表現型中央呼吸不全でWolfram症候群を示しました。患者の全ては、WFS1遺伝子 ( 606201.0012 ) のエクソン8にポジション2648-2651で4-bp欠失のために同型接合のでした。患者において、4-bpに関して、欠失は、ハーディ等によって報告しました。( 1999 ) 、気管切開を必要とする厳しい脳幹萎縮、及び、中央呼吸不全がありました。彼女の冒された姉妹は、脳幹萎縮、及び、中央呼吸不全から年齢28で死にました。4-bp欠失のために異型接合であった5人の患者 ( 3人の家族から ) は、呼吸不全にかかっていませんでした。33歳の患者は、サム等によって報告しました。( 2001 ) 各々真性糖尿病、過敏膀胱、及び、10の年齢の双方の視神経萎縮、13、及び、15になると診断されました。オージオメトリーは、正常で、そして、尿崩症に関する証拠がありませんでした。年齢32の呼吸停止のエピソードの後では、彼女は、挿管、換気を必要としました、そして、続いて、気管切開。MRIスキャンは、著しい脳幹萎縮を示しました。

Wolfram症候群家族 ( 家族K ) は、コリアによって研究された4p等まで連結しませんでした。( 1996 ) 視神経萎縮が最初に誰の年齢で診断されたかに2の冒された同胞を飼っていました、6ヶ月、及び、2年 ( 各々 ) 10年前により更に、真性糖尿病の開始。標準の視力のピリオドは、記録されなく、そして、尿崩症、腎臓の機能障害、及び、神経学異常の徴候は、存在しませんでした。一方、4pと連結された11人の家族における冒された主題は、それと同時に或いは前に真性糖尿病を発展させました、視神経萎縮の開始、1人の家族 ( そこで、視神経萎縮は、生じました ) を除いては、1同胞における2年前。このように、確認基準を満たしているが、それらは、Wolfram症候群、コリア等のために定着しました。( 1996 ) 連結されない家族における表現型が異型であったと結論を下しました。

El-Shanti等。( 2000 ) 発見されて、4q ( WFS2 ) と連結されたその3人の家族が深い上の胃腸の潰瘍化、及び、出血によっていくらかの患者を含みました。




マッピング
マイクロ‐衛星を使うゲノム‐に渡る連鎖解析において、Wolfram症候群、Polymeropoulos等のために分かれる11人の家族において多形を繰り返します。( 1994 ) Wolfram症候群座 ( WFS1 ) が最大のlodを持つ染色体4の短いアーム上の標識と連結されるということが分かりました、標識D4S431のためのシータ= 0.02の6.46のスコア。
5人の家族において、Inoue等。4p上の標識へのWFSの ( 1998 ) の確認された連鎖。成熟分裂の組換え体、及び、疾患に‐随伴したハプロタイプに基づいて、それらは、WFS1遺伝子を250未満のkbのBAC/P1共同‐鬼ごっこに局限しました。それらは、新奇な遺伝子における突然変異が6 WFS家族における全ての冒された個人において推定上の膜内外蛋白質をコード化するWFS1と称されているのを発見しました。WFS1は、このようにWolfram症候群のpleiotropicな特徴を説明する島β細胞、及び、ニューロンの生存において機能するように思われます。

Wolfram症候群の12 UK家族において、コリア等。等質性を当然のことと思うドパミンレセプターD5遺伝子 ( 126453 ) を持つ4.6の、そして、異質性を仮定する5.1の最大の2ポイントlodスコアを持つ4pまでの ( 1996 ) の確認された連鎖。一度に6標識を使うマルチ‐ポイント分析とオーバーラップすることは、座異質性に関する一定の証拠を生み出しました:等質性の下の最大のマルチ‐ポイントlodスコアは、2未満でした、一方、異質性が混合のために許されたとき、6.2のlodは、標識D4S3023の近くのピークを持つD4S432、及び、D4S431の間の間隔に獲得されました。異型表現型を持つ1人の家族は、明確に領域と連結されませんでした。残っている11人の家族 ( 4pと連結されるように思われ、そして、典型的表現型を持った ) のハプロタイプ検査は、減数分裂 ( 遺伝子を間隔D4S432、及び、D4S431に同じく置いた ) の間に交叉出来事を明らかにしました。これらの家族において、組換え体は、標識D4S3023 ( 同じ間隔の内に位置する ) と共に検出されませんでした。12のうちで、家族は、研究し、1つには、1を超える冒された同胞がいて、そして、第12には、血族の親がいました。




異質性
El-Shanti等。( 2000 ) 第2の常染色体の退行の形のWolfram症候群 ( WFS2 ; 604928 ) の存在の確証を提供しました。4人の家族の3において、4p16.1への連鎖は、除外され、そして、4q22-q24への連鎖は、確立されました。
Rotig等。( 1993 ) それであると考えられて、Wolfram症候群のいくらかのケースにはミトコンドリアベースがあるかもしれません。それらは、インスリン依存性糖尿病の早期の新生児期に現れた少女のケースを報告しました。彼女は、聴力損失、及び、視神経萎縮に徐々になりました。進行性器官併発、及び、穏やかなhyperlactatemiaの観測は、ミトコンドリアエネルギー供給、そして、導かれたRotig等の可能な異常を示しました。( 1993 ) 、呼吸鎖の一般化された不足、及び、mtDNAの7.6‐kb heteroplasmicな欠失を確認するために。その欠失は、どちらの親もに存在しませんでした。

Barrientos等。( 1996 ) スペインのコーカサス地方の起源 ( Polymeropoulos等への注意を併有した ) の2家系において研究であると報告されます。( 1994 ) 、そして、Rotig等。( 1993 ) 。それらの家族は、ミトコンドリアDNAの多発性欠失を抱きました。それらの欠失は、85 〜 1人の患者の中枢神経系統のような冒された組織における90%と同じくらい高いパーセンテージに達しました、一方、同じ患者からの、そして、家族の他のメンバーからの他の組織において、削除されたミトコンドリアDNAゲノムのパーセンテージは、わずか1 〜 10%でした。双方の家族において、Barrientos等。( 1996 ) 連鎖を4p16上の標識に示しました;シータ= 0 ( 0.03未満のP ) の最大のマルチ‐ポイントlodスコア= 3.79。これは、退行の異常における双方のゲノムの含意に関する最初の証拠であるために、表明されました ( 優性の異常の記載、ミトコンドリアゲノムにおける10q、及び、多発性の欠失上の突然変異によって引き起こされた進行性の外眼筋麻痺のために157640を見る ) 。最初の家族において、Wolfram症候群は、親が従兄弟であった4人の姉妹において診断されました。全ての姉妹は、最初に30代の重い視神経萎縮を従えているインスリン依存性糖尿病、及び、色弱で現れました。後で、それらは、不安の形式の精神医学的異常、異常行動、前向性健忘症、括約筋障害、無嗅覚症、歩く不安定性、振せん、嚥下困難、及び、嚥下困難を発展させました。第2の家族は、非血族でした。27歳の男性は、8歳でIDDMを開発しました。彼が16であったとき、視神経の双方の萎縮、及び、高周波のためのneurosensory難聴は、検出されました。2年後に、視覚損失は、ほとんど完全で、そして、彼が23歳であったとき、彼は、尿崩症になりました。Barrientos等。( 1996 ) 多発性ミトコンドリアDNA欠失の素因の遺伝の半優性のモードを提案しました:冒された個人の双方の親は、異型接合を表すと解釈されたミトコンドリア欠失が個人のうちのいずれが難聴、真性糖尿病、または、精神医学的病気によって明らかにされたかを明示することを倍数に示しました。同じく598500を見ます。

Wolfram症候群において変化させられる4p16.1上の特効性の遺伝子が確認され、そして、その特性が初めに決定したのだから、常染色体の突然変異、及び、Rotig等によって観察されたミトコンドリアDNAにおける多発性の欠失の間の関係を決定することは、可能であるかもしれません。( 1993 ) 、Barrientos等。( 1996 ) 、そして、他のもの。




分子遺伝学
ハーディ等。( 1999 ) 行われて、Wolfram症候群の19の英国の家系からの30人の患者においてWFS1遺伝子の全体のコーディング領域をスクリーニングするために、DNA配列を指示します。DNAは、mtDNAにおける構造上の再編成 ( 欠失、及び、複写 ) 、及び、点突然変異のために同じくスクリーニングされました。病原性mtDNA突然変異は、この同齢集団において発見されませんでした。それらの著者は、WFS1遺伝子において24の突然変異を確認しました:8ナンセンス突然変異、8ミスセンス変異、3不フレーム欠失、1つの不フレーム挿入、及び、4フレームシフト突然変異。これらのうちで、23は、新奇な突然変異であり、そして、エクソン8において最も発生しました。大部分の患者は、2つの突然変異のための複合した異型接合体であり、そして、一般の創設者突然変異がありませんでした。観察された突然変異のうちの少しも、及び、疾患の厳しさの間の輪郭のはっきりした相互関係は、発見されませんでした。明白な突然変異ホットスポット、または、集まりがありませんでした。
Khanim等。( 2001 ) 表明されて、WFS1遺伝子のその突然変異分析が患者の90%における突然変異をWolfram症候群と同一視しました。