#218800クリグラー-ナジャー症候群

クリグラー-ナジャー症候群、タイプI

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます、ということ、クリグラー-ナジャー症候群タイプ、私、UDP-glycuronosyltransferase遺伝子 ( UGT1A1 ; 191740 ) における突然変異によって引き起こされます。同じ遺伝子における突然変異は、ギルバート症候群 ( 143500 ) 、及び、クリグラー-ナジャー症候群タイプII ( 606785 ) を引き起こします。



臨床の特徴
クリグラー-ナジャー症候群は、最初にタイトルの下で示されました、角黄疸 ( Crigler、及び、Najjar、1952年 ) の先天性家族性非溶血性黄疸。最初の患者は、1600s以来南のメリーランドにおいて生活する生まれつきのオールドの米国の家系から発しました。同じ集団において発見された他の珍しい劣性遺伝形質は、モルキオ症候群 ( 253000 ) 、ホモシスチン尿症 ( 236200 ) 、及び、異染性白質萎縮 ( 250100 ) を含みました。クリグラー-ナジャー症候群において、激しい黄疸は、ライフの最初の日に現れ、そして、それ以降持続します。いくらかの冒された乳児は、角黄疸のライフの最初の週、または、月に死にます。他のものは、神経学欠陥はほとんどなしで生き残ります。トータルの血清ビリルビンのレベル、20から45 mg/dLまでの主として間接的な‐反応するレンジ。クリグラー-ナジャー症候群タイプII、6から20 mg/dLまでのトータルの血清ビリルビンレンジ、そして、ギルバート症候群において、トータルの血清ビリルビンは、1から6 mg/dLまで及びます。Crigler、及び、Najjar ( 1952年 ) によって元来報告されたそれらで例証されたように、タイプI患者は、ビリルビンUDP-glucuronosyltransferase ( UDPGT ) の完全な欠如を持っています。タイプII患者には、この酵素の部分的不足があり、あまり厳しく偏見をもたせられず、ビリルビングルクロニドを含む色素沈着の胆液を持ち、そして、ビリルビン脳症が後のライフにおいて生じるかもしれないが、一般に神経学、もしくは、知的な障害なしの成年期まで生き残ります。タイプIIにおけるのみフェノバルビタールに対する反応は、最も有益な差別的ポイントです。この疾患の博物学への更なる洞察は、Blumenschein等の観測によって与えられました。( 1968 ) 。年齢16まで、彼の黄疸は別として、Crigler、及び、Najjarによって元来研究された家系の男性のメンバーは、正常でした、彼が6ヶ月後にひどく前進する神経学廃疾を開発したとき。忍耐強いという点で、ガードナー、及び、Konigsmark ( 1969年 ) は、histopathologicな調査結果について述べました。
Rubboli等。( 1997 ) 5人の患者のneurophysiologicな特徴、20年までの老齢4を研究しました、クリグラー-ナジャー症候群タイプに苦しみます、私、3ヶ月から4.5年まで変動する追跡調査によって。2人の患者は、主として精神的低下、運動障害、及び、急発作から成る神経学障害によって現れました。双方共が、発作性の放出と関連していた背景活動の低下が特色である異常なEEGを提示しました。これらの2人の患者の1で行われた肝臓移植は、神経学絵と、EEGの両方の改善を従えていました。第3の患者 ( 臨床上正常であった ) において、2年の追跡調査の後では、EEGは、睡眠の間に発作性の活動を示し始めました、〜もしくは、間欠性の閃光刺激によって喚起されたとき。これらの3人の患者において、マルチモーダル‐誘発電位は、目立たなかった。残っている2つの更に若い主題は、臨床の、及び、EEG異常を全く示しませんでした。それらの調査結果は、新生児、及び、乳児においてビリルビン神経毒性をモニターするために誘発電位が信頼できる技術であるのに対して、治療戦略の神経学ダメージ、及び、有効性のための子供、及び、青年を評価する際EEGが更に敏感であることを示唆しました。

Shevellによる文学のレビュー等。( 1998 ) 基底核、小脳性の、そして有り得るhippocampalな構造に対する損害を反映する神経学続発症の明白なしばしば年齢‐関連のパターンを明らかにしました。それらの著者は表明した。神経学続発症の決定的な防止は、治療用の処置 ( 肝臓の移植、そして、将来の遺伝子治療において ) が思春期の神経学症状の開始の前に応用されていることを要求すると。




生化学の特徴
Childs等。( 1959 ) それであると判断されて、サリチル酸ナトリウムを使う試験が異型接合体においてグルクロニド接合の障害を示します。酵素欠損の直接的なデモンストレーションがSzabo等によって行われました。( 1962 ) 。同じ集団は、ケースの双方の親、3人の祖父母、及び、6同胞における口のローディング服用量の後でメンソールの尿排泄の減少を発見しました。それらの値は、正常なコントロールのそれら、及び、冒された人において観察された非常に低い値の間で中ほどでした。双方の親は、正常なビリルビン負荷試験を持っていました。ビリルビンは、エステル債券によるグルクロン酸と連結されます、一方、メンソール、及び、他の試験物質には、paraaminophenol、サリチルアミド、及び、4‐メチル基を含むウンベリフェロンのようにエーテルきずながあります。
モノクローナル抗体、バンEs等を使います。( 1990 ) ビリルビンへのUDPGT活動がクリグラー-ナジャー症候群タイプを持つ全ての4人の患者にundetectableであったということが分かりました、私、及び、それ、石炭酸の化合物、及び、5‐ヒドロキシトリプタミンへの活動は、2で減少しました、そして、2で正常な。ステロイドへのUDPGT活動は、正常でした。これ、及び、別のモノクローナル抗体は、4人の患者において異質性を示しました。immunoblot研究によって、1つの抗体は、1人の患者、及び、何においても2つのポリペプチド ( 54そして56 kD ) をすぐに認識しました、一方、第二抗体は、どちらの患者においても免疫反応性のポリペプチドを示しませんでした。第3の患者は、3つのポリペプチドの正常なバンディングパターンを示し、そして、4番目は、減少した強度のバンドをわずか53-kDに示しました。ロバートソン等。クリグラー-ナジャー症候群の8人の患者からの ( 1991 ) の考え抜かれた肝生検サンプル。ビリルビンUDPGT活動は、タイプに検出可能ではありませんでした、私、肝臓、及び、低いレベルのモノ‐グルクロニド接合体のみ ( コントロールの9-26% ) は、タイプII肝臓において観察されました。

クリグラー-ナジャー症候群に関するglucuronidation研究のレビューは、Jansen等によって行われました。( 1992 ) 。




臨床の管理
Shevell等。( 1987 ) 示されて、その光線療法が15 mg/dlの下の活用させられません高ビリルビン血症の保管レベルにおけるライフの最初の年に有益です。後で、しかしながら、光線療法は、不十分で、そして、正所性の肝臓の移植が必要とされるかもしれません。タイプを持つ2人の17歳の少年において、私、クリグラー-ナジャー症候群、ガルブレイス等。( 1992 ) 血漿ビリルビン集中が減少するであろう、そして、血しょう分離交換法の後で発生するはね返り高ビリルビン血症がヘム酸素添加酵素、錫‐メソポルフィリンの阻害物質による処置によって鈍くされるであろうということが分かりました。光線療法は、毎晩10時間の間同じく執行されました。阻害物質による長期の処置は、相当に耐えられ、そして、先在している神経学障害の進歩は、臨床試験の間に発生しませんでした。光線療法は、タイプの好まれた長期の処置です、私、クリグラー-ナジャー病 ( Jansen等、1992年 ) 。この疾患を持つ子供は、通常眠ります、軽い天蓋の下で着物を脱がせられます。角黄疸が後の年齢で生じ得るので、血清ビリルビンレベルが450 〜 500 micromol/Lの下方に保持されることができないならば、肝臓移植は、必要であるかもしれません。
私がによって報告されたクリグラー-ナジャー症候群タイプを持つ患者の経営者側の上の多施設調査からの情報、バンder Veere等。( 1996 ) 。57人の患者は、含まれました。包含の時に、21人の患者 ( 37% ) は、肝臓移植体を受け取りました。移植の平均年齢は、9.1 +/- 6.9年 ( レンジ、1 〜 23年 ) でした;包含の時に移住させられなかった患者の年齢は、6.9 +/- 6.0年 ( レンジ、0 〜 23年 ) でした。脳の損傷は、15人の患者 ( 26% ) において発展しました。5人の患者は、死に、そして、10は、ある程度の精神的な、もしくは、物理的ハンディキャップで満ちていました。2人の患者、老齢22、及び、23年において、ビリルビン脳症の早期の徴候は、逆転されるでしょう ( 肝臓移植を従えている迅速な医学の介入による1、そして、迅速な肝臓移植による他方において ) 。初めに非常に効果的であるが、光線療法 ( 12 h/d ) は、社会的に不便で、そして、更に古い年齢層に関してあまり有能になりません。肝臓移植は、唯一の十分に効果的治療です。特に光線療法の信頼できる投与が保証されることができない状況において、ある脳の損傷が7人の患者において発生した後で、肝臓移植が行われたので、この手続きがおそらく若い年齢で行われるべきです。

フォックス等。( 1998 ) クリグラー-ナジャー症候群タイプの処置を報告しました、私、10歳の少女における肝細胞移植 ( 15時間にわたる門静脈カテーテル経由の75億個の細胞 ) によって。移植の前に、彼女は、24 〜 27 mg/デシリットルの血清ビリルビンレベルを維持するために、毎日10 〜 12時間の光線療法を必要としました;移植の後で、6 〜 8時間の光線療法は、10.6 〜 14 mg/デシリットルの血清ビリルビンレベルを毎日維持しました。彼女は、入院なしで細菌性の静脈洞炎に耐えることができました。Engraftment、及び、生存は、11ヶ月まで完全に安定していました。




遺伝
クリグラー-ナジャー症候群タイプのための遺伝のパターン、私、常染色体の劣性遺伝形質 ( Chowdhury等、2001年 ) であることを示されました。砂糖 ( 1961年 ) は、成年期まで生き残った患者を描写し、結合し、そして、2人の子供 ( 1が厳しく影響を受けた ) を持ちました。従兄弟サウジアラビアの親の2子孫、少年、及び、少女において、ナーゼル等。( 1990 ) Robinow症候群、及び、クリグラー-ナジャー症候群の一致を示しました。2人の以前に生まれた子供は、Robinow症候群の胎児の顔の特性なしでではあるが進行性の黄疸によって2ヶ月の年齢で死にました。おそらく、2つの異常は、相互とは無関係に分かれていました。この家族におけるRobinow症候群は、おそらく退行のフォーム ( 268310 ) でした。
Shevell等。( 1998 ) Criger-Najjar症候群を引き起こすUGT1遺伝子の同じ突然変異を持つ2人の患者の追跡調査がI. The患者を分類する、と報告しました、明らかに関係があるということが知られていませんでした;しかしながら、双方共が、南のイタリアの起源の血族の生まれから来ました。急進的に異なる治療介入にもかかわらず、2人の患者は、結果施策において異なりませんでした。




分子遺伝学
Gollan等。( 1975 ) タイプIIクリグラー-ナジャー症候群 ( 厳しく少なくとも50年の間偏見に満ちていた ) で3人の兄弟を報告しました。その患者がフェノバルビタールを受け取っていたときさえも、グルコースを持つ腸管外の餌付けは、高ビリルビン血症を引き起こしました。これらの兄弟のうちの1人は、Moghrabi等によって示されました。( 1993 ) 、UGT1遺伝子 ( 191740.0005 ) におけるミスセンス変異を持つために、同じコドン ( ナンセンス突然変異がタイプにおいて帰着した ) 私、クリグラー-ナジャー症候群 ( 191740.0003 ) 。



動物モデル
同型接合のにおいて、Gunnは、ネズミをつかまえます ( 酵素ウリジン二リン酸glucuronyltransferase ( UDPGT ) 、Matas等を欠く ) 。( 1976 ) それであると考えられて、血漿ビリルビンの継続的な減少が異型接合ネズミ ( 酵素を所有すること ) から肝細胞の門静脈への注入をウォッチしました。Roy Chowdhury等。( 1987 ) 機能的に欠陥があると考えられて、GunnにおけるUDPGTのフォームは、ネズミをつかまえます。
ロイ‐Chowdhury等。( 1991 ) 双方共におけるフレームシフト突然変異にビリルビン‐詳細をもたらすネズミUGT、及び、3-メチルコラントレン‐誘導性のコーディング地域でシングルのグアノシン残基の欠失を示しました、UDPGT。Iyanagi等。( 1989 ) Gunnネズミ ( このUDPGT isoformのターミナルの150のアミノ酸の損失を説明した ) において3-MC-inducible UDPGTで欠失を報告しました。しかしながら、以前にGunnネズミにおけるビリルビン‐UDPGT活動がないための分子の機構は、知られていませんでした。突然変異の分割に関する説明として、考察された可能性は、代替スプライシングの機構による一般の写しからの2の遺伝子変換、及び ( 代りに ) 、起源でした。Iyanagi ( 1991年 ) は、後の可能性が実際そのケースであることを論証しました。1 Gの欠失は、蛋白質のCOOH末端から115のアミノ酸の損失による未熟終了を引き起こします。

遺伝子治療
組換え体アデノウィルスは、非常に活発に外来遺伝子を移すことに効率的です。しかしながら、遺伝子発現の期間は、ウィルス性の再‐行政機関で表現を排除するホスト抗ウィルス性の免疫学的応答によって制限されます。酵素‐欠陥のあるGunnネズミにおいて、クリグラー-ナジャー症候群、Ilan等のモデル。( 1996 ) 中央許容性の誘導によって遺伝子発現をadenoviralな反‐氏族に延ばすことの可能性をテストしました。許容性は、抗リンパ球血清の腹腔内注射によって引き起こされました ( 人間のUGT1A1遺伝子を運ぶ組換え体アデノウィルスのintrathymicな接種を従えていて ) 。` toleriz‐された'ネズミにおいて、それらは、その酵素が7週間の1週間、そして、残っている最低値の中の血清ビリルビンレベルにおける減少を持つ肝臓において表されるということが分かりました。同様の調査結果は、日45、及び、112上で与えられた反復注射の後で観察されました。コントロールネズミにおいて、血清ビリルビンレベルは、わずか4週間の間減少し、そして、ウィルス性の再‐投与は、効果がありませんでした。全てのtoleriz‐された集団において、コントロールではなく、組換え体アデノウィルスに対して抗体、そして、細胞毒性のリンパ球を中和することの外観の著しい抑制がありました。