#215100 RHIZOMELICな点状軟骨形成不全、タイプ1 ;RCDP1

点状軟骨形成不全、RHIZOMELICなフォーム;CDPR
軟骨形成異常症CALCIFICANS PUNCTATA

テキスト
番号記号 ( # ) は、rhizomelicな点状軟骨形成不全タイプ1がシグナル ( PTS2 ) レセプターをターゲットにするperoxisomalなタイプ2をコード化するPEX7遺伝子 ( 601757 ) における突然変異によって引き起こされるという証拠のためにこのエントリーによって使われます。
RCDPは、珍しいマルチシステム、ヒアリン軟骨における石灰化の点彩された病巣の存在が特色である発育障害です、冠、脊椎骨から成る、cleftingします、dwarfingします、関節拘縮、先天性白内障、魚鱗癬、及び、重い精神薄弱。それらの白内障は、ケースの約72%におけるプレゼント、及び、約27%の皮膚変化です。椎体の冠中裂は、放射線的に論証でき、そして、前のものの間に中裂を占める軟骨、及び、椎体の後部によって胎児の逮捕を示すように思われます。Biochemically、RCDP患者は、普通以下のレベルの赤血球プラスマロゲン、及び、フィタン酸スタートの進行性蓄積を持っています、から、誕生で正常で、10回以上の年齢までに正常なレベルに増加している、1年。

同様の点頭軟骨質変化によっていくらかの異なる異常があります;<例>、X染色体・連関性の点状軟骨形成不全 ( 302960を見る ) ;多発性形のツェルヴェーガー症候群 ( 214100を見る ) ;早期の妊娠におけるある抗凝固物質 ( ジクマロール、または、ワルファリン ) の母体の摂取;そして、時折三染色体性18 ( Rosenfield等、1962年 ) を均一にします。このように、注意は、点頭石灰化 ( Spranger等、1971年 ) によって現れる乳児、または、子供を診断する際払われなければなりません。点頭石灰化、rhizomelia、及び、生化学の異常 ( フィタン酸の欠陥のある赤血球プラスマロゲン、及び、蓄積 ) の結合は、RCDPのためにpathognomicです。点頭石灰化の異種の病因学が認識されなかったので、初期の文学は、混乱させます。例えば、多発性骨端形成異常への若い頃の点頭石灰化の進化は、Silverman ( 1961年 ) によって観察され、そして、その遺伝は、優性のように思われました;このように、RCDP以外の構成要素 ( 或いは、実体 ) が表された ( 118650を見る ) ことは、有り得ます。Melnick ( 1965年 ) は、父‐娘交配の子孫において点頭石灰化を持つ子供を観察しました。異なった要素からなる一群の点頭石灰化を持つ患者の15年間の追跡調査は、Comings等によって行われました。( 1968 ) 。顔面骨格の併発にとって二次的な鞍鼻は、Fritsch、及び、Manzke ( 1963年 ) に基づいた点頭石灰化の一連の場合にケースの約40%で注目に値され、そして、ワルファリン胚障害の更に典型です。オーストラリアにおいて、この特徴は、指定コアラ症候群 ( Danks、1970年 ) につながりました。それは、この表現型が点状軟骨形成不全 ( Maroteaux、1970年 ) と呼ばれるというPediatric RadiologyのヨーロッパのSocietyによってパリで召集された集団の提案でした。それらは、De Langeによって軟骨形成異常症calcificansと分類されたケース、及び、ヤンセン ( 1949年 ) 、Gekle ( 1963年 ) 、フィリップス ( ケース2 ) 、及び、Putschar ( 1951年 ) が患者をツェルヴェーガー症候群に実際に入れることを提案しました。同じく点状軟骨形成不全 ( CDP ) は、ビーグル犬において観察されました。

同じく眼の表現型は、点頭石灰化のために様々な病因を識別する際役に立ちます。Happle ( 1981年 ) は、常染色体の優性形のrhizomelicな、そしてX染色体・連関性優性 ( 302950 ) フォームの約3分の2における点状軟骨形成不全 ( 118650 ) 、及び、プレゼントに白内障が一貫してないことを提案しました。rhizomelicなフォームにおいて、それらの不透明は、双方であり、相称的である傾向があります;X染色体・連関性のフォームにおいて、それらは、通常非対称的であり、しばしば一方的です。グレイ等。( 1992 ) 冒された女性、従兄弟親の子孫 ( 誕生で点頭石灰化を明白にしなかった ) を報告しました、 ( 脊椎の冠cleftingがありましたのだが ) 。早期の白内障形成は、18週間明白で、そして、生後8ヶ月では、更に骨格調査は、骨端、及び、脊柱の点頭石灰化のトレースを明らかにしました。その患者は、肺動脈弁狭窄症、及び、心房中隔欠損症にかかっていました。その網膜電図は、大いに異常でした。

早期の妊娠における抗凝固物質 ( ジクマロール、または、ワルファリン ) の母体の摂取は、RCDPと類似する表現型に帰着します。Harrod、及び、Sherrod ( 1981年 ) は、3の2におけるワルファリン胚障害が同胞、兄弟、及び、姉妹のに気付きました。母は、誠実な妊娠ではなく冒された妊娠の双方共の間にワルファリンを飲みました。親は、血族ではありませんでした。Pauli等。( 1985 ) 鼻の低形成症、及び ( 新生児期に ) 、軟骨を含むワルファリン胚障害の表現型によって少年について述べました、点彩する、X線 ( ビタミンK‐依存の凝固因子の不足を同じく併有した ) によって。これらの観測は、ワルファリン胚障害が出血が原因であるの、ではなく、むしろ、osteocalcins、かつ、または、他のビタミンK‐依存の骨蛋白質のカルボキシル化の抑制に対するものであることを意味すると解釈されました。

Heymans等。( 1985 ) 第1は、rhizomelicなCDPがperoxisomalな異常であることを提案しました。ツェルヴェーガー症候群への臨床の類似のために、それらは、それらの提案に関する証拠を示した研究をしました。rhizomelicな点状軟骨形成不全の5人の患者において、それらは、赤血球からのリン脂質におけるプラスマロゲンの厳しい不足、及び、血小板、及び、教養がある皮膚線維芽細胞における酵素acyl-CoA:dihydroxyacetone-phosphate acyltransferaseの欠陥のある活動を発見しました。更に、ツェルヴェーガー症候群と同様に、血漿フィタン酸集中は、上げられることを発見されました。歩き回ります、等。( 1986 ) RCDP、及び、どちらのツェルヴェーガー症候群の間のでもの相補性の細胞融合研究、または、乳児の形のRefsum疾患 ( 266500 ) をしました。いずれにせよ、アシル基‐CoA:dihydroxyacetonephosphate acyltransferaseの活動は、回復しました ( このようにこれらの他の2つのコンディションからCDPRの明瞭さを示して ) 。他の2は、以下を補足しませんでした。これは、それらが対立遺伝子の突然変異によって引き起こされることを示すかもしれない、または、これに反して、それらは、非対立遺伝子のであるかもしれません、しかし、おそらく、相補性は、先在しているペルオキシソームの欠如のために融解の後で発生し得ません ( 歩き回ります、等、1986年 ) 。Poulos等。( 1988 ) 考え抜かれた2人の患者 ( それらの1が13日のみ、及び、誰が年齢8年にまだ生きていたかの他方から生き残った ) 。双方共が、著しく減少した線維芽細胞alkyldihydroxyacetoneリン酸塩シンターゼ活動 ( コントロール平均の約10% ) を示しました;一方、ジヒドロキシアセトンリン酸acyltransferase活動は、ほんの適度に減少しました ( コントロール平均の50% ) 。プラスマロゲンレベルは、脳、及び、肝臓において非常に低かった。フィタン酸の蓄積は、血漿において観察し、そして、肝臓は、フィタン酸を酸化させるための減少した患者の線維芽細胞の能力によって平行になっていました。2つの表面上無関係の経路、フィタン酸酸化、及び、エーテル脂質生合成における異常があるらしく。Heikoop等。( 1990 ) ペルオキシソームにおける3-oxoacyl-CoAチオラーゼの不足、及び、酵素の損なわれた処理を示しました。Peroxisomalチオラーゼは、その処理されない先駆物質フォーム ( 44 kD ) に存在します。

体性の細胞融合後の相補性分析によって、Heikoop等。( 1992 ) rhizomelicな点状軟骨形成不全の臨床の発現によって10人の患者の間の遺伝的関係を調査しました。Biochemically、10人の患者の9は、アシル基‐CoA:dihydroxyacetoneリン酸塩acyltransferase ( DHAP-AT ) の部分的不足、及び、プラスマロゲン生合成、フィタネート異化作用、及び、peroxisomalな3-oxoacyl-CoAチオラーゼの成熟の障害を持っていました。ゼルウィガー線維芽細胞を持つこれらの9人の患者からの線維芽細胞の融解は、相補性に帰着しました ( DHAP-AT活動、プラスマロゲン生合成、及び、peroxisomalなチオラーゼへのモノクローナル抗体による染色後の点頭螢光の回復によって示されたように ) 。それらが1人の相補性の集団に属することを提案して、相補性は、9 RCDP細胞系統の異なる結合の融解の後で観察されませんでした。第10の患者は、DHAP-ATの不足、及び、プラスマロゲン生合成の障害が生化学的に特色でした。しかしながら、peroxisomalなチオラーゼの成熟、及び、局在は、正常でした。更に、他の9人の患者からの線維芽細胞を持つこの患者からの線維芽細胞の融解は、プラスマロゲン生合成の回復によって示された相補性に帰着しました。Heikoop等。( 1992 ) それであると少なくとも判断されて、2つの異なる遺伝子がRCDPの臨床の表現型という結果を生むことができます。

シェフィールド等。( 1989 ) 20年間の期間にわたってメルボルンで見られた点状軟骨形成不全の103のケースを再調査しました。8つのケースにおいて、RCDPは、診断されました;このタイプにおいてのみ、発見されたperoxisomalな機能の異常でした。21ケースConradi-Hunermannにおいて、CDPは、診断されました。しかし、このサブ‐カテゴリを定義することにおける困難は、明白でした。2つのケースは、X染色体・連関性優性のフォームを表すように思われました。一定のX染色体・連関性の退行のケースは、見られませんでした。57のケースにおいて、CDPは、妊娠の間のフェニトイン被曝による9つのケース、及び、Warfarin胚障害による3つのケースを含む、穏やかなタイプでした。最近特徴付けられたmesomelicなフォームは、2つのケースに存在しました。分類は、13場合に不可能でした。シェフィールド等。( 1989 ) 終わって、そのビンダー症候群 ( 155050 ) が穏やかな形の点状軟骨形成不全として分類されるべきです。Wardinsky等。( 1990 ) これを持つ報告された5人の患者の調子が狂います ( それらの3が1歳を越えて生き残った ) 。5人の患者のうちの3人には、椎体中裂に関するX線撮影証拠がありませんでした。3つの生化学の異常は、RCDPのペルオキシソーム異常に特有であるように思われます:減少したフィタン酸酸化活動;プラスマロゲン合成における欠陥;そして、処理されない形のperoxisomalなチオラーゼの存在。ポール‐The等。( 1991 ) 幼児の女性の場合、RCDP、及び、特徴的な生化学の、発見、しかし、特徴がある臨床の特徴を持つ血族の親の子孫を描写しました。生後12日で、その少女は、双方の肩の受動運動に関する苦痛によって上しの動きの欠如を示しました。平らにされた鼻の橋を除いて他の臨床の異常がありませんでした。点彩された骨端は、多くの部位で発見されました。生後7.5ヶ月で、双方の白内障は、存在しました。長さは、第10の百分位数にありました。

Borochowitz ( 1991年 ) は、異常な特徴 ( 矢状であるのと同様に、短く、広い上腕骨、特に第4の中手骨の相称的なbrachymetacarpy、及び、形成不全の末梢の指骨を含んだ ) によって少女を描写しました、cleftingします ( 椎体、及び、全体の脊柱を含む様々なエリアの点頭石灰化、仙骨、手、足、気管、及び、甲状軟骨のうちで ) 。彼は、明白な形のhumerometacarpalな ( HM ) タイプと呼ばれるであろう点状軟骨形成不全をこれが表すことを提案しました。

Dimmick等。( 1991 ) それらが電子顕微鏡検査によって示された正常なペルオキシソーム、及び、正常なプラスマロゲン合成を伴ってはいるがrhizomelicなCDPを呼んだものを持つ新生児男性における発見されたde novo欠失del ( 4 ) ( p14p16 ) は、線維芽細胞を培養しました。胎児の超音波は、骨端の点彩する、及び、横隔膜ヘルニアによってrhizomeliaを示しました。左の口唇裂、及び、双方の口蓋裂を持つ顔の異常は、存在しました。すぐにその乳児は、誕生の後で死にました。剖検調査結果は、多‐小脳回、肺の低形成症、及び、多脾症を含みました。

Agamanolis、及び、Novak ( 1995年 ) は、3年の年齢で死んだCDPと共に少女の脳を調査しました。その頭脳は、525 g ( 標準サイズの半分 ) を比較検討しました。しかし、髄鞘形成は、正常でした。視床、及び、基底核は、サイズで減少され、そして、その小脳は、プルキニエ細胞の深刻な損失を示しました。

Moser等。( 1995 ) peroxisomalな異常によって患者の表現型を分析しました。173人の患者の間で、2、それらの患者7、及び、8 ( 相補性の集団11 ( CG11 ) に落下した ) がありました。これらは、姉妹、6.5、及び、7歳 ( 先天性白内障、しかし、少しもdysmorphicな特徴、及び、外肢の異常なしを持った ) でした。姉は、最初のグレードにおいて通常機能しました;妹は、精神的に遅らせられました。血漿におけるフィタン酸、赤血球プラスマロゲンレベルの中間の減少、及び、減少した線維芽細胞プラスマロゲン合成のレベルの穏やかな隆起は、peroxisomalな機能障害を示しました。線維芽細胞において研究されます、相補性の研究によって裏付けられたRCDPに関係を提案しました。相補性の分析がこれらの2人の姉妹と同じ集団に彼が落下することを示唆した別の患者は、ノルウェーの人、そのとき55歳 ( Sigvald Refsum教授が9年の年齢でRefsum疾患を診断した ) でした。

Barth等。( 1996 ) 白内障、及び、異型骨異形成で9歳の少女を研究しました。神経学調査結果は、古典的RCDPと比べると穏やかでした。血漿フィタン酸は、正常でした。教養がある皮膚線維芽細胞において研究されたde novoプラスマロゲン合成、及び、フィタン酸酸化の結果は、正常なコントロール、及び、古典的RCDPの間で中間でした。Peroxisomalチオラーゼは、処理されない44-kD蛋白質のみに存在しました。これが古典的RCDPの穏やかな変異株であったことが相補性の研究によって更に支えられました。初期の研究は、全てのRCDP患者からの線維芽細胞が1人の相補性の集団に属することを示しました。この患者からの線維芽細胞は、同様にこの相補性のグループに分類されました。患者、レポートの時の9歳の人は、生後3ヶ月まで正常であると考えられました ( 彼女の母が脚がまっすぐにされないであろうことに気付いたとき ) 。股関節部、肘、及び、ひざの屈曲拘縮は、1年で発見されました。双方の白内障は、2年でレンズ抜去術を必要としました。彼女は、8歳まで独立して歩きませんでした。8年のスピーチ発生、及び、順応行動は、1、及び、2年の間に精神年齢を表しました。10ヶ月の年齢のひざのX線の調査結果のレビューは、不規則なcalcificな点彩することが膝蓋骨を概説しているのを示しました。この点彩することは、5年の反復検査に関して消滅しました。上腕骨の長さ、及び、腿節は、股関節部の異形成によって説明されなかった腿節の短さに非常に無愛想でした。

Khanna等。( 2001 ) RCDPを持つ2歳の女性が頚部の脊柱のMRI研究によって検出された進んだ頚部の狭窄に通じると述べました。X線撮影調査結果、及び、下肢痙攣性上肢より大きい痙攣性の存在のために生後その患者が13ヶ月であったとき、MRI研究が行われました。

Braverman等。( 1997 ) 、モトリー等。( 1997 ) 、そして、Purdue等。( 1997 ) 示されて、PEX7 ( 601757 ) におけるその突然変異が他の場合はperoxisomalな生物発生異常相補性の集団11 ( CG11 ) として知られているRCDPの原因となります。イーストにおいて確認されたPEX7は、シグナル ( PTS2 ) をターゲットにするタイプ2ペルオキシソームによってperoxisomalな基質蛋白質のためのレセプターをコード化します。PTS2は、コンセンサスarg/lys-leu-X5-gln/his-leuを持つN‐ターミナル配列です。相同の精査しますことによって、Braverman等。( 1997 ) の人間の、そしてマウスのPEX7遺伝子を確認しました、そして、どちらでもの表現がRCDP細胞に特有のPTS2‐輸入欠陥を是正するということが分かりました。同じくそれらは、ほ乳類の小室でPEX7蛋白質のN‐ターミナルエピトープにタグを付けられたバージョンを表し、そして、それが主として細胞質ゾルにおいて局限されるということが分かりました。これがそうであった警告に関して、過度の‐表明されたエピトープにタグを付けられた形の蛋白質、提案されたこの結果、それ、PTS2レセプター ( PEX7 ) 、PTS1レセプター ( PEX5 ; 600414 ) を好みます、その蛋白質配位子を細胞質ゾルに縛り付けます。36 RCDP発端者の収集において、Braverman等。( 1997 ) PEX7突然変異を不活発にする2を創設します:第1、L292X ( 601757.0001 ) 、発端者の26に存在しました、全く厳しい表現型によって;第2、A218V ( 601757.0002 ) は、更に穏やかな表現型によって2を含む3発端者に存在しました。第3の突然変異、G217R ( 601757.0003 ) ( 機能的意味が今なお決定されることであった ) は、5発端者、L292Xを持つ全ての複合した異型接合体に存在しました。それらは、北のヨーロッパ人におけるL292Xの高周波に関する説明として創立者効果を疑いました;異型接合こともL292Xのために同型接合のことも26人の患者のうちのだれも、アフリカの、及び、アジアの降下ではありませんでした。モトリー等。( 1997 ) 表明されて、RCDP患者のその86%がCG11に属します ( 相補性の集団として同じく知られています、私、アムステルダム命名法において ) 。CG11からの細胞は、生化学の異常の四分子を示します:( i ) dihydroxyacetonephosphate acyltransferase、 ( ii ) alkyldihydroxyacetonephosphateシンターゼ、 ( iii ) フィタン酸アルファ‐酸化、及び ( iv ) 、peroxisomalなチオラーゼを輸入することができないことの不足。これらの不足は、これらのperoxisomalな蛋白質の正しいターゲットにすることのために必要とされる成分の併発を示しました。peroxisomalなターゲットにすることの不足は、サッカロミセス属cerevisiae pex5、そして、pex7突然変異体 ( 2 peroxisomalなターゲットにしている配列 ( PTS1、及び、PTS2 ) と一致する差別的な蛋白質インプット不足を示す ) において同じく発見されます。各々、これらの突然変異体は、PTS1、及び、PTS2レセプターに欠けます。S. cerevisiae pex7細胞のように、CG11からのRCDP細胞は、PTS2レポーター蛋白質を輸入し得ません。モトリー等。( 1997 ) 2イーストorthologsに類似に基づくPEX7をクローン化しました。検出可能なPEX7伝令RNAを持つCG11における全てのRCDP患者は、PEX7に突然変異を含むことを発見されました。疾患によって共同で分離されたPEX7 ( 601757.0001 ) のC末端トランケーション、及び、CG11からのPEX7、及び、RCDP線維芽細胞の表現に帰着する突然変異は、PTS2蛋白質輸入不足を訂正しました。Purdue等。( 1997 ) 、同様にイーストPEX7の人間のorthologをクローン化しました、そして、示されます、その遺伝子がRCDPで欠陥があるということ。