#214500シェディアック・東症候群;CHS

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、Chediak-Hiagashi症候群は、lysosomalな密売調節遺伝子 ( LYST ; 606897 ) における突然変異によって引き起こされますからだ。



臨床の特徴
シェディアック・東症候群の特徴は、毛、及び、眼 ( 部分的白化 ) 、羞明、眼振、骨髄の骨髄芽球、及び、前骨髄球における大きな好酸性のペルオキシダーゼ‐陽性の封入小体、好中球減少症、感染に対する異常な感受性、及び、特殊な悪性リンパ腫の減少した色素沈着です。死は、7年の年齢の前にしばしば発生します。( Hermansky-Pudlak症候群 ( 203300 ) 、同様の、しかし、明白な実体を見ます。 ) Kritzler等。( 1964 ) 16歳の患者において正常な核型を構築します。糖脂質含有物は、組織球、腎臓の管状の上皮、及び、ニューロンにおいて示されました。異型接合体は、リンパ球の顆粒状の異常の存在によって同定し得ました。その患者は、大規模な胃腸の出血で死にました。白血病、及び、リンパ腫は、観察されました ( Efrati、及び、Jonas、1958年 ) 。
Windhorst等。( 1966 ) 白血球における大きなlysosomalな顆粒、及び、メラニン形成細胞における巨大なメラノソームを鋳造します。この理由のために、Leader等。( 1966 ) `遺伝性のleukomelanopathy 'としてコンディションに起因します、Hargis、及び、Prieur ( 猫においてCHSを研究した人 ) は、引用しました、CHS小室の多数の顆粒の肥大がリソソームから得られるという証拠を提供するとしてのホワイト ( 1966年 ) 。Sheramata等。( 1971 ) 3人の兄弟 ( 老齢31 ) 、34、及び、38 ( 脊髄小脳変性症と類似するこの異常、及び、神経学絵を持った ) について述べました。好中球は、走化、そして殺菌性の活動が欠けています。マイクロ‐管状の異常は、示された ( オリバー、及び、Zurier、1976年 ) 、そして、ビタミンCは、細胞 ( ボクサー等、1976年 ) のある機能的な異常を訂正します。

Siccardi等。( 1978 ) 再発性の感染によって4歳のイタリアの少年について述べました。彼と、彼の健全な父の両方には、好中球を循環させることの殺菌性の活動において厳しい分離した欠陥がありました。いったん、隔っていれば、発端者の親は、従兄弟でした。スレート‐グレーが皮膚の色素沈着過度を一般化したと同様に、その発端者は、銀色‐金髪の毛、銀を示す個々の毛、及び、金髪のバンディングを持っていました。一般化されたリンパ節拡大、及び、肝脾腫大症は、存在しました。その少年は、年齢4年、及び、9ヶ月で死にました。脳溢血 ( おそらく脾機能亢進によって引き起こされた血小板減少症にとって二次的な ) の後で。剖検は、遂行されませんでした。明らかに、類似がありました、に、そして、シェディアック・東症候群との差異。Inoue等。( 1991 ) CHSと共に13歳の少女における卵巣の基質の腫瘍をsclerosingすることの発生を報告しました。

Spritz ( 1999年 ) は表明した。約85 〜 CHS患者の90%は、奇異なlymphoproliferativeな症候群、異常のいわゆる`加速された相'に結局なると、特色です、によって、一般化されます、lymphohistiocyticな、浸透します、熱、黄疸、肝脾腫大症、リンパ腺症、汎血球減少症、及び、出血。この相の管理は、全く難しいです ( Bejajoui等、1989年 ) 。大部分の患者は、究極的にどちらが生存がわずか約3.1年であることを意味するかなしの骨髄移植、化膿性感染に通常起因する死、または、出血 ( Blume、及び、Wolff、1972年 ) を必要とします。加速されたフェーズを発展させない患者は、更にわずかしか、または、感染なしを持たない傾向があります。しかし、次第に衰弱させるような神経学発現 ( Misra等、1991年; Uyama等、1994年 ) を通常開発します。

Spritz ( 1999年 ) は、包括的レビューを行いました。




臨床の管理
シェディアック・東症候群の少女において、Aslan等。( 1996 ) ビンクリスチン、プレドニソロン、ビタミンC、及び、抗生物質 ( ceftriaxone、ネチルミシン、及び、コトリモキサゾール ) による不成功の処置後の彼女のコンディションの`加速された相'の間の高い‐服用量メチルプレドニゾロンの一時的な成功 ( 11ヶ月 ) について報告しました。高い‐服用量メチルプレドニゾロンの第2の試みが不成功であった状態になってから、脾切除術は、追加の29ヶ月の間子供の生存を続けました。その患者は、neutropenicな敗血症で死にました。Atypically、この子供は、肺の併発、及び、生検を持つ直腸、及び、S状結腸におけるlymphohistiocyticな浸潤に関する証拠なしを腸のポリープ症であると証明された状態にしました。



生化学の特徴
Ganz等。( 1988 ) それらが研究したCHSを持つ全ての3人の患者におけるカテプシンG ( 116830 ) 、及び、エラスターゼ ( 130130 ) の不足を示しました。カテプシンGは、アズール果粒の成分です;同じく成分であるdefensinsは、正常であった、もしくは、ほんのおだやかにCHS患者が減りました。エラスターゼは、付属のmicrobicidal/細胞毒性の行動を持っています。別のものにおいて、頻繁で、厳しい細菌感染の特効性の顆粒不足 ( SGD ; 245480 ) 、Ganz等によって調子が狂います。( 1988 ) defensinsのほとんど完全な不足を構築します。
シェディアック・東症候群の患者からの細胞において、Faigle等。( 1998 ) 主要組織適合性複合体でそのペプチドローディングであると考えられて、クラスII分子、及び、抗原提示が強く遅れました。他の研究の結果は、CHS1遺伝子 ( 606897 ) の製品が微小管を包含する機構によってendosomalな定住個体蛋白質を遅いマルチ‐小胞性のエンドソームに分類するために必要とされることを示唆しました。

細胞毒性T-lymphocyteに‐随伴したantigen-4‐ ( CTLA4 ; 123890 ) は、T細胞活性化の調節においてメジャーな役割を果たします。その膜表現は、エンドサイトーシス、及び、密売によって分泌性リソソーム経路を経て非常に調整されます。シェディアック・東症候群は、lysosomalな密売調節遺伝子LYSTにおける突然変異によって引き起こされます。それは、分泌性のリソソームに存在する蛋白質の欠陥のある膜ターゲットにすることにおいて生じ、そして、それは、様々な特徴と結合しています ( 人間における血球貧食現象を持つlymphoproliferativeな症候群を含めて ) 。`ベージュ色の'マウス、CHSのマウスの等価物は、同様の特性を提示します。しかし、lymphoproliferativeな症候群になりません。Barrat等。( 1999 ) 示されて、CTLA4のその細胞内密売がこの分子の欠陥のある細胞表面表現におけるCHS患者、及び、結果のT細胞において損なわれます。一方、わずかしかが、`ベージュ色の'マウスT細胞においてCTLA4密売において欠陥がなく、そして、CTLA4の膜表現は、正常です。それらは、CHS T細胞によるCTLA4の欠陥のある表面の表現がlymphoproliferativeな疾患の世代に関連していることを提案しました。




遺伝
Dufourcq-Lagelouse等。( 1999 ) CHS ( LYST遺伝子に停止コドンのために同型接合のであった、そして、正常な46を持っていた ) を持つ唯一の患者、XY核型のケースを報告しました。母は、突然変異の保因者であると考えられました、一方、父は、2の正常なLYST対立遺伝子を持っていました。非父性は、異なる染色体からのマイクロ‐衛星標識の分析によって除外されました。全体の染色体1を測る13の有益なマイクロ‐衛星標識の結果は、その発端者がLYST突然変異を包囲する染色体1の母体のisodisomyを持っていることを明らかにしました。同じく発端者の臨床の提示は、染色体1上で刻印された遺伝子の欠如を裏付けました。LYST突然変異に関係したそれら以外の臨床の異常は、発見されませんでした。



他の特徴
ペンで書く人、及び、Prieur ( 1987年 ) は、人間、猫、ミンク、及び、畜牛からCHS線維芽細胞の近い形態論の類似を発見しました。`ベージュ色の' ( bg ) 遺伝子のために同型接合のマウスは、NK ( ナチュラル・キラー ) リンパ球の選択的な不足、及び、移植された腫瘍に対する感受性の増加を持っています。相同のシェディアック・東症候群の患者は、NK細胞 ( Roder等、1980年 ) の同じ欠陥があるように思われます。Perou等。bg対立遺伝子における突然変異がLINE1 ( 151626 ) retrotranspositionの結果であることを ( 1997 ) 示しました。ペンで書く人、及び、Prieur ( 1987年 ) は、相補性の欠如を発見しました ( 人間のCHS線維芽細胞が猫CHS線維芽細胞によって溶かされたとき、更に、人間のCHS線維芽細胞がミンクのCHS線維芽細胞によって溶かされたとき ) 。これは、その疾患にはこれらの3つの種において同じ理由があることを提案しました。NK細胞は、腫瘍発生に対して監視における重要な役割を持つと考えられています。Virelizier、及び、Griscelli ( 1980年 ) は、NK小室で欠陥を同時に示しました。それらは、インターフェロンによる長期のin vitro潜伏期までの、及び、インターフェロンのin vivo行政機関によるCHS白血球のNK活動を修正しないでしょう。しかしながら、骨髄移植は、NK活動を回復しました。自生のレベルのNK活動と、インターフェロンによるin vitro活性化の両方は、回復しました。好中球は、2つの明白なクラスの作動体物質によってそれらのターゲットを殺します:反応性の酸素中間物 ( ROI ) 、及び、microbicidal/細胞毒性の蛋白質。ミエロペルオキシダーゼ不足 ( 254600 ) 、及び、慢性肉芽腫症 ( 306400 ) は、多形核白血球による欠陥のあるROI生産の例です。



マッピング
マウスにおいて、CHS ( ベージュ色 ) のアナログは、マウス染色体13 ( Holcombe等、1987年 ) 上のTCRG遺伝子 ( 186970 ) と連結されます。2座は、0.025の組換えの頻度を示します。Holcombe等。しかしながら、 ( 1987 ) TCRG、及び、シェディアック・東症候群の間の人において非連鎖を構築します;lodスコアは、組換え価の十分なレンジによって陰性であり、そして、シータ= 0.20の-2.0より少なかった、そして、更に低かった。ジェンキンズ等。( 1991 ) マウスにおいてシェディアック・東症候群への相同のコンディションが人間の1qに位置しているnidogen遺伝子 ( 131390 ) に連鎖を示すので、CHS1遺伝子が末梢の1qにあるかもしれないと予測しました。
Fukai等。( 1996 ) 人間の染色体部分1q42-q44から得られた標識を使う古典的小児期CHSを持つ4の生まれつきの発端者において位置する同型接合性を実行しました。この地域 ( 例えば、D1S235、D1S1594、及び、D1S204 ) の標識、及び、生まれつきの家系におけるCHSの間のlodスコアは、4.82でした。Fukai等。( 1996 ) 同じく考え抜かれた数個は、CHSの異型成体形によって患者を近親交配させました。これらの個人のうちのだれも、末梢の1qで標識のために同型接合のではありませんでした。この発見は、CHSの少なくともいくらかのケースが遺伝的構成要素を異なる地図場所で表すかもしれないことを著者に提案しました。

Barrat等。( 1996 ) 染色体1q42.1-q42.2上の5-cM間隔に連鎖解析によるCHS座をマップしました。最も高いlodスコア ( シータ= 0の5.38 ) は、標識D1S235と共に獲得されました。それらは、telomericなflankingしている標識としてのD1S2680、及び、centromericなflankingしている標識としてのD1S163を定義するためにハプロタイプ分析を使いました。この研究に使われる9人の家族は、7つの異なる諸国から来ました。家族の5以内に近親婚がありました。Barrat等。( 1996 ) 確認された3 YACは、クローン化します ( 共同‐鬼ごっこにおいて全体の領域をカバーした ) 。

Kunieda等。( 2000 ) ウシの染色体28の近位のエンド上のCHS座、及び、標識座の間で連鎖を示しました。




分子遺伝学
Barbosa等。( 1997 ) 3 CHS患者 ( 606897.0006-606897.0007 ) におけるCHS1遺伝子のコーディング地域で新奇な突然変異を確認しました。カリム等。( 1997 ) 2人の冒された患者 ( 606897.0004-606897.0005 ) において2の同型接合のCHS1遺伝子突然変異を報告しました。



遺伝子型/表現型相互関係
カリム等。( 2002 ) 小児期、青年を持つ21人の無関係の患者の突然変異分析、及び、CHSの成体形を遂行しました。厳しい小児期CHSを持つ患者において、それらは、機能的に無効の突然変異体CHS1対立遺伝子のみ発見しました、一方、CHSの青年、及び、成体形のある患者において、同じくそれらは、ミスセンス突然変異体対立遺伝子 ( 部分的機能によってCHS1ポリペプチドを多分コード化する ) を発見しました。



動物モデル
人、マウス、畜牛、ミンク、及び、シャチが影響を受けるということが知られています。人間を含んで、Kahraman、及び、Prieur ( 1990年 ) は、この異常が10の種において確認されたことを表明しました。Kahraman、及び、Prieur ( 1990年 ) は、教養がある羊水小室で異常に大きなリソソーム ( 酸性ホスファターゼのために汚される ) を示すことによって猫における異常の出生前診断に成功しました。ミンク、及び、畜牛において、その異常は、常染色体の劣性遺伝形質 ( パジェット等、1964年 ) です。
日本の黒い畜牛におけるシェディアック・東症候群は、長期の出血時間、及び、部分的白化を持つ遺伝病です。Kunieda等。( 2000 ) ウシの染色体28の近位のエンド上のCHS座、及び、標識座の間で連鎖を示しました。同じくそれらは、ウシのLYST遺伝子がウシの/マウスの体細胞雑種パネルを使う染色体28にあることを示しました。




病歴
この異常は、Beguez‐セザール ( 1943年 ) 、キューバの小児科医によって最初に報告されました。Chediak ( 1952年 ) 、及び、Higashi ( 1954年 ) は、更なる記載を与えました。Sato ( 1955年 ) は、` Chediak、及び、Higashiの疾患'、`新しい白血球異常 ( Chediak ) 'のほぼ確実な同一性、及び、`ペルオキシダーゼ顆粒 ( Higashi ) の先天性巨大症'を報告しました。Donohue、及び、Bain ( 1957年 ) は、特効性の指定シェディアック・東症候群を使いました。